专利名称：非洛地平片的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种非洛地平片。
背景技术：
高血压是一种多基因遗传与环境因素相互作用而产生，以动脉血压升高为特征的心脑血管疾病，其临床症状有头痛、头晕、耳鸣、健忘、心悸、四肢麻木等，由于高血压对人体血管造成长期的额外压力，使血管脆弱，并导致大脑、心脏、肾脏等重要器官受损，从而引起多种并发疾病。血压长期升高，能引起血管堵塞、破裂，发生脑卒中；血压长期升高，增加左心室负担，左心室因代偿而逐渐扩张变厚，形成高血压性心脏病；血压长期升高，促使动脉粥样硬化，引起心绞痛、心肌梗塞；血压长期升高还可引起肾脏病变，发生肾衰竭。随着人们生活水平的不断提高，老年人口逐年增长，高血压成为一种患病率极高的常见病走进千家万户，据世界卫生组织对全球各种疾病死亡的统计，以高血压为代表的心脑血管疾病死亡人数的比例达40%，高血压在严重危害着人类的健康生命，因而对高血压病的治疗问题越来越受到人们的普遍关注。高血压对人类危害极大，病人应尽早治疗，使血压降至正常，或尽可能接近正常水平，以减少与高血压有关的靶器官损害。对高血压的治疗，除采取低盐、低脂膳食、控制体重、戒除烟酒等辅助措施外，药物治疗是最重要和最有效的手段，大量临床研究表明，药物治疗可降低血压、减轻症状、减少并发症的发生、降低死亡率、延长寿命。临床研究还表明，平均降低收缩压lOmmHg、舒张压5mmHg，可减少脑卒中40 50%、减少心肌梗死20 30%、减少心力衰竭50%。钙通道阻滞剂是一类治疗心血管疾病的常用药物，它可与钙通道的特异部位相结合，影响钙离子经通道的内流，降低细胞内钙离子的浓度，而对心血管产生作用，包括对血管平滑肌的舒张作用，对心脏的负性肌力、负性频率及负性传导作用以及抑制血小板聚集和释放的作用。非洛地平，又称费乐地平、二氯苯吡啶，化学名称2，6 二甲基-4-(2，3 二氯苯基)_1，4 二氢_3，5吡啶二甲酸甲乙酯。是一种选择性的钙通道阻滞剂，它对血管的亲和力比对心肌大，能有效地松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，同时扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。临床用于治疗原发性高血压，缺血性心脏病和心力衰竭，可单独使用或与其他抗高血压药物合并使用。作为高血压药物使用，非洛地平不产生一般血管扩张剂常有的水钠滞留现象。非洛地平片是非洛地平市售的主要剂型，常用2. 5mg/片，5mg/片2种规格，收载于中华人民共和国药典，在2005年版药典的非洛地平片质量标准中，有关物质项下规定杂质总量不超过2.0%，未对单个杂质作出规定。众所周知，杂质含量的高低是药品质量水平的一项重要标志，对非洛地平片而言，如能在质量标准中提高对杂质的要求，再增加单个杂质的限度，那就意味着非洛地平片实现了质量升级，对提高产品的有效性和安全性，无疑具有非常重要的意义。非洛地平是二氢吡啶类化合物，二氢吡啶环易被氧化成为吡啶环，造成非洛地平片在生产、贮藏期间杂质容易上升。
发明内容
本发明的目的在于提供ー种质量稳定的非洛地平片，其包含非洛地平和稳定剂。本发明所述的稳定剂可以为维生素C棕榈酸酷、d- a -生育酚醋酸酷、盐酸半胱氨 酸、愈疮木酚甘油醚或其任意組合，其中优选为愈疮木酚甘油醚，更佳优选愈疮木酚甘油醚 加维生素C棕榈酸酯的组合。本发明所述的非洛地平片，还包含稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的至少ー 种。其中，稀释剂可以为乳糖或淀粉，粘合剂可以为微晶纤维素，崩解剂可以为低取代 羟丙基纤维素或淀粉，润滑剂可以为硬脂酸镁。本发明所述的非洛地平片，还可以包含冲浆淀粉。本发明所述的非洛地平片优选包含按重量份的下述组分非洛地平1.56份乳糖40. 3 份淀粉40. 6-40. 7 份冲浆淀粉5.0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3. 1份硬脂酸镁0.015份稳定剂0.005-0. 90 份优选地，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5. 0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3. 1份硬脂酸镁0.015份盐酸半胱氨酸0. 90份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5. 0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3. 1份硬脂酸镁0.015份d-a-生育酚醋酸酷 0. 08份
或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1.56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5. 0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3. 1份维生素C棕榈酸酯 0. 03份硬脂酸镁0.015份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5. 0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3. 1份愈疮木酚甘油醚 0. 005份硬脂酸镁0.015份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5. 0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3. 1份愈疮木酚甘油醚 0. 01份硬脂酸镁0.015份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 6 份冲浆淀粉5.0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3. 1份维生素C棕榈酸酯 0. 03份愈疮木酚甘油醚 0. 01份硬脂酸镁0.015份本发明的另一目的在于提供一种关于非洛地平片的杂质的标准及其测定方法，这种标准高于现行中华人民共和国药典的要求，这种测定方法能更准确地反映被检测品的杂质情况。药典规定非洛地平片的杂质总量不超过2.0%，未对单个杂质作出规定，本发明规定杂质总量不超过1. 0%，另加单个杂质不超过0. 5% ；对测定方法中的系统适用性试验也作了改进，药典采用规定色谱柱理论塔板数的办法，本发明采用规定非洛地平和杂质非洛地平氧化物的分离度的方法。本发明有关物质测定的具体方法如下高效液相譜法供试品溶液取本品，研细，精密称取适量，加流动相溶解，并制成每Iml约含Img 非洛地平的溶液。对照溶液(1)精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每Iml约含IOug非洛地平的溶液。对照溶液⑵取非洛地平150mg溶于25ml 2-甲基2_丙醇和25ml高氯酸溶液的混合液中，加0. IM硫酸铈溶液，放置15分钟，加3. 5ml IOMNaOH,再用2M NaOH中和，于分液漏斗中用25ml 二氯甲烷振摇，分层，下层液在氮气流下水浴蒸发至干，蒸干之残渣为非洛地平氧化物，取此残渣IOmg和非洛地平对照品5mg溶于流动相并用流动相稀释至100ml， 取此溶液Iml用流动相稀释至100ml。色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶柱。流动相乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液(6. 9g磷酸氢二钠溶于400ml水，加8. Oml IM 磷酸，用水稀释至1000ml) (2 1 2)。检测器及波长紫外检测器，波长254nm。流速每分钟Iml进样量20ul。色谱图记录时间主成分非洛地平保留时间的2倍。系统适用性用对照溶液(2)，非洛地平和非洛地平氧化物的分离度不小于2. 0。限度杂质总量不超过1.0% ；单个杂质不超过0.5%。本发明实施例中所用非洛地平为江苏联环药业股份有限公司生产，杂质总量 0. 53%，单个杂质0. 31%，以其为主药。采用或不采用稳定剂、采用不同的稳定剂或采用联加稳定剂而制成的非洛地平片，表现不同的稳定性能。加入稳定剂后，非洛地平片在药品使用有效期内杂质含量不发生明显增加，保持杂质总量和单个杂质在较低水平。为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例， 作详细说明如下。
具体实施例方式加速试验方法样品非洛地平片，铝-塑泡罩包装条件温度40°C 士2°C，相对湿度75% 士5%，放置6个月。测定试验期间第1个月、3个月、6个月末分别取样，按本发明内容中所述有关物质的测定方法进行测定。长期试验方法样品非洛地平片，铝-塑泡罩包装条件温度25°C 士 2°C，相对湿度60 % 士 10 %，放置36个月。
测定试验期间第1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36
个月分别取样，按本发明内容中所述有关物质的测定方法进行测定。实施例1 (对比例)
处方
非洛地平1. 56%
乳糖40. 3%
淀粉40. 7%
冲浆淀粉5. 0%
微晶纤维素9. 3%
低取代羟丙基纤维素3. 1%
硬脂酸镁0. 015%,
制法
按处方配比称取非洛地平溶于乙醇，称取冲浆淀粉，用适量水制成12%淀粉浆，另
按处方配比称取乳糖、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，分别粉碎，过100目筛，混合，加入非洛地平乙醇溶液，混合，再加入12%淀粉浆，制成软材，过16目筛制粒，60-65°C 干燥8-10小时，干颗粒中加入硬脂酸镁，14目筛整粒，混合，压片，铝塑包装。稳定性试验结果加速试验
权利要求
1.一种非洛地平片，其特征在于，包含非洛地平和稳定剂。
2.根据权利要求1所述的非洛地平片，其特征在于，所述稳定剂为维生素C棕榈酸酯、 d-α-生育酚醋酸酯、盐酸半胱氨酸、愈疮木酚甘油醚或其任意组合。
3.根据权利要求1或2所述的非洛地平片，其特征在于，还包含稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的非洛地平片，其特征在于，稀释剂为乳糖或淀粉，粘合剂为微晶纤维素，崩解剂为低取代羟丙基纤维素或淀粉，润滑剂为硬脂酸镁。
5.根据权利要求4所述的非洛地平片，其特征在于，还包含冲浆淀粉。
6.根据权利要求5所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56份乳糖40. 3份40. 6-40. 7 份 5.0份 9. 3份 3.1份 0. 015 份 0. 005-0. 90 份
7.根据权利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分淀粉冲浆淀粉微晶纤维素低取代羟丙基纤维素硬脂酸镁稳定剂非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5.0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3.1份硬脂酸镁0. 015 份盐酸半胱氨酸0. 90 份
8.根据权利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5.0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3.1份硬脂酸镁0. 015 份d-α-生育酚醋酸酯0. 08 份
9.根据权利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5.0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3.1份维生素C棕榈酸酯0. 03 份硬脂酸镁0. 015 份
10.根据权利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5.0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3.1份愈疮木酚甘油醚0. 005 份硬脂酸镁0. 015 份
11.根据权利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份冲浆淀粉5.0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3.1份愈疮木酚甘油醚0. 01 份硬脂酸镁0. 015 份
12.根据权利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述组分非洛地平1. 56份乳糖40. 3份淀粉40. 6份冲浆淀粉5. 0份微晶纤维素9. 3份低取代羟丙基纤维素3. 1份维生素C棕榈酸酯 0.03份愈疮木酚甘油醚 0. 01份硬脂酸镁0.015份
全文摘要
本发明涉及一种非洛地平片，其包含非洛地平和稳定剂。其中，所述稳定剂为维生素C棕榈酸酯、d-α-生育酚醋酸酯、盐酸半胱氨酸、愈疮木酚甘油醚或其任意组合。本发明所述非洛地平片，在药品使用有效期内杂质含量不发生明显增加，保持杂质总量和单个杂质在较低水平。
文档编号A61K31/4422GK102370625SQ201010257698
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月20日 优先权日2010年8月20日
发明者于厚存, 周良胜, 秦雄剑, 贺曾佑 申请人:江苏联环药业股份有限公司