专利名称：穿心莲内酯环糊精包合物、其制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域。具体而言，本发明涉及穿心莲内酯环糊精包合物、其制备方法及其应 用。
背景技术：
本领域周知，如果生物活性化合物的溶解性差，则阻碍了该化合物由生物利用度所反映的生物学效果和治疗价值。尽管近年来对化合物生物利用度差的原因有了不断增加的理解以及已公开了一系列改善一些溶解性差的化合物的溶解度的方法，但是大多数植物化合物在中性和碱性条件下经历水解，因此，在碱性环境的胃肠道中，这些分子的生物利用度和功效会被大大地降低。穿心莲内酯(Andrographolide，Andro)是爵床科(Acanthaceae)植物穿心莲 (Andrographis paniculata, Burm. f)中的主要活性成分，人们通常称之为“苦中之王”。 穿心莲内酯是一种具有α，β不饱和γ-内酯环通过不饱和(2基团连接到十氢萘环系统的二萜，是穿心莲中苦味的主要成分(M. P. Cava等，Tetrahdron 18(1962)397-403)。 已报道穿心莲内酯具有多种生物活性，包括抗菌、消炎、免疫增强、保肝和抗肿瘤等 (J. Li 等，Eur. J. Pharmacol. 568 (2007) 31-44 ；R. A. Kumar 等，J. Ethnopharmacol. 92 ( 2004)291-295 ；P. K. Singha 等，J. Ethnopharmacol. 111 (2007) 13-21 ；P. K. Singha 等， Fitoterapia. 74 (2003) 692-694 ；P. Thisoda 等，Eur. J. Pharmacol. 553 (2006) 39-45 ；和 H. R. Tsai等，Eur. J. Pharmacol. 498(2004)45-52)。在临床上用于发烧、感冒、炎症、腹泻和其它传染病的治疗(X. B. Suo 等，Biomed. Chromatogr. 21 (2007) 730-734)。不过，二萜化合物通常在水中的溶解性差。因此，穿心莲内酯尽管具有很高的医疗价值，但是不能口服使用，因为水溶解性差阻止了其在体内被很好地吸收(R. L. Carrier等，J. Control Release 123(2007)78-99)。另外，由于其在氧存在下容易氧化，因此不稳定。这些缺点限制了穿心莲内酯的应用。环糊精(Cyclodextrin，⑶)是一种安特拉归农类化学物，呈筒状结构，通常是由通过α-(1，4)糖苷键相连的D-吡喃葡糖单元组成的刚性环状寡糖。其环状结构由允许非极性分子包合入的疏水腔和允许包合物溶解在水中的亲水性外部区组成(J. Szejtli 等，Chem. Rev. 98(1998) 1743-1754)。药物分子被包合入环糊精腔后，药物的理化特性被明显改变。差的水溶性药物的溶解性和药物稳定性能够提高(T. Loftsson等，J. Pharm. Sci. 85(1996) 1017-1025)。此外，将少量水溶性聚合物加入药物环糊精包合物中能够进一步增强药物的稳定性(W. Bouquet 等，Eur. J. Pharm. Biopharm. 66 (2007) 391-397)。若要提升穿心莲内酯的药效需要一种这样的穿心莲内酯环糊精包合物，令其具更好的溶解性、更高的生物利用度和更强的稳定性。需要这样的穿心莲内酯环糊精包合物的制备方法，所述方法能够制备出粒径小至亚微米至纳米大小的穿心莲内酯或其它植物化合物与环糊精的包合物，增加了穿心莲内酯或其他植物化合物的生物利用度和稳定性，从而保护了化合物在碱性和氧化环境中的降解，以用于更好的吸收和使用。所述方法能够允许制备出更好的治疗产品和用于可溶性最高的二萜植物化合物的新的递送体系。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有良好溶解性以及药物稳定性的微米至亚微米级的穿心莲内酯环糊精包合物。本发明的另一个目的在于提供所述包合物的制备方法，所述方法通过喷雾干燥法来制备穿心莲内酯环糊精包合物的微米至亚微米颗粒，以建立用于穿心莲内酯的有前景的给药系统，从而提高其生物利用度和稳定性。本发明还有一个目的在于提供所述包合物在制备用于治疗抗菌、消炎、免疫增强、 保肝和抗肿瘤的药物中的应用。针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案在一个实施方案中，本发明提供一种穿心莲内酯环糊精包合物的制备，其基本组成包括a)穿心莲内酯，和 b)药学可接受的环糊精；所述包合物为微米至亚微米级，该包合物是由在较高的入口温度和较低的给料速率下，由大于或等于1 1摩尔比例的CD和穿心莲内酯喷雾干燥制备获得的，所述较高的入口温度在100-200°C范围内，所述较低的给料速率为小于或等于20ml/min。在上述包合物中，所述穿心莲内酯环糊精包合物的粒径小于5 μ M，优选小于 3 μ Μ，更优选小于0. 5 μ Μ，最优选小于0. 1 μ Μ。在一个实施方案中，所述药学可接受的环糊精为β⑶、Y⑶和ΗΡβ⑶或其衍生物中的一种或多种，优选选自β⑶、Y⑶和HP β⑶中的一种或多种，更优选为β⑶或γ⑶， 更优选为β⑶。在一个实施方案中，⑶和穿心莲内酯的摩尔比为大于或等于1 1。在另一个实施方案中，⑶和穿心莲内酯的摩尔比为1 1 1 100，优选为1 1 1 50，更优选为1 1 1 5，最优选为1 1 1 2。在本发明的一个实施方案中，所述包合物为穿心莲内酯_环糊精的二元体系。在本发明的另一个实施方案中，所述包合物为穿心莲内酯_环糊精-聚合物三元体系，其中所述聚合物例如为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。优选地，本发明的包合物是穿心莲内酯-环糊精的二元体系，不添加聚合物，例如PVP或HPMC。在本发明的一个优选实施方案中，穿心莲内酯环糊精包合物不与聚合物例如PVP或HPMC —起干燥。本发明的包合物是以穿心莲内酯为客体分子，以环糊精为主体分子，通过包合过程而制成的包合物。其中，可以是数个主体分子的环糊精包合1个客体分子的穿心莲内酯， 也可以是1个主体分子的环糊精包合1个客体分子的穿心莲内酯。少数情况下也可能使用不足1 1分子比的环糊精，由于环糊精包合穿心莲内酯具有较大的包合常数，药物仍然是以包合物为主要存在形式。在一个实施方案中，喷雾干燥的入口温度是在100-200°C的温度下，优选在 130-180°C的温度下，更优选在145-155°C的温度下。在一个优选实施方案中，所述入口温度是 150°C。
在一个实施方案中，喷雾干燥的给料速率小于或等于20ml/min，优选小于或等于 15ml/min，更优选小于或等于lOml/min，更优选小于或等于Sml/min，最优选小于或等于 5ml/min。在一个优选实施方案中，喷雾干燥的给料速率为5ml/min。在一个优选的实施方案中，所述穿心莲内酯与环糊精的质量比为1 1 1 2， 所述入口温度为150°C，所述给料速率为5ml/min。另一方面，本发明提供一种用于制备上述穿心莲内酯环糊精包合物的方法，所述方法包括在较高的入口温度和较低的给料速率下，对大于或等于1 1摩尔比例的CD和穿心莲内酯进行喷雾干燥，其中所述较高的入口温度为在100-200°C范围内，所述较低的给料速率为小于或等于20ml/min。
在本发明的方法中，制备的包合物为微米至亚微米级，粒径小于5 μ Μ,优选小于 3 μ Μ,更优选小于0. 5 μ Μ，最优选小于0. 1 μ Μ。在一个实施方案中，在所述制备方法中， 所述药学可接受的环糊精为β⑶、Y⑶和HP β⑶或其衍生物中的一种或多种，优选选自 β⑶、Y⑶和HP β⑶中的一种或多种，更优选为β⑶或Y⑶，更优选为β⑶。在本发明的制备方法的一个实施方案中，所述包合物为穿心莲内酯-环糊精的二元体系。在本发明的制备方法的另一个实施方案中，所述包合物为穿心莲内酯-环糊精_聚合物三元体系，其中所述聚合物例如为例如PVP或HPMC。优选地，在本发明的制备方法中，本发明的包合物是穿心莲内酯_环糊精的二元体系，不添加聚合物，例如PVP或HPMC。在本发明的制备方法的优选实施方案中，穿心莲内酯环糊精包合物不与聚合物例如PVP或HPMC —起干燥。在所述制备方法的一个实施方案中，CD和穿心莲内酯的摩尔比为大于或等于 1 1。在所述制备方法的另一个实施方案中，⑶和穿心莲内酯的摩尔比为1 1 1 100，优选为1 1 1 50，更优选为1 1 1 5，最优选为1 1 1 2。在所述制备方法的另一个实施方案中，CD和穿心莲内酯的摩尔比为1 2。在所述制备方法的另一个实施方案中，CD和穿心莲内酯的摩尔比为大于1 2。在所述制备方法的一个实施方案中，喷雾干燥的入口温度是在100-200°C的温度下，优选在130-180°C的温度下，更优选在145-155°C的温度下。在所述制备方法的一个优选实施方案中，所述入口温度是150°C。在所述制备方法的一个实施方案中，喷雾干燥的给料速率小于或等于20ml/min， 优选小于或等于15ml/min，更优选小于或等于lOml/min，更优选小于或等于Sml/min，最优选小于或等于5ml/min。在所述制备方法的一个优选实施方案中，喷雾干燥的给料速率为 5ml/min。在所述制备方法的一个优选的实施方案中，所述穿心莲内酯与环糊精的质量比为 1 1 1 2，所述入口温度为150°C，所述给料速率为5ml/min。本发明探索了用于制备在客体分子和腔分子之间的包合的包合物的不同方法。通过在一定条件下喷雾干燥制备的包合物获得最后的结果。增加化合物溶解度的另一种方法是由难溶性化合物与载体分子腔形成分子包合物。本发明采用环糊精来达到增大穿心莲内酯的溶解度。环糊精(CD)呈筒状结构，通常是由通过α-(1，4)糖苷键相连的D-吡喃葡糖单元组成的刚性环状寡糖。其环状结构由允许非极性分子包合入的疏水腔和允许包合物溶解在水中的亲水性外部区组成(J. Szejtli 等，Chem. Rev. 98 (1998) 1743-1754)。药物分子被包合入环糊精腔后，药物的理化特性被明显改变。差的水溶性药物的溶解性和药物稳定性能够提高。此外，将少量水溶性聚合物加入药物环糊精包合物中能够进一步增强药物的稳定性。在本领域中，还未见通过改变喷雾干燥条件，使药物包合物的溶解度进一步提高的详细报道。本发明的发明人通过改变喷雾干燥条件，例如入口温度、药物浓度和给 料速率以及载体/药物的比例等，从而对方法进行优化，使得产生穿心莲内酯环糊精包合物的粒径降至纳米级，溶解性、生物利用度和稳定性均大大提高。本发明采用的制备包合物的喷雾干燥方法不同于常规的制备方法，例如共沉淀、 捏合、冷冻干燥、共研磨和微波辐射。现有的方法有利于较低功效的植物化合物的包合。但是生物利用度的问题仍然存在，因此不能获得最好的治疗效果。本发明通过喷雾干燥植物化合物和合适的溶剂的混合溶液，获得腔分子对生物活性化合物的完全的分子包封。改善了环糊精分子包合的化合物的溶解性和生物利用度，从而保护了化合物在碱性和氧化环境中的降解。本发明通过比较各种环糊精，包括β-环糊精(β⑶)、2_羟丙基β-环糊精 (Ηρβ⑶)和Y-环糊精(Y⑶)对穿心莲内酯的包合效率获得的，其中具有不同的药物-环糊精摩尔比。当环糊精和药物摩尔比选择合适后，对喷雾干燥条件包括入口温度和给料速率进行研究。药品和环糊精在溶液中的相互作用采用相溶解度法进行。包合物的固态体系表征通过X射线衍射仪、傅立叶变换红外光谱、差示扫描量热仪、扫描电子显微镜和1H-核磁共振。还对在穿心莲内酯和环糊精二元体系中添加或没有添加聚合物(PVP和HPMC)的情况下包合物的粒径、稳定性和溶解性进行了比较。通过在一定条件下喷雾干燥获得环糊精与穿心莲内酯形成稳定包合物是本发明的技术基础。穿心莲内酯水溶性差，分子具有强的亲脂性，在水溶液中与环糊精混合后，环糊精的疏水空腔有足够的空间容纳亲脂性的穿心莲内酯分子，穿心莲内酯进入环糊精空腔后排除空腔内的包合水，从而形成稳定的包合物，分子包合后达到稳定状态，减少了外在干扰可能性，从而使穿心莲内酯分子稳定性增强；由于环糊精相比穿心莲内酯有高的水溶性， 包合状态的穿心莲内酯溶解度得到大大提高。本发明的包合物具有足够的稳定性，穿心莲内酯-β⑶、穿心莲内酯-HP β⑶和穿心莲内酯_ Y⑶包合物的相关值分别是2348、1302和 3051ΜΛ前述所获得的包合物可任选与药用辅料以常规的制剂方法制成所需各种剂型的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供一种这样的药物组合物，其包含本发明所述的穿心莲内酯环糊精包合物以及药学可以接受的载体，其中所述包合物为微米至亚微米级颗粒，该包合物是由在100-200°C的入口温度和小于或等于20ml/min的给料速率下，由大于或等于11摩尔比例的环糊精和穿心莲内酯喷雾干燥制备获得的。在本发明的药物组合物的实施方案中，优选地，所述给料速率为小于或等于15ml/min，更优选小于或等于IOml/ min，最优选小于或等于5ml/min。在本发明的药物组合物的实施方案中，优选地，穿心莲内酯与环糊精的质量比为1 1 1 50，更优选为1 1 1 5，最优选为1 1 1 2。 在本发明的药物组合物的实施方案中，优选地，穿心莲内酯与环糊精的质量比为1 1 1 2，所述入口温度为145-155°C，所述给料速率为小于或等于5ml/min，更优选穿心莲内酯与环糊精的质量比为1 2，所述入口温度为150°C，所述给料速率为5ml/min本发明的药物组合物包括各种常用剂型，例如可以是口服剂型、注射剂型等。所述的口服剂型包括但不仅限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、缓释片或分散片等制剂。所述的注射剂型包括但不限于冷冻干燥粉针剂、无菌分装粉针剂、小容量的注射剂、大容量的输液剂。当本发明的药物组合物为口服剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。上述稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。在药物组合物中，穿心莲内酯是以环糊精包合物的形式存在。对于制备口服剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，可以是本领域供口服使用的常用载体，例如稀释剂可选自淀粉、环糊精或其衍生物、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖 、甘露醇、环糊精或微晶纤维素中的一种或任意组合的多种；所述的崩解剂可选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意组合的多种；所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、PEG4000、PEG6000或微粉硅胶中的一种或任意组合的多种；所述的润湿剂或粘合剂可选自水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或糊精中的一种或任意组合的多种。穿心莲内酯和环糊精按照前述方法制备成包合物，再将制成的包合物进一步按常规的方法制成如片剂的口服剂型。将穿心莲内酯制成包合物，可达到增强药物稳定性、提高药物溶解性、改善溶出度及增强活性的有益的技术效果。制备的口服制剂在酸性条件下稳定性显著强于普通制剂， 这有利于提高穿心莲内酯口服生物利用度。注射剂型的制备可以以灭菌处理后的固体包合物为原料，也可以以灭菌处理后的液体包合物为原料；或者，上述的固体包合物或液体包合物也可以未经灭菌处理，而在制剂分装到玻璃瓶之前通过适宜的方法灭菌，例如过滤灭菌，或在制剂分装在玻璃瓶中之后通过适宜的方法灭菌，例如热压灭菌。同时，本发明的穿心莲内酯环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是溶液型的水针剂，例如可以采用普通水针剂生产工艺制备。或者，本发明的穿心莲内酯环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是固态的粉针剂，例如可以采用普通无菌分装工艺制成无菌分装的粉针剂，或者可以采用普通冷冻干燥工艺制成冷冻干燥粉针剂。当本发明的药物组合物为注射剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的等渗调节剂、PH调节剂等中的一种或多种。对于制备注射剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域通常使用的供注射用的药学可接受载体。所述载体中的等渗调节剂包括但不限于葡萄糖、氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、果糖或甘油；PH调节剂包括但不限于盐酸、硫酸、 枸橼酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；所述葡萄糖、甘露醇或右旋糖苷等还具有渗透压调节作用。本发明的包合物及其药物组合物具有优异的溶解性、药物稳定性和生物利用度。 通过本发明的方法，制备出的穿心莲内酯环糊精包合物为微米至亚微米颗粒，增加了穿心莲内酯的生物利用度和稳定性，提供了用于二萜植物化合物的新的递送体系。
以下，结合附图来 详细说明本发明的实施方案，其中图1显示穿心莲内酯在不同浓度的环糊精中的相溶解度图，其中□代表β⑶， 代表HP β⑶，▲代表Y⑶，各点是三次测定的均值；图2显示以不同给料速率制备的穿心莲内酯-Y⑶包合物的粒径分布，其中给料速率分别为 15ml/min、10ml/min 和 5ml/min ；图3显示通过扫描电子显微镜表征的纯穿心莲内酯、⑶、喷雾干燥的穿心莲内酯和CD以及穿心莲内酯-CD包合物的形态学，其中(A)穿心莲内酯、(B)喷雾干燥的穿心莲内酯、(C) β CD、(D)喷雾干燥的 β CD、(E)HP β CD、(F)喷雾干燥的 HP β CD、(G) γ CD、(H)喷雾干燥的Y⑶、(I)以给料速率5ml/min喷雾干燥的摩尔比例为1 2的穿心莲内酯-β⑶ 二元体系以及以给料速率5ml/min喷雾干燥的摩尔比例为1 2的穿心莲内酯-γ⑶的二元体系；图4显示穿心莲内酯-⑶二元体系的X射线衍射图，其中(Andro)穿心莲内酯、(SD Andro)喷雾干燥的穿心莲内酯、(β CD) β环糊精、(HP β CD) 2-羟丙基-β -CD、( γ CD) γ环糊精、(a)喷雾干燥的⑶、(b)摩尔比例为1 1的穿心莲内酯-⑶的物理混合物、(c)摩尔比例为1 2的穿心莲内酯-⑶的物理混合物、(d)摩尔比例为1 1的穿心莲内酯-⑶ 的二元体系、(e)摩尔比例为1 2的穿心莲内酯-⑶的二元体系；图5显示穿心莲内酯-⑶二元包合物的DSC热谱图，其中(Andro)穿心莲内酯、 (SD Andro)喷雾干燥的穿心莲内酯、(β CD) β环糊精、(HP β CD) 2-羟丙基-β -CD、( γ CD) Y环糊精、(a)摩尔比例为1 1的穿心莲内酯-⑶的物理混合物、(b)摩尔比例为1 2 的穿心莲内酯-⑶的物理混合物、(c)摩尔比例为1 1的穿心莲内酯-⑶的喷雾干燥二元体系、(d)摩尔比例为1 2的穿心莲内酯-⑶的喷雾干燥二元体系；图6显示穿心莲内酯、⑶及其包合物的1H NMR谱(300MHz)图，其中(a) β⑶、(b) 摩尔比例为1 2的穿心莲内酯-β⑶包合物、(c) γ CD、(d)摩尔比例为1 2的穿心莲内酯-Y⑶包合物；图7是穿心莲内酯和穿心莲内酯-⑶二元体系在模拟胃液(pH 1.2)中的溶出曲线图，其中 代表穿心莲内酯、 代表穿心莲内酯-β⑶的物理混合物、+代表穿心莲内酯-ΗΡβ⑶、X代表穿心莲内酯-γ⑶、■代表摩尔比例为1 1的喷雾干燥的穿心莲内酯-β⑶、〇代表摩尔比例为1 2的喷雾干燥的穿心莲内酯-β⑶、Δ代表摩尔比例为 1 1的喷雾干燥的穿心莲内酯-HP β⑶、*代表摩尔比例为1 2的喷雾干燥的穿心莲内酯-HP β CD、□代表摩尔比例为1 1的喷雾干燥的穿心莲内酯-Y⑶、 代表摩尔比例为 1 2的喷雾干燥的穿心莲内酯-Y⑶；图8:穿心莲内酯和穿心莲内酯-⑶二元体系在模拟肠液(pH 6.8)中的溶出曲线图，其中 代表穿心莲内酯、 代表穿心莲内酯-β⑶的物理混合物、+代表穿心莲内酯-ΗΡβ⑶、X代表穿心莲内酯-γ⑶、■代表摩尔比例为1 1的喷雾干燥的穿心莲内酯-β⑶、〇代表摩尔比例为1 2的喷雾干燥的穿心莲内酯-β⑶、Δ代表摩尔比例为 1 1的喷雾干燥的穿心莲内酯-ΗΡβ⑶、*代表摩尔比例为1 2的喷雾干燥的穿心莲内酯-HP β⑶、□代表摩尔比例为1 1的喷雾干燥的穿心莲内酯-Y⑶、 代表摩尔比例为 1 2的喷雾干燥的穿心莲内酯-Y⑶。
具体实施例方式通过实施例的方式对本发明作进一步的说明，但是本发明并不仅仅局限于以下实施例。材料 穿心莲内酯购自Indofine Chemical (美国)。β _环糊精、硼砂(borax)、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钾、磷酸二氢钾、盐酸、氯化钠购自Sigma ChemicalCo.，(St Louis, M0，美国)。2-羟丙基-β-环糊精和Y-环糊精购自Cyclolab (匈牙利)。羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮Κ30分别购自Dow Chemical (澳大利亚)和Fluca (美国)。甲醇和乙醇购自 Riedel-de-Ha e n(Seelze，德国)。实施例1 固体体系的制备本实施例提供穿心莲内酯和环糊精的物理混合物的制备以及本发明典型的穿心莲内酯-环糊精包合物的制备。穿心莲内酯和环糊精的物理混合物通过滚动混合穿心莲内酯和环糊精15分钟制备，穿心莲内酯和环糊精的混合摩尔比为1 1和1 2。穿心莲内酯-环糊精的包合物和穿心莲内酯-环糊精_聚合物的包合物通过喷雾干燥法制备。穿心莲内酯-环糊精二元体系如下制备将摩尔比为1 1或1 2的药物和环糊精溶解在50%乙醇中(300ml 50%乙醇溶液中包含250mg穿心莲内酯)，超声溶液 Ih0穿心莲内酯-环糊精-聚合物三元体系如下制备将0. (w/v)PVP或HPMC溶解在超声震荡后的穿心莲内酯-环糊精(摩尔比1 2) 二元体系中。然后，将所得溶液进行喷雾干燥(Buchi B-191Mini Spray Drier，瑞士)。操作参数设置如下压缩空气压力和空气流量分别为750-800N和57. ΘΠΛιγΛ入口温度和给料速率取决于实验。最初，在环糊精的种类和药物与环糊精的摩尔比研究中， 入口温度设为150°C和给料速率设为lOml/min。在入口温度影响的研究中，给料速率设为 lOml/min。在给料速率影响的研究中，入口温度使用150°C。穿心莲内酯-环糊精_聚合物三元体系以入口温度150°C和给料速率5ml/min进行喷雾干燥。实验例2 相溶解度研究相溶解度研究根据Higuchi和Connors的方法测定(T. Higuchi等，Adv. Anal. Chem. Inst. 4(1965) 117-121)。过量的穿心莲内酯添加到IOml的水或含有以下不同浓度的环糊精的水溶液中β -环糊精(O至16mM)，2-羟丙基β -环糊精(O至20mM)和γ环糊精 ⑶(O至20mM)。将悬浮液在25°C下剧烈振摇3天。达到平衡后，样品通过0. 45微米滤膜过滤并适当稀释。采用紫外分光光度法在波长UV 230nm处测定穿心莲内酯的浓度(Hewlett PaCkard8425A，德国)。重复试验3次。使用方程(1)由相溶解度图的线性部分计算表观稳定常数(Kc)
权利要求
1.穿心莲内酯环糊精包合物，其基本组成包括a)穿心莲内酯，和b)药学可接受的环糊精；所述包合物为微米至亚微米级颗粒，该包合物是由在100-200°C的入口温度和小于或等于20ml/min的给料速率下，由大于或等于1 1摩尔比例的环糊精和穿心莲内酯喷雾干燥制备获得的。
2.根据权利要求1所述的包合物，其中所述环糊精选自β-环糊精、Y-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精中的一种或多种，优选所述环糊精为β-环糊精或Y-环糊精，更优选为 β-环糊精。
3.根据权利要求1或2所述的包合物，其中所述入口温度为130-180°C，优选为 145-155°Co
4.根据权利要求1-3任意一项所述的包合物，所述给料速率为小于或等于15ml/min， 更优选小于或等于lOml/min，最优选小于或等于5ml/min。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的包合物，其中穿心莲内酯与环糊精的质量比为 1 1 1 50，优选为1 1 1 5，更优选为1 1 1 2，最优选为1 2。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1 5任意一项所述的包合物和药学可接受的载体。
7.权利要求1 5任意一项所述的包合物的制备方法，所述方法包括在100-200°C的入口温度和小于或等于20ml/min的给料速率下，对大于或等于1 1摩尔比例的穿心莲内酯和环糊精进行喷雾干燥。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述环糊精选自β-环糊精、Y-环糊精和 2_羟丙基-β-环糊精中的一种或多种，优选所述环糊精为β-环糊精或Y-环糊精，更优选为β-环糊精；所述入口温度为130-180°C，优选为145-155°C;所述给料速率为小于或等于15ml/min，优选小于或等于lOml/min，更优选小于或等于5ml/min ；穿心莲内酯与环糊精的质量比为1 1 1 50，优选为1 1 1 5，更优选为1 1 1 2。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中穿心莲内酯与环糊精的质量比为1 1 1 2，所述入口温度为145-155°C，所述给料速率为小于或等于5ml/min，更优选穿心莲内酯与环糊精的质量比为1 2，所述入口温度为145-155°C，所述给料速率为小于或等于 5ml/min。
10.权利要求1 5任意一项所述的包合物在制备用于治疗抗菌、消炎、免疫增强、保肝和抗肿瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种穿心莲内酯环糊精包合物，其基本组成包括a)穿心莲内酯，和b)药学可接受的环糊精，该包合物是由在100-200℃的入口温度和小于或等于20ml/min的给料速率下，由大于或等于1∶1摩尔比例的CD和穿心莲内酯喷雾干燥制备获得的。本发明还提供所述包合物的制备方法及其应用。本发明的包合物具有优异的溶解性、药物稳定性和生物利用度。通过本发明的方法，可以制备出微米至亚微米粒径的穿心莲内酯或其它植物化合物与环糊精的包合物，增加了穿心莲内酯的生物利用度和稳定性，提供了用于二萜植物化合物的新的递送体系。
文档编号A61P35/00GK102343096SQ20101023995
公开日2012年2月8日 申请日期2010年7月26日 优先权日2010年7月26日
发明者张汉扬, 赖慧冰 申请人:香港城市大学