专利名称：齐墩果烷型三萜皂苷及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属化学药物技术领域，涉及齐墩果烷型三萜皂苷及其制备方法与应用。
背景技术：
据统计，目前世界上肥胖症患者约有3亿，随着经济的发展，发病人群呈上升趋势。超重带来的并发症，II型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症、高血压、冠心病等已对人类的健康构成极大的威胁。肥胖症作为一种全身性内分泌代谢疾病，通常通过减少热能摄入和增加运动尚不能达到减肥的满意效果，而通过外科手术治疗风险又很大，不易为患者所接受。因此，药物治疗已成为肥胖症的首选治疗手段。近年来，若干针对肥胖症的新作用靶点被发现和鉴定，从而促成了一些有治疗潜力的新药的研发。例如，瘦素(Leptin)及瘦素受体激动剂、瘦素增敏剂蛋白质酪氨酸磷酸酯酶IB抑制剂(Protein tyrosine phosphatase IB inhibitor)、睫状神经营养因子类似物、大麻素受体1拮抗剂、神经肽TO受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-Iike peptide-1), β 3-肾上腺素受体激动剂、甲状腺激素β受体激动剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白(fatty acid transport proteins，FATP)4抑制剂、单胺类神经递质再摄取抑制齐U、过氧化物酶增殖体激活受体Y (peroxisomeproliferator activated receptor gamma, PPAR γ ) 2受体激动剂等。有关药理学研究表明，如无胰脂肪酶的参与，饮食中的脂肪不会直接从肠吸收。胰脂肪酶是一种关键的酶，它能将脂肪降解成脂肪酸从而被吸收。因此，抑制胰脂肪酶的活性是控制发胖的被认为是一种有效途径。目前已上市的减肥药奥利斯特(Orlistat)，即是通过与胰脂肪酶的丝氨酸活性位点共价绑定来抑制胰脂肪酶活性从而达到治疗肥胖的目的。 但是在后期的研究中发现此种减肥药具有明显的不良反应(如大便失禁等)。现有技术以脂肪酶为靶标研究减肥的抑制剂很多，而关于齐墩果烷型皂苷对胰脂肪酶抑制活性的研究尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供新的用于治疗肥胖症的药物，具体涉及齐墩果烷型三萜皂苷及其制备方法。本发明的目的进一步目的是提供所述齐墩果烷型三萜皂苷在制备治疗肥胖症药物中的用途。本发明以齐墩果酸为母体，在其3位羟基和/或28位羧基上引入不同的糖单元制备齐墩果烷型三萜皂苷。经检测，制得的齐墩果烷型三萜皂苷其水溶性得到了显著改善，且对胰脂肪酶显示出很好的抑制活性。本发明制得的齐墩果烷型三萜皂苷可以用于制备治疗肥胖症的药物。本发明所述的齐墩果烷型三萜皂苷，其特征是它的结构式如下
其中，R1选自H，D-葡萄糖-(1 — 6)-D_葡萄糖基或L-鼠李糖-(1 — 4)_D_葡萄糖-(1 — 6)-D-葡萄糖基；R2选自L-鼠李糖-(1 — 2)-D-木糖基，L-鼠李糖-(1 — 2)-L-阿拉伯糖基，L-鼠李糖-(1 — 2) -D-葡萄糖基，L-鼠李糖-(1 — 2) -D-半乳糖基，L-鼠李糖-(1 — 3) -D-葡萄糖基，L-鼠李糖-(1 — 3) -D-半乳糖基，L-鼠李糖-(1 — 3) - [L-鼠李糖-O — 3) ] -D-葡萄糖基，L-鼠李糖-(1 — 3)-[L-鼠李糖— 3)1-4,6-苄叉基-D-半乳糖基，D-木糖-(1 — 3) -L-鼠李糖-(1 — 2) -D-木糖基，D-葡萄糖-(1 — 3) -L-鼠李糖-(1 — 2) -D-木糖基，D-葡萄糖-(1 — 4)-D-葡萄糖-(1 — 3)-L-鼠李糖-(1 — 2)-D-木糖基，L-鼠李糖-(1 — 3) -L-鼠李糖-(1 — 2) -D-木糖基，D-木糖-(1 — 3) -L-鼠李糖-(1 — 2) -L-阿拉伯糖基，D-葡萄糖-(1 — 3) -L-鼠李糖-(1 — 2) -L-阿拉伯糖基，D-葡萄糖-(1 — 4) -D-葡萄糖-(1 — 3) -L-鼠李糖-(1 — 2) -L-阿拉伯糖基，D-葡萄糖-(1 — 4) -D-木糖-(1 — 3) -L-鼠李糖-(1 — 2)-L-阿拉伯糖基或D-葡萄糖-(1 — 4)-D-葡萄糖-(1 — 3)-L-鼠李糖-(1 — 2) - [D-葡萄糖-(1 — 4) ] -L-阿拉伯糖基。优选的，其中所述的R1选自H，β-D-葡萄糖-(1 — 6)-β-D-葡萄糖基或α-L-鼠李糖-(1 — 4) - β -D-葡萄糖-(1 — 6) - β -D-葡萄糖基； R2选自a-L-鼠李糖-(1--2)-β -D-木丨溏基，a -L--鼠李唐-(ι --2)--a-L-拉伯糖基，β-L-鼠李糖-(1-a-L-阿拉伯I唐基，a -L--鼠李1唐-(ι -β-L-拉伯糖基，a-L-鼠李糖-(1—2)-β-D-葡萄賴!基，(x -L-鼠李禾唐-(1 -β-D-乳糖基，a-L-鼠李糖-(1 -^ 3)-β -D-葡萄糖基，a-L-鼠李I|-(1 --3)-β-D-乳糖基，a-L-鼠李糖-(1 —3)-[a-L-鼠李糖-(2- 3)]-β -D-葡萄II基，a-L-
李糖-(1 — 3)-[a-L-鼠李糖— 3)]-4，6-苄叉基-0_0-半乳糖基，β-D-木糖-(1 — 3)-a-L-鼠李糖-(1 — 2)-i3_D-木糖基，β-D-葡萄糖-(1 — 3)-a-L-鼠李糖-(1 — 2)-i3_D-木糖基，β-D-葡萄糖-(1 — 4)-i3_D-葡萄糖-(1 — 3)-a-L-鼠李糖-(1 — 2)-i3_D-木糖基，a-L-鼠李糖 _(1 — 3)-a-L-鼠李糖 _(1 —木
糖基，β-D-木糖-(1 — 3)-a-L-鼠李糖-(1 — 2)-a-L-阿拉伯糖基，β _D_葡萄糖-(1 — 3) - a -L-鼠李糖-(1 — 2) - a -L-阿拉伯糖基，β -D-葡萄糖-(1 — 4) - β -D-葡萄糖-(1 — 3) - a -L-鼠李糖-(1 — 2) - a -L-阿拉伯糖基，β -D-葡萄糖-(1 — 4) - β -D-木糖-(1 — 3) - a -L-鼠李糖-(1 — 2) - a -L-阿拉伯糖基或β -D-葡萄糖-(1 — 4) - β -D-葡萄糖-(1 — 3) - a -L-鼠李糖-(1 — 2) -[ β -D-葡萄糖-(1 — 4) ] - a -L-阿拉伯糖基。本发明中，所述的R1和R2中的糖基为吡喃或呋喃型。本发明中，优选的化合物为下述化合物中的任一种化合物1，其 R1= β-D-葡萄糖-(1 — 6)-0-i3_D-葡萄糖基，R2 = β-D-木糖-(1 —幻-0- a -L-鼠李糖-(1 —幻-0- β -D-木糖基；
6
化合物2，其R1= β-D-葡萄糖-(1 — 6)-0-β-D-葡萄糖基，R2 = β-D-葡萄糖-(1 —幻-0- α -L-鼠李糖-(1 —幻-0- β -D-木糖基；化合物3，其R1= β-D-葡萄糖-(1 — 6)-0-β-D-葡萄糖基，R2 = β-D-葡萄糖-(1 — 4) -0- β -D-葡萄糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) -0- β -D-木糖基；化合物4，其 R1 = H，R2 = β-D-葡萄糖-(1 — 4) _0_ β-D-木糖-(1 —幻-0- α -L-鼠李糖-(1 —幻-0- β -D-木糖基；化合物5，其 R1 = H，R2 = β-D-木糖-(1 — 3) _0_ α-L-鼠李糖-(1 —2)-0-α-L-阿拉伯糖基；化合物6，其 R1 = H，R2 = β-D-葡萄糖-(1 — 3)-0-α-L-鼠李糖-(1 —2)-0-α-L-阿拉伯糖基；化合物7，其 R1 = H，R2 = β-D-葡萄糖-(1 — 4)-0-β-D-葡萄糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) _0_ α -L-阿拉伯糖基；化合物8，其 R1 = H，R2 = β-D-葡萄糖-(1 — 4)-0-β-D-葡萄糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) - [ β -D-葡萄糖-(1 — 4) ] _0_ α -L-阿拉伯糖基；化合物9，其 R1 = H，R2 = β-D-木糖-(1 — 3) _0_ α-L-鼠李
糖-(1--2) -0- β -D-木I唐基；
化合物10，其R1 ==H，R2 ==β-D-葡萄糖-(1 — 3) -0- α -L-糖-(1--2) -0- β -D-木I唐基；
化合物11，其R1 ==H，R2 ==α -L-鼠李糖-(1 — 3) -0- α -L-糖-(1--2) -0- β -D-木I唐基；
化合物12，其R1 ==H，R2 ==β"D-葡萄糖-(1 — 4) -0- β -D-糖-(1--3)-0-α-L-鼠李糖-(1—2)-0-α -L-阿拉伯糖基；
化合物13，其R1=H, R2=α -L--鼠李糖-(1-—2)-0-α-L-阿拉伯糖基14 的 R1=H, R2 = α -L-鼠李糖_-(1 — 2)-ο-β-D-木I唐基I
化合物15，其R1=H, R2=α -L-鼠李)瞎-(1--2)-0-β -D-葡萄糖基；
化合物16的R1=H, R2=α -L-鼠李I|-(ι - -β -D-半乳糖基；
化合物17，其R1=H, R2=β-L-鼠李)瞎-(1--2)-0--a-L-阿拉伯糖基
化合物18，其R1=H, R2=α -L-鼠李)瞎-(1--2)-0--β-L-阿拉伯糖基
化合物19，其R1=H, R2=2,3—α -L-鼠李糖-0-β--D-葡萄糖基；
化合物20，其R1=H, R2=α -L-鼠李)瞎-(1--3)-0-β -D-葡萄糖基；
化合物21，其R1=H, R2=2,3-二 _ α-L-鼠李糖--4，6-苄叉基-Ο-β-D-
基；化合物22，其 R1 = H，R2 = α -L-鼠李糖-(1 — 3) _0_ β -D-半乳糖基；化合物23，其 R1 = α -L-鼠李糖-(1 — 4) _0_ β -D-葡萄糖-(1 — 6) _0_ β -D-葡萄糖基，R2 = α-L-鼠李糖-(1 — 2)-0-β-D-木糖基。本发明将上述的齐墩果烷型三萜皂苷化合物进行胰脂肪酶的抑制活性测定，将三油酸脂(80mg)，卵磷脂(IOmg)和牛磺胆酸(5mg)悬浮于含有0. IM NaCl的0. IM TES生物缓冲液中超声波处理5分钟，然后将胰脂肪酶(50yL)分别与上述齐墩果烷型三萜皂苷 (IOOyL)(以Orlistat为阳性对照，DMSO为空白对照)加入到超声处理过的底物中，在约37°C温度下培养30分钟；培养过的混合物加入到含有2% (ν/ν)甲醇的3mL氯仿和正庚烷(ν ν,Ι 1)的混合溶液中，水平振荡10分钟后，离心10分钟，吸除上层水相，下层的有机相中加入ImL铜试剂，振荡10分钟，离心10分钟，取出0. 5mL 0. 1% (w/v)浴铜灵，在 480nm处测量其吸收值。结果显示，与阳性对照Orlistat比较，本发明的齐墩果烷型三萜皂苷化合物，对胰脂肪酶表现出了很好的抑制活性(如图1所示)，并且水溶性好，本发明制备齐墩果烷型三萜皂苷化合物简单方便，所述的化合物能用于制备治疗肥胖症的药物。为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的齐墩果烷型三萜皂苷及其用途进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
图1是本发明的齐墩果烷型三萜皂苷化合物对胰脂肪酶的抑制活性。
具体实施例方式实施例1，按下式制备齐墩果烷型三萜皂苷4、5、6
权利要求
1.齐墩果烷型三萜皂苷，其特征是，其结构式如下示
2.按权利要求1所述的齐墩果烷型三萜皂苷，其特征是，其中所述的R1选自H，β -D-葡萄糖-(1 — 6) - β -D-葡萄糖基或α -L-鼠李糖-(1 — 4) - β -D-葡萄糖-(1 — 6)-i3-D-葡萄糖基；R2选自α-L-鼠李糖-(1 — 2)-i3_D-木糖基，a-L-鼠李糖-(1 — 2)- a-L-阿拉伯糖基，β-L-鼠李糖-(1 — 2)-a-L-阿拉伯糖基，a-L-鼠李糖-(1 — 2)-i3-L_阿拉伯糖基，a-L-鼠李糖-(1 — 2)-i3_D-葡萄糖基，a-L-鼠李糖-(1 — 2)-β-D-半乳糖基，a-L-鼠李糖-(1 — 3)-i3_D-葡萄糖基，a-L-鼠李糖-(1 — 3)-β-D-半乳糖基，a-L-鼠李糖-(1 — 3)-[a-L-鼠李糖— 3)]-i3_D-葡萄糖基，a-L-鼠李糖-(1 — 3)-[a-L-鼠李糖— 3)]-4，6-苄叉基-0_0-半乳糖基，β-D-木糖-(1 — 3)-a-L-鼠李糖-(1 — 2)-i3_D-木糖基，β-D-葡萄糖-(1 — 3)-a-L-鼠李糖-(1 — 2)-i3_D-木糖基，3-0-葡萄糖-(1 — 4)-3-0_葡萄糖-(1 — 3)-a-L-鼠李糖-(1 — 2)-i3_D-木糖基，a-L-鼠李糖 _(1 — 3)-a-L-鼠李糖 _(1 —木糖基，β-D-木糖-(1 — 3)-a-L-鼠李糖-(1 — 2)-a-L-阿拉伯糖基，β _D_葡萄糖-(1 — 3) - a -L-鼠李糖-(1 — 2) - a -L-阿拉伯糖基，β -D-葡萄糖-(1 — 4) - β -D-葡萄糖-(1 — 3) - a -L-鼠李糖-(1 — 2) - a -L-阿拉伯糖基，β -D-葡萄糖-(1 — 4) - β -D-木糖-(1 — 3) - a -L-鼠李糖-(1 — 2) - a -L-阿拉伯糖基或β -D-葡萄糖-(1 — 4) - β -D-葡萄糖-(1 — 3) - a -L-鼠李糖-(1 — 2) -[ β -D-葡萄糖-(1 — 4) ] - a -L-阿拉伯糖基。
3.按权利要求1所述的齐墩果烷型三萜皂苷，其特征是，其中所述的R1和R2中的糖基为吡喃或呋喃型。
4.按权利要求1或2所述的齐墩果烷型三萜皂苷，其特征是，所述的齐墩果烷型三萜皂苷化合物为下述化合物中的任一种化合物1，其R1 = β -D-葡萄糖-(1 — 6)-0-β-D-葡萄糖基，R2 = β -D-木糖-(1 —幻-0- α -L-鼠李糖-(1 —幻-0- β -D-木糖基；化合物2，其R1 = β -D-葡萄糖-(1 — 6)-0-β-D-葡萄糖基，R2 = β -D-葡萄糖-(1 —幻-0- α -L-鼠李糖-(1 —幻-0- β -D-木糖基；化合物3，其R1 = β -D-葡萄糖-(1 — 6)-0-β-D-葡萄糖基，R2 = β -D-葡萄糖-(1 — 4) -0- β -D-葡萄糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) -0- β -D-木糖基；化合物 4，其 R1 = H，R2 = β -D-葡萄糖-(1-4) -0- β -D-木糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2)-0-β-D-木糖基；化合物 5，其 R1 = H，R2 = β-D-木糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖 _ (1 — 2) -0- α -L-阿拉伯糖基；化合物 6，其 R1 = H，R2 = β -D-葡萄糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) -0- α -L-阿拉伯糖基；化合物 7，其 R1 = H，R2 = β -D-葡萄糖-(1 — 4) -0- β -D-葡萄糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) -0- α -L-阿拉伯糖基；化合物 8，其 R1 = H，R2 = β -D-葡萄糖-(1 — 4) -0- β -D-葡萄糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) - [ β -D-葡萄糖-(1 — 4) ] -0- α -L-阿拉伯糖基；化合物 9，其 R1 = H，R2 = β -D-木糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) -0- β -D-木糖基；化合物 10，其 R1 = H，R2 = β -D-葡萄糖-(1 — 3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) -0- β -D-木糖基；化合物 11，其 R1 = H，R2 = α -L-鼠李糖-(1 — 3) _0_ α -L-鼠李糖-(1 — 2) _0_ β -D-木糖基；化合物 12，其 R1 = H，R2 = β -D-葡萄糖-(1-4) -0- β -D-葡萄糖-(1-3) -0- α -L-鼠李糖-(1 — 2) -0- α -L-阿拉伯糖基；化合物13，其R1 = H，R2 = α -L-鼠李糖-(1 —幻_0_ α -L-阿拉伯糖基；化合物14的 R1 = H, R2 = α -L-鼠李糖-(1 — 2) _0_ β -D-木糖基；化合物15，其R1 = H，R2 = α -L-鼠李糖-(1 — 2) _0_ β -D-葡萄糖基； 化合物16的R1 = H，R2 = α -L-鼠李糖-(1 — 2) _0_ β -D-半乳糖基； 化合物17，其R1 = H，R2 = β -L-鼠李糖-(1-2) -0- α -L-阿拉伯糖基； 化合物18，其R1 = H，R2 = α -L-鼠李糖-(1-2)_0_β -L-阿拉伯糖基； 化合物19，其R1 = H，R2 = 2，3- 二 - α -L-鼠李糖-0- β -D-葡萄糖基； 化合物20，其R1 = H，R2 = α -L-鼠李糖-(1 — 3) -0- β -D-葡萄糖基； 化合物21，其R1 = H，R2 = 2，3- 二 - α -L-鼠李糖-4，6-苄叉基-0- β -D-半乳糖基； 化合物22，其R1 = H，R2 = α -L-鼠李糖-(1 — 3) -0- β -D-半乳糖基； 化合物23，其R1 = α -L-鼠李糖-(1 — 4) _0_ β -D-葡萄糖-(1 — 6) -0- β -D-葡萄糖基，R2= α-L-鼠李糖-(1 —幻-0_β-D-木糖基。
5.权利要求1的齐墩果烷型三萜皂苷在制备治疗肥胖症药物中的应用。
6.权利要求2所述的齐墩果烷型三萜皂苷在制备治疗肥胖症药物中的应用。
7.权利要求4的任一种化合物在制备治疗肥胖症药物中的应用。
全文摘要
本发明属化学药物技术领域，涉及齐墩果烷型三萜皂苷及其制备方法与应用。本发明以齐墩果酸为母体，在其3位羟基和/或28位羧基上引入不同的糖单元制备结构式如下式的齐墩果烷型三萜皂苷。经检测，制得的齐墩果烷型三萜皂苷其水溶性得到了显著改善，且对胰脂肪酶显示出很好的抑制活性。本发明制得的齐墩果烷型三萜皂苷可以用于制备新的治疗肥胖症的药物。
文档编号A61P3/04GK102276677SQ20101020243
公开日2011年12月14日 申请日期2010年6月11日 优先权日2010年6月11日
发明者丁宁, 刘庆超, 张伟, 李英霞 申请人:复旦大学