专利名称：一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物注射剂及其制备方法，具体而言 是采用特定辅料制备的脂质体注射制剂，属于医药技术领域。
背景技术：
哌拉西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作 用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染但易被细菌产生的内酰胺 酶水解而产生耐药性；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是舒 巴坦对由内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的内酰胺酶具有不可逆性的抑 制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类 和头孢菌素类具有明显的协同作用。哌拉西林钠舒巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，和大多数头孢 菌素类抗生素一样，都是由哌拉西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。其存在一个 共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。专利文献CN101322702A公开了一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂 的制备方法，以及注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，采用高速逆流色谱，以 三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对哌拉西林钠和舒巴 坦钠进行分离纯化，得到注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，制得注射 用哌拉西林钠舒巴坦钠。该专利从一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单 的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳 定性差，严重影响了临床疗效。专利文献CN101269072A公开了一种含0 -内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药 物组合物及其制备方法，所述组合物由重量配比为1-100 1 0.001-2的哌拉西林钠、
内酰胺酶抑制剂和PH值调节剂组成。该专利加入了 pH值调节剂，避免了临床上配伍 造成的PH值降低产生的不溶或乳白色混浊现象，但稀释后水溶液中同样不稳定，影响了疗 效。专利文献CN 101632671A公开了一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针， (1)将吐温80、胆固醇和去氧胆酸钠加入注射用水中，再加入哌拉西林钠和舒巴坦钠混合 均勻，70-90°C水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣 碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干 支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂。该申请虽然 在一定程度上解决了哌拉西林钠舒巴坦钠稳定性差的问题，但是制备出冻干粉针外观不饱 满，甚至有塌陷情况，不符合药剂学要求。更为重要地，根据本发明人长期对比研究，发现影响哌拉西林钠舒巴坦钠药物组 合使用的关键是41或21含量配比的哌拉西林钠和舒巴坦钠的药物组合物为活性成 分在临床运用非常广泛，但是采用现有技术的制备工艺放大生产之后，冻干粉复溶之后的溶液仍存在浑浊，甚至完全不适于注射。
发明内容
本发明旨在面对现有上市本品因制备技术手段的限制，所制产品性质不佳，临床 用药存在风险。本发明人参阅众多相关资料和大量实验总结，发现以特定辅料和制备工艺 的脂质体制备技术对主药包裹后可以解决一系列的问题，现对实现本发明内容陈述如下一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其以重量比为4 1或2 1 的哌拉西林钠和舒巴坦钠的药物组合物为活性成分，并采用脂质体技术对活性成分进行包 裹后制得。进一步优选地，本发明的脂质体注射剂包含下组分及重量份数哌拉西林钠4份、 舒巴坦钠1份、脂质体载体2. 5 7. 5份、冻干支持剂0. 2 1份；其中脂质体载体选自谷 甾醇和十八胺的组合，优选重量比3 1的组合；冻干支持剂选自甘露醇和乳糖的组合，优 选重量比2 1的组合。进一步优选地，本发明的脂质体注射剂包含以下组分及重量份数组成哌拉西林 钠2份、舒巴坦钠1份、脂质体载体1. 5 4. 5份、冻干支持剂0. 1 0. 6份；其中脂质体载 体选自谷留醇和磷脂酰乙醇胺的组合，优选重量比5 8的组合；冻干支持剂选自核聚糖和 海藻酸钠的组合，优选重量比3 1的组合。虽然，脂质体的制备工艺早已成为常规技术，但是不同的制备工艺和辅料的选择 并非显而易见的，本发明人通过长期的创造性劳动获得采用以上特定成分和含量配比的赋 形剂制备的脂质体制剂具有预料不到的技术效果，提高了包封率和复溶之后的溶解性和可 注射性。根据上面所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中所述的缓冲 盐溶液选择为PH值为6. 5 7. 5的磷酸盐溶液，优选磷酸二氢钠缓冲液。本发明进一步目的是提供了制备所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体 注射剂的方法，其制备步骤为a将脂质体载体溶于适量有机溶剂中，加入pH值为6. 5 7. 5磷酸盐缓冲溶液，将 这两个溶液搅拌混合均勻，蒸发除尽有机溶剂；b将哌拉西林钠、舒巴坦钠和冻干支持剂溶解于上述溶液中，搅拌均勻超声处理 30min，后置于高速组织捣碎机(lOOOOrpm)中旋转10 30min，获得脂质体母液；c将母液分装于西林瓶内，压半塞，置于冷冻干燥机内进行冻干，获得哌拉西林钠 舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。根据上面所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于有机 溶剂可以选择为乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、丁酮中的一种或多种，最优选择为体 积比21的乙醇和异丙醇的组合。进一步的，冻干工艺为(1)、预冻将分装好的药液按1 ;TC /分钟速度降温至-60°C，保温冷冻3小时；(2)、升华将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7 9小时内勻速缓慢升温 至_20°C，保温1 2小时，再在4 6小时内勻速升温至15°C ；(3)、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。通过下文的实验结果可以得知，本发明所采用的脂质体包裹技术制备的哌拉西林 钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，具有以下特色1、脂质体能保护被包封的药物，提高药物稳定性。2、脂质体降低药物毒性，降低用药风险。3、脂质体的细胞亲和性与组织相容性，提高了临床效价。4、本发明工艺切实可行，制备方法相对简单，利于大生产推广。
具体实施例方式以下实施例均是对本发明的进一步说明，不理解为对本发明的进一步限制。实施例1哌拉西林钠舒巴坦钠脂质体注射剂的制备处方(100瓶)哌拉西林钠200g舒巴坦钠50g谷甾醇187. 5g十八胺62. 5g甘露醇16. 6g乳糖8. 3g制备步骤(1)将187. 5g谷甾醇和62. 5g十八胺溶解于500ml乙醇中，加入pH值为6. 5磷酸 二氢钠溶液，将这两个溶液搅拌混合均勻，蒸发除尽有机溶剂；(2)将200g哌拉西林钠、50g舒巴坦钠和16. 6g甘露醇、8. 3g乳糖溶解于上述溶液 中，搅拌均勻超声处理30min，后置于高速组织捣碎机(lOOOOrpm)中旋转25min，获得脂质 体母液；(3)将母液分装于西林瓶内，压半塞，置于冷冻干燥机内进行冻干a、预冻将分装好的药液按2V /分钟速度降温至-60°C，保温冷冻3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内勻速缓慢升温至-20°C， 保温2小时，再在5小时内勻速升温至15°C ；c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3 小时，获得哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。实施例2哌拉西林钠舒巴坦钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶)
哌拉西林钠100g
舒巴坦钠50g
谷甾醇57. 7g
磷脂酰乙醇胺92. 3g
核聚糖11. 25g
海藻酸钠3. 75g
制备步骤
(1)将57. 7g谷甾醇和92. 3g磷脂酰乙醇胺溶解于400ml异丙醇中，加入pH值为 7. 3磷酸盐溶液，将这两个溶液搅拌混合均勻，蒸发有机溶剂；(2)将100g哌拉西林钠、25g舒巴坦钠和11. 25g核聚糖、3. 75g海藻酸钠溶解于上 述溶液中，搅拌均勻超声处理30min，后置于高速组织捣碎机(lOOOOrpm)中旋转20min，获 得脂质体母液；(3)将母液分装于西林瓶内，压半塞，置于冷冻干燥机内进行冻干a、预冻将分装好的药液按2V /分钟速度降温至_60°C，保温冷冻3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内勻速缓慢升温至-20°C， 保温2小时，再在5小时内勻速升温至15°C ；c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3 小时，获得哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。实施对比例特定辅料、辅料用量和冻干工艺的比较以下表格中以本发明所筛选的辅料和用量以及制备工艺为实验因素设计了以下 的各实施例和对比例，其中实施例1-4采用本发明的制备工艺进行，所用辅料和用量在本 发明的优选范围之内，对比例中所用辅料或辅料用量在本发明优选范围之外，或者有的采 用普通冻干工艺进行，在试验例中考察结果对本发明的优势进行对比说明。表1实施例和对比例组分比较 试验例1脂质体制备效果考察为了对本发明所制备的脂质体效果进行说明，特通过本实验对脂质体形态观察、 粒径测量和主药包裹率测定。脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistic^. 0统计软件运算观察 约1000粒求平均值；
主药包裹率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为用柱 层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物 释放出来后再用紫外分光光度法与标准品对照计算出含量。各项结果统计如表2 表2脂质体考察 以上结果充分显示了本发明所制备的脂质体工艺切实可行，制备的脂质体形态规 则，平均粒径符合常规，主药含量较高，效果比较理想。在实施例和对比例比较中，可以看出 各对比例制备样品的效果不尽人意，成分体现了本发明的制备工艺和优选范围内的辅料及 配比的价值。试验例2复溶后脂质体稳定性考察本实验以实施例1-4、对比例1-4中所制备的样品进行脂质体稳定性考察，本实验 考查条件参照中国药典(2010版)中的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的影响因 素实验进行。考察条件为高温60°C、高湿92.5%、光照45001x的条件下放置10天。考察 项目同试验例1。试验结果分别如下高温60°C 高湿92. 5% 光照45001x 以上试验结果清晰的反应出了采用本发明的特定用量的辅料和特定的冻干工艺
的脂质体制剂，在影响因素试验的三个考察条件下放置10天进行观察，脂质体形态变化、
平均粒径、包裹率变化不大，稳定性比较理想，从而证明了本发明具有预料不到的技术效
权利要求
一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于以重量比为4∶1或2∶1的哌拉西林钠和舒巴坦钠的药物组合物为活性成分，并采用脂质体技术对活性成分进行包裹后制得。
2.根据权利要求1所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在 于该脂质体注射剂包含以下组分及重量份数哌拉西林钠4份、舒巴坦钠1份、脂质体载体 2. 5 7. 5份、冻干支持剂0. 2 1份；其中脂质体载体选自谷留醇和十八胺的组合，优选 重量比3 1的组合；冻干支持剂选自甘露醇和乳糖的组合，优选重量比2 1的组合。
3.根据权利要求1所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在 于该脂质体注射剂包含以下组分及重量份数哌拉西林钠2份、舒巴坦钠1份、脂质体载体 1. 5 4. 5份、冻干支持剂0. 1 0. 6份；其中脂质体载体选自谷留醇和磷脂酰乙醇胺的组 合，优选重量比5 8的组合；冻干支持剂选自核聚糖和海藻酸钠的组合，优选重量比3 1 的组合。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射 剂的方法，其特征在于包括以下步骤a将脂质体载体溶于适量有机溶剂中，加入pH值为6. 5 7. 5磷酸盐缓冲溶液，将这两 个溶液搅拌混合均勻，蒸发除尽有机溶剂；b将哌拉西林钠、舒巴坦钠和冻干支持剂溶解于上述溶液中，搅拌均勻超声处理 30min，后置于高速组织捣碎机(lOOOOrpm)中旋转10 30min，获得脂质体母液；c将母液分装于西林瓶内，压半塞，置于冷冻干燥机内进行冻干，获得哌拉西林钠舒巴 坦钠药物组合物脂质体注射剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于有机溶剂可选自乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸 乙酯、氯仿、丁酮中的一种或多种，优选为体积比2 1的乙醇和异丙醇的组合。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(c)的冻干操作分为三步(1)、预冻将分装好的药液按1 ;TC/分钟速度降温至-60°C，保温冷冻3小时；(2)、升华将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7 9小时内勻速缓慢升温 至_20°C，保温1 2小时，再在4 6小时内勻速升温至15°C ；(3)、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3小 时，检测合格后包装入库。
全文摘要
本发明公开了一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射制剂及其制备方法。本发明的脂质体注射剂包含以下组分及重量份数哌拉西林钠4份、舒巴坦钠1份、脂质体载体2.5～7.5份、冻干支持剂0.2～1份；其中脂质体载体选自谷甾醇和十八胺的组合，优选重量比3∶1的组合；冻干支持剂选自甘露醇和乳糖的组合，优选重量比2∶1的组合；或者，哌拉西林钠2份、舒巴坦钠1份、脂质体载体1.5～4.5份、冻干支持剂0.1～0.6份；其中脂质体载体选自谷甾醇和磷脂酰乙醇胺的组合，优选重量比5∶8的组合；冻干支持剂选自核聚糖和海藻酸钠的组合，优选重量比3∶1的组合。
文档编号A61P31/04GK101890014SQ20101023915
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月29日 优先权日2010年7月29日
发明者胡建荣 申请人:胡建荣