专利名称：含厄贝沙坦的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及到一种治疗高血压的药物组合物，更具体的涉及 一种厄贝沙坦药物组合物。
背景技术：
厄贝沙坦(irbesartan)，即2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[(2-(四唑-5-基)联 苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮，是高效的长时间作用的血管紧张素II受体拮抗剂，特 别用于心血管疾病如高血压和心衰的治疗，厄贝沙坦具有下式结构氢氯噻嗪是一种利尿降压药，可引起交感神经系统和肾素-血管紧张素系统激 活，对抗降压作用，并降低血钾水平。厄贝沙坦与氢氯噻嗪联合治疗高血压具有协同作用，厄贝沙坦能够抵消由氢氯噻 嗪诱发的代偿机制，从而加强氢氯噻嗪的降压效果，同时还能选择性阻断血管紧张素转换 酶1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血 钾降低作用。厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，对于为降低血 压而必须联合用药的病人是合理的选择。EP0747050B1提出厄贝沙坦是一种毛绒状物质，具有相对低的堆密度，这一性质使 其难于将大量药物制成具有重量一致、硬度和理想的片剂性质的小片剂。另外，厄贝沙坦具 有静电，能粘着于压片机冲头面和模具的表面，引起压片困难。厄贝沙坦的低溶性也存在一 种挑战，要保持片子的小体积，仅可加入少量的赋形剂以促进润湿、崩解和最终快速而完全 的药物释放。利尿剂如氢氯噻嗪也具有粘性物质，很差的流动性和低溶性，它的加入进一步 增加制片的困难。该方法提供了含有表面活性剂泊洛沙姆、粘合剂聚维酮K30、抗黏着剂微 粉硅胶等辅料的处方。US5994348公开了 一种厄贝沙坦药物组合物，其处方中包含药物活性成分厄贝沙 坦和氢氯噻嗪、选择乳糖、微晶纤维素为稀释剂、预胶化淀粉或聚维酮k30为粘合剂、交联 羧甲纤维素钠为崩解剂、抗粘着剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁及任选的表面活性剂和/或 着色剂。 US2009030052公开了一种含有厄贝沙坦和乳糖但没有表面活性剂的药物制剂，该 处方不含表面活性剂且乳糖与主药比在1 4-4 1之间，该处方所用乳糖量太大，而乳糖 本身流动性不好，本专利申请发明人按此处方做过实验，颗粒的流动性很差，压片时容易粘 片，造成生产困难。CN200810126745公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法。该方法 公开了以乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羟丙甲纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁为辅 料的药物组合物。CN101370484公开了一种厄贝沙坦药物组合物，其中含有药物活性成分和至少一 种崩解剂。该方法实施例中所用崩解剂低取代羟丙甲纤维素分为内加和外加，用量很大，本 专利申请发明人按照此处方所得片剂很容易吸湿使片剂很不稳定。综上所述，由于厄贝沙坦的静电吸附较强，原料和辅料结合不牢固，湿法制粒制出 的颗粒往往流动性很差，且在压片过程中，容易产生粘片现象，因此目前现有技术大都在处 方中使用了微粉硅胶，一方面该物质能减弱静电吸附，减轻粘片问题，另一方面能增加物料 流动性。而微粉硅胶，因其比较蓬松，并且有结团，因此在实际使用过程中，往往需要和其他 辅料混合过筛使用。在筛分过程中，常常会产生大量的在空气中散播的颗粒物。这些在空 气散播的颗粒物是一种潜在的安全隐患，工人需要使用安全设备和其他安全措施来处理这 些颗粒物，否则会危害人体健康，引起工人呼吸道刺激。并且微粉硅胶的过筛步骤，往往是 在总混工序进行，一般会采用筛网手工过筛，这也增加物料污染的可能性，药品的质量得不 到保证。再者，由于微粉硅胶的颗粒非常小，对于这样的材料，其样品的总表面积，相对于 其体积非常大。有理由认为，含有这种小体积大表面积的助流剂材料可能会导致药物有效 成分的不稳定性。这种不稳定性可能是助流剂颗粒和有效成分之间的直接相互作用而引 发，或者助流剂作为催化剂，促进了导致有效成分不稳定的相互作用。此外，通过不断研究发现，由于厄贝沙坦具有很强的静电，其粒径的选择对生产的 难易程度有很大的影响。粒径太大，厄贝沙坦表面积小，由于静电作用，在制粒过程中原料 药厄贝沙坦不能很好的与辅料相结合，制出的颗粒的流动性不好，压片时还会出现粘冲现 象。现有技术通过添加微粉硅胶来改善颗粒的流动性，并减少压片过程中物料静电引起的 粘冲，但本发明人发现当厄贝沙坦粒径选择在一个较小的范围时，再在粘合剂的作用下与 其他辅料混合制粒，即可获得流动性很好的颗粒，并且压片过程中物料的静电作用也明显 减弱，粘冲问题得以解决，不用再加入微粉硅胶，这样既减少了微粉硅胶过筛步骤，简化生 产工艺，同时又降低了使用微粉硅胶带来的安全隐患。另外，崩解剂的含量在一定程度上影响药物制剂的稳定性，太高或太低都会对药 物制剂的溶出产生很大的影响。现有技术中崩解剂在处方中的用量较大，很可能影响其产 品稳定性。因此，为解决颗粒的流动性及粘冲问题，减少安全隐患，保证产品质量，本发明提 供一种厄贝沙坦药物组合物，该不含微粉硅胶的药物组合物能保证安全生产，简化生产工 艺，降低生产成本，适合商业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种厄贝沙坦药物组合物，该药物组合物采用的厄贝沙坦 的粒径在 D (V, 0. 9) ( 200 μ m，优选 D (V, 0. 9) ( 100 μ m，更优选 D (V，0· 9)彡 50 μ m 范围与 辅料混合制粒，即可得流动性很好的颗粒，另外即便组合物中不含微粉硅胶，也能有效减弱 压片过程中因为物料静电引起的粘冲，能够保证生产正常进行。按本发明所提供的药物组 合物的辅料组成及比例得到的产品溶出和稳定性都很好。本发明处方简单，辅料用量合理， 能够保证安全生产，减少工艺步骤，降低生产成本，提高生产效率，更加适合商业化生产。本发明中厄贝沙坦的粒径采用激光粒度法测定。本发明人发现按照本发明提供的厄贝沙坦药物组合物的处方生产所得颗粒的流 动性极好，完全没有必要加助流剂来增加其流动性，这样一方面可以简化处方、降低生产成 本，另一方面可以减少助流剂如微粉硅胶的使用，降低其在生产过程中对人体的危害以及 对环境的污染，再者还可以降低药物活性成分与辅料的相互作用，保证药物的稳定性。另外 本发明人发现，与现有技术崩解剂用量很大相比，本发明的处方量崩解剂在0. 5-2%范围内 即可使产品达到合格的溶出并且产品稳定很好。本发明人惊讶的发现，厄贝沙坦经过粉碎使其粒径D(V，90)彡200μπι，优选 (100 μ m,更优选< 50 μ m时，能获得具有更好流动性的颗粒。这可能是由于粉碎后的厄贝 沙坦具有更大的比表面积，在制粒时被粘合剂溶液充分浸润，改善了其表面性能，能更好的 与辅料结合，从而获得具有更好流动性的颗粒。另外由于制粒过程中，成粒效果变好，发明 人发现静电也变小，在压片时可以不必加入微粉硅胶进行助流和抗静电。因此本发明采用如下技术方案本发明提供一种稳定的、无微粉硅胶的厄贝沙坦药用组合物，优选的，含有占制剂 重量百分比30-70%厄贝沙坦或其药学可用盐，更优选的，含有50-60%厄贝沙坦或其药学 可用盐，其中厄贝沙坦的粒径控制在D (90)彡200 μ m，优选的D (V，0.9)彡100 μ m，更优选 <50μπι。本发明所述的药用组合物中不含微粉硅胶。本发明提供的厄贝沙坦药用组合物，还可以包含一种或多种赋形剂，如填充剂、崩 解剂、粘合剂、润滑剂等。本发明的厄贝沙坦药用组合物中崩解剂含量占总重量百分比的0. 5_2%，优选的 0. 5-1. 5%，更优选的 0. 5-1%。本发明中的崩解剂可选自交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素 其中的一种或几种混合物，优选交联羧甲纤维素钠。具体的，根据前面所述的厄贝沙坦药用组合物，所述组合物的片芯由下列重量百 分比的物质组成厄贝沙坦或其可药用盐30-70%、微晶纤维素10-50%、单水乳糖1-20%、 交联羧甲纤维素钠0. 5-2%、羟丙甲基纤维素0. 5-10%、硬脂酸镁0. 5-3%。更优选的，根据上述的厄贝沙坦药用组合物，所述组合物的片芯由下列重量百分 比的物质组成厄贝沙坦或其可药用盐50-60%、微晶纤维素20-40%、单水乳糖5-15%、交 联羧甲纤维素钠0. 5-1. 5%、羟丙甲基纤维素1_5%、硬脂酸镁1-2%。本发明所述的厄贝沙坦药用组合物中可以进一步含有2-5%利尿剂，所用利尿剂 可以是任何适宜的利尿剂，如氢氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氢氟甲噻嗪、三氯噻嗪，优选的利 尿剂是氢氯噻嗪。
进一步的，本发明所述的厄贝沙坦药用组合物，组合物的片芯由下列重量百分比 的物质组成厄贝沙坦或其可药用盐50-60%、氢氯噻嗪2-5%、微晶纤维素25-40%、单水 乳糖5-15%、交联羧甲纤维素钠0. 5-2%、羟丙甲基纤维素1_5%、硬脂酸镁1-2%。另外，本发明所述的厄贝沙坦药用组合物还不含有表面活性剂，如泊洛沙姆、十二 烷基硫酸钠等。本发明所述的厄贝沙坦药用组合物，优选的是剂型是片剂。另外本发明所述的厄贝沙坦药用组合物，其制备方法优选湿法制粒。本发明所选 辅料与药物活性成分通过制粒，即可得到流动性较好的颗粒，能够满足压片要求，不需要再 添加助流剂。本发明所述的厄贝沙坦药用组合物，其中厄贝沙坦优选A晶型。根据本发明所得厄贝沙坦药物组合物，压制成片剂后可以选择包衣或不包衣，优 选包衣，包衣材料选自欧巴代 ，更优选的为欧巴代 85G68918，欧巴代 85G64757，欧巴代 85G66705。根据本发明的方法，能够保证安全生产，得到溶出和稳定性都较好的产品。本发 明处方简单，辅料用量合理，减少微粉硅胶的加入既可降低安全隐患，同时又简化了工艺步 骤，降低生产成本，提高生产效率，更加适合商业化生产。
具体实施例方式下面提供的非限定性的实施例仅仅用来说明本发明的优选的具体实施方式
，不应 用来限制本发明，本发明的范围由附加的权利要求确定。实施例1厄贝沙坦不同粒径对比实验 *厄贝沙坦采用两种粒径，处方1使用的厄贝沙坦粒径为D (V, 0. 9) = 150 μ m，处 方2使用的厄贝沙坦粒径为D(V，0.9) = 312 μ m。制备工艺先将处方量羟丙甲纤维素溶于适量纯化水中，制成粘合剂备用；将厄贝沙坦、单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳放入制粒锅中混合，得混合物A ；备用 的粘合剂加入制粒锅中的混合物A中制粒，得湿颗粒，将湿颗粒整粒后干燥得干颗粒B，然 后再将处方量硬脂酸镁加入干颗粒B中，混合均勻，得混合物C，测定混合物C的休止角。最 后在压片机上将混合物C进行压制成片。 颗粒的流动性可用休止角表示，休止角数值越小，流动性越好。处方1和处方2的 处方和工艺都相同，只有厄贝沙坦原料药的粒径不同，测得处方1所得混合物Cl与处方2 所得混合物C2的休止角分别为40°和53°。将混合物Cl和混合物C2分别压片时，能明 显感觉到混合物C2颗粒的流动性不好，且压片过程中，静电较大，易粘片。而混合物Cl有 较好的流动性，静电小，能满足压片要求。由此可以看出，厄贝沙坦原料药粒径对造粒的影 响很大。进一步的实验证明厄贝沙坦原料药粒径在D (V，90) < 200μπι，优选< IOOym,更 优选< 50 μ m时，能获得具有较好流动性的颗粒。
实施例2单方厄贝沙坦片
成分用量(mg/片)处方3处方4处方5LL. -++- 片心厄贝沙坦*75.0150.0300单水乳糖15.025.050.0微晶纤维素31.2565.0130.0交联羧甲基纤维素钠1.255.010.0羟丙甲纤维素1.52.55.0硬脂酸镁1.02.55.0素片合计125.0250.0500.0包衣粉欧巴代3.757.515.0* 处方 3-5 中厄贝沙坦的粒径分别为 D (V，90) = 37 μ m、D (V，90) = 200 μ m、D (V， 90) = 84μπι。制备工艺1、将处方量羟丙甲纤维素溶于适量纯化水中，制成粘合剂；2、将处方量厄贝沙坦、单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳放入制粒锅中 混合，得混合A ；3、将步骤1中的粘合剂加入制粒锅中的混合物A中制粒，得湿颗粒B ；4、将湿颗粒整粒后干燥，得干颗粒C ；5、将处方量硬脂酸镁加入干颗粒C中，混合均勻，得干颗粒D ；6、对干颗粒D进行压制，得到相应片重的片剂；7、采用高效包衣锅对片剂进行包衣使片剂增重3. 0%。实施例3复方厄贝沙坦片
7 * 处方 6-8 中厄贝沙坦的粒径分别为 D (V，90) = 50 μ m、D (V，90) = 84 μ m、D (V，90) =84 μ m0制备工艺1.将处方量羟丙甲纤维素溶于适量纯化水中，制成粘合剂；2.将处方量厄贝沙坦、氢氯噻嗪、单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳放 入制粒锅中混合，得混合物A ；3.将步骤1中的粘合剂加入制粒锅中的混合物A中制粒，得湿颗粒B
4.将湿颗粒B整粒后干燥，得干颗粒C ；
5.将处方量硬脂酸镁加入干颗粒C中，混合均勻，得干颗粒D ；
6.对干颗粒D进行压制，得到相应片重片剂；
7.采用高效包衣锅对片剂进行包衣使片剂增重3. 0%。
权利要求
一种含有厄贝沙坦的药用组合物，其特征在于，(1)组合物包含占制剂重量百分比30 70％厄贝沙坦或其药学可用盐，其中厄贝沙坦的粒径采用激光粒度法测出的D(V，0.9)≤200μm；(2)组合物实质上无微粉硅胶。
2.如权利要求1所述的厄贝沙坦药用组合物，其中厄贝沙坦的粒径采用激光粒度法测 出的D (V, 0. 9)优选彡100 μ m，更优选彡50 μ m。
3.如权利要求1所述的厄贝沙坦药用组合物，其中组合物中含0.5-2%的选自交联羧 甲纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素的至少一种崩解剂。
4.如权利要求1所述的厄贝沙坦药用组合物，所述组合物的片芯由下列重量百分比的 物质组成厄贝沙坦或其可药用盐30-70%、微晶纤维素10-50%、单水乳糖1_20%、交联羧 甲纤维素钠0. 5-2%、羟丙甲基纤维素0. 5-10%、硬脂酸镁0. 5-3%。
5.如权利要求4所述的厄贝沙坦药用组合物，所述组合物的片芯由下列重量百分比的 物质组成厄贝沙坦或其可药用盐50-60%、微晶纤维素20-40%、单水乳糖5-15%、交联羧 甲纤维素钠0. 5-2%、羟丙甲基纤维素1_5%、硬脂酸镁1-2%。
6.如权利要求1所述的厄贝沙坦药用组合物，所述组合物进一步包含2-5%利尿剂。
7.如权利要求6所述的厄贝沙坦药用组合物，所述利尿剂选自氢氯噻嗪。
8.如权利要求7所述的厄贝沙坦药用组合物，所述组合物的片芯由下列重量百分比的 物质组成厄贝沙坦或其可药用盐50-60%、氢氯噻嗪2-5%、微晶纤维素25-40%、单水乳 糖5-15%、交联羧甲纤维素钠0. 5-2%、羟丙甲基纤维素1_5%、硬脂酸镁1-2%。
9.如权利要求1或6所述的厄贝沙坦药用组合物，其制备方法优选湿法制粒。
10.如权利要求1或6所述的厄贝沙坦药用组合物，其中厄贝沙坦优选A晶型。
全文摘要
本发明涉及一种厄贝沙坦药用组合物，其包含占制剂重量百分比30-70％厄贝沙坦或其药学可用盐，其中厄贝沙坦的粒径采用激光粒度法测出的D(V，0.9)≤200μm，组合物实质上无微粉硅胶。根据本发明的方法，能够得到溶出和稳定性都较好的产品，优点在于本发明选择一定范围粒径的厄贝沙坦与辅料制粒，能够得到流动性很好的颗粒，同时解决了由于厄贝沙坦静电作用产生的粘冲问题，处方中不用加入微粉硅胶，这样既减少了微粉硅胶过筛步骤，简化生产工艺，降低生产成本，提高生产效率，同时又降低了微粉硅胶带来的生产安全隐患，更加适合工业化生产。
文档编号A61K31/4184GK101912390SQ201010253710
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月8日 优先权日2010年8月8日
发明者彭俊清, 李巧霞, 肖利思, 胡功允, 胡李斌 申请人:浙江华海药业股份有限公司