专利名称：用于治疗肿瘤的锰卟啉-二氯乙酸联合用药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗肿瘤的联合用药物，尤其涉及包含有锰卟啉的用于治疗肿瘤 的联合用药物。
背景技术：
近年来我国每年新增肿瘤患者160万-170万人，总数在450万人左右。其发病率 和死亡率均呈现上升趋势。国家卫生部发布的《2009年中国卫生统计提要》显示，2008年 部分市县前十位疾病死亡专率中，恶性肿瘤居于首位，已成为危害人类健康的头号杀手。尽管已存在许多抗肿瘤药物，而且有更多的化合物已被发现具有抗肿瘤作用，如 二氯乙酸盐和色甘酸钠。但是，大多数抗肿瘤药物由于缺乏理想的选择性，在抑制或杀伤肿 瘤细胞的同时，对人体正常组织细胞也具有抑制或损伤作用，因而具有较多的副作用，如蒽 环类抗癌抗生素阿霉素的心脏毒性、顺钼加环磷酰胺化疗方案所致骨髓毒性的作用、顺钼 治疗卵巢癌或睾丸癌所诱导的神经毒性及其肾毒性等。因此，如何在保持和提高抗肿瘤药 物疗效的同时，减小其毒性作用是抗肿瘤药物研发的重点。金属卟啉是目前正在研发的一类超氧化物歧化酶(SOD)模拟物，其中包括多种 锰卟啉，可催化性清除自由基，用于治疗自由基过多引起的疾病。在多种锰卟啉中，锰 (111)-5，10，15，20-四-[3-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]苯基]-卟啉氯化物(公开在中 国专利CN1450066A中，
公开日2003年10月22日)作为小分子催化性抗氧化剂，可以消 除体内过多的氧自由基，预防和治疗由于有害过氧化物的存在而引起的疾病。目前，尚未有 将将锰卟啉同抗肿瘤药物联合使用用于治疗肿瘤的报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了 一类用于治疗肿瘤的联合用药物。一种用于治疗肿瘤的联合用药物，包括锰卟啉以及色甘酸钠且任选的可以包括一 种或多种可药用载体，其中锰卟啉与色甘酸钠的质量配比以1 1 15为佳。—种用于治疗肿瘤的联合用药物，包括锰卟啉以及二氯乙酸或其药学上可接受 的盐且任选的可以包括一种或多种可药用载体，其中锰卟啉与二氯乙酸的质量配比以 1 1 10为佳。一种用于治疗肿瘤的联合用药物，包括锰卟啉以及任一种抗肿瘤药物且任选的可 以包括一种或多种可药用载体。所述抗肿瘤药物为阿霉素或其可药用的盐、氯尼达明或其可药用的盐、钼类抗肿 瘤药物中的任一种。所述钼类抗肿瘤药物为卡钼、双环钼、顺钼、奥沙利钼中的任一种。所述抗肿瘤药物为除氧氮磷环类药物外的烷化剂。所述烷化剂为氮芥、卡莫司汀、尼莫司汀、丙卡巴胼、尿嘧啶氮芥、替莫唑胺、苯丙 氨酸氮芥中的任一种或其可药用的盐。
上述锰卟啉与阿霉素的质量配比以1 1 6为佳，锰卟啉与氯尼达明的质量配 比以1 7. 5 20为佳，锰卟啉与卡钼的质量配比以1 2 10为佳，锰卟啉与顺钼的质 量配比以1 1 4为佳，锰卟啉与氮芥的质量配比以1 0.5 6为佳，锰卟啉与卡莫司 汀的质量配比以1 1 9为佳，锰卟啉与丙卡巴胼的质量配比以1 5 12为佳，锰卟 啉与替莫唑胺的质量配比以1 22 30为佳。所述锰卟啉为锰(III)-5，10，15，20-四-[3-[2-(2_甲氧乙氧基)乙氧基]苯 基]-卟啉氯化物。本发明还公开了锰卟啉在制备与抗肿瘤药物一起给药的治疗肿瘤的联合用药物 中的用途。所述锰卟啉的有效治疗剂量为0. 1 50mg/Kg体重，优选0. 01 5mg/Kg体重。所述可药用的盐包括酸加成的盐，比如盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸等。所述可药用载体为本领域技术人员所公知和常用的，如丸剂、片剂、胶囊剂等中的 填充剂或载体物质，这些物质通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成 分。所述联合用药物可以制成任意剂型。应当理解，本发明所述的联合使用包括以下两种方式一是将锰卟啉及可联合使用的药物分别制成单独的制剂，两种制剂的剂型可以不 同，并且可联合使用的药物可以采用其现有剂型。在使用时可以将这两种药物先后使用，也 可以同时服用。将两种药物先后使用时，锰卟啉的单独制剂可以首先服用。依次给药时，给 予第二种组分时第一种组分应该还未丧失其在体内的有效作用。二是将上述锰卟啉及可联合使用的药物制成单一的复方制剂，使用时同时服用。配制药物组合物及使用时，需要产生作用的锰卟啉及可联合用药物的剂量可以改 变，且最终由医务人员决定，所考虑的因素包括患者年龄及疾病性质和严重程度。本申请的发明人做了一系列相关实验研究，实验证明，将锰卟啉与上述可联合使 用的药物联合用药，可以提高肿瘤治疗效果，并可以降低其毒性，延长实验动物的存活时 间。锰卟啉本身并没有抗肿瘤的作用，但将其与抗肿瘤药物联合用药后，却可以显著 地增强抗肿瘤药物的疗效，并降低其毒副作用，取得了意想不到的效果。下面通过附图和具体实施方式
作详细的说明。
图1为体内TUN-EL标记法测定的胰腺癌细胞凋亡率示意图(％，20X)；其中，A NS 组胰腺癌细胞凋亡率(4. 7 士 1. 5)，B色甘酸钠组胰腺癌细胞凋亡率(10. 4士 1. 8)，C锰卟啉 +色甘酸钠组胰腺癌细胞凋亡率(22. 1 士 3. 4)。图2为各组裸大鼠皮下接种人肺癌A549细胞后肿瘤直径变化曲线示意图；图3为锰卟啉与顺钼联合用药物对肺腺癌小鼠移植瘤肿瘤生长的影响示意图。
具体实施例方式实施例1锰卟啉卡莫司汀复方注射液
配方如下锰卟啉400mg卡莫司汀 3.5g聚乙二醇150ml注射用水 加至250ml制成50支制备工艺西林瓶、胶塞先粗洗，后用经0. 45 μ m微孔滤膜滤过的注射用水精洗至可见异物 合格，然后烘干备用。向配液灌中加入处方量的锰卟啉，聚乙二醇50ml，使其完全溶解，作为溶液1。在另一配液灌中加入处方量的卡莫司汀，聚乙二醇100ml，使其完全溶解，作为溶 液2。将溶液2合并加入溶液1中，80°C加热10分钟，冷却加注射用水至全量，混勻。实施例2锰卟啉与色甘酸钠联合用药物对小鼠胰腺癌的治疗作用评价人胰腺癌MIAPaCa-2细胞悬液调整至每毫升5 X IO6个细胞，0. 2ml细胞悬液(含 IXlO6个细胞)接种于30只免疫复合缺陷雌鼠胰腺，1周后随机分为三组，对照组(NS)每 天尾静脉注射生理盐水0. 2ml，色甘酸钠组每天尾静脉注射色甘酸钠30mg/kg体重，锰卟啉 +色甘酸钠组每天尾静脉注射锰卟啉2mg/kg体重，色甘酸钠30mg/kg体重。连续注射3周 后处死动物，解剖提取肿瘤，测定肿瘤体积(V = 1/6X π X长X高X宽)。肿瘤组织置于 4°C三聚甲醛中固定2_4h，包埋于鸟氨酸胺甲酰基转移酶复合物中，液氮速冻，-80°C冷藏。 切成5 μ m厚的组织切片行⑶31免疫组化染色。增殖细胞核抗原免疫组化法测定胰腺癌细胞增殖情况肿瘤组织切片用PBS液冲 洗，采用过氧化酶标记的链霉卵白素免疫组织化学法。每批染色均设阴性对照(以PBS置 换一抗作阴性对照)。光镜下观察结果。每片观察5个高倍视野，统计阳性细胞数所占的百 分数。增殖细胞核抗原(PCNA)为颗粒型或弥漫型棕色阳性，定位于癌细胞核内，胞浆一般 不着色。部分核分裂细胞显示整个细胞的阳性反应。TUNE荧光法测定胰腺癌细胞凋亡率将对照组及各实验组的肿瘤标本在体积测 量后取出，10%福尔马林液固定，TUNEL标记检测。凋亡细胞可被dUTP标记，荧光显微镜下 呈荧光阳性。分别在至少5个有代表性的100倍视野下计数500个细胞中的凋亡细胞，计
算各组凋亡率。实验数据用平均值士标准差表示，单因素各组间样本均数的多重比较采用单因 素方差分析和LSD-t检验。用SPSS10.0软件分析结果。实验结果如下肿瘤体积见表1。LSD-t检验进行组间的多重比较各治疗组平均肿瘤体积均 显著低于NS组(P<0. 05)，锰卟啉+色甘酸钠组平均肿瘤体积显著低于色甘酸钠组(P < 0. 05)。表1锰卟啉与色甘酸钠联合用药物对小鼠胰腺癌的治疗作用评价(η = 10)
权利要求
一种用于治疗肿瘤的锰卟啉 二氯乙酸联合用药物，其特征在于包括锰卟啉以及二氯乙酸或其药学上可接受的盐且任选的可以包括一种或多种可药用载体。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗肿瘤的锰卟啉-二氯乙酸联合用药物，包括锰卟啉以及二氯乙酸或其药学上可接受的盐且任选的可以包括一种或多种可药用载体。本申请的发明人做了一系列相关实验研究，实验证明，将不具备抗肿瘤作用的锰卟啉与二氯乙酸联合用药后，可以显著提高肿瘤治疗效果，并可以降低其毒性，延长实验动物的存活时间，取得了意想不到的效果。
文档编号A61P35/00GK101984967SQ20101025537
公开日2011年3月16日 申请日期2009年7月8日 优先权日2009年7月8日
发明者厉保秋 申请人:山东弘立医学动物实验研究有限公司