一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法

专利名称：一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及到增加难溶性药物溶解度的技术，具体涉及一种 难溶性药物液体组合物的配方及其制备方法。
背景技术：
据统计，新药开发中约40%的药物因水溶解度问题而使开发受到限制，一些药物 甚至难溶于常用的一些有机溶剂。水难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。常 用的增溶方法有调节PH值、应用潜溶剂、助溶剂、环糊精包合物、磷脂复合物、表面活性剂 增溶、制备胶束、脂质体、微球、固体脂质纳米粒、微乳、脂肪乳等；或以化学方法，利用药物 结构上适当的基团引入水溶性基团，以获得水溶性较大的衍生物。部分药物分子是可以解离的弱酸或弱碱，通过调节溶液的pH值，使难溶性药物解 离是一种简单有效的增加溶解度的方法。在注射给药中，要注意缓冲对容量问题，由于血液 有很好的缓冲能力，难溶性药物容易由于血液稀释而过饱和。对于一些非极性药物，常用极性较小的有机溶媒(潜溶剂)与水的混合物来溶解 药物。在FDA批准的注射剂中，有10 %应用了潜溶剂，这类处方不但能显著增加某些药物的 溶解度，还可以减少一些药物在溶液中的水解反应，增加制剂的稳定性。但对于部分难溶性 药物，需要通过较高比例的有机溶剂才能达到溶解度要求，如苯巴比妥注射液需要用10% 乙醇和67. 8%的丙二醇来溶解。但高比例的有机溶剂容易引起注射部位的局部刺激性和静 脉炎，如处方中含有高于10%的乙醇时，就会产生明显的注射疼痛。环糊精包合可用于多种药物，其独特的笼状结构可以形成主客分子复合物，非极 性药物分子位于非极性的笼状结构内部，环糊精外部的多羟基与极性的水分子亲和力强， 从而有提高溶解度的效果。但对部分难溶性药物而言，载药量偏低。药物在环糊精中的增溶 效果取决于药物分子与环糊精的结合常数，如苯二氮卓类药物的结合常数比较低，在经过 比较后，仍选用了传统的潜溶剂处方。换言之，并非所有的药物都能用环糊精包合。而且， 环糊精的种类有限，还有较明显的毒性，目前注射剂中应用还不多。脂质体、微球、固体脂质纳米粒、微乳以及亲水性衍生物近年来也较多应用于增加 难溶性药物的水溶性，国内外已有许多研究和专利。这些研究虽然取得了一定进展，但还 是存在如效果不稳定、处方工艺复杂、载药量低、表面活性剂毒性大以及开发成本较高等问 题。表面活性剂通过形成胶束来增加非极性药物在水中的溶解度。很多难溶性抗肿 瘤药物临床注射使用时，都必须采用表面活性剂来增溶。目前国内外批准的可供注射用的 表面活性剂有聚山梨酯(主要是聚山梨酯80，即Tween 80)、泊洛沙姆(主要是poloxamer 188)、聚氧乙烯蓖麻油类(主要是Cremophor EL)和磷脂。其中poloxamer 188和磷脂的 乳化能力较强，而增溶能力较弱，主要用于注射用静脉脂肪乳中。Cremophor EL和Tween 80增溶和乳化能力都比较强，可将难溶药物增溶于非水介质中，临用时用注射用水(或注 射用氯化钠溶液、注射用葡萄糖溶液)等配制，可形成水溶液或乳剂。在这类即用型注射剂能力和乳化能力都发挥了重要作用。例如，已上市的紫杉醇、替尼泊苷注射剂中含有大量的Cremophor EL,临用时用注 射用水等水性介质可配成水溶液；多西紫杉醇注射剂中含有大量的Tween 80，临用时用注 射用水等水性介质可配成水溶液；还有很多其它的相关专利报导，都选用了 Cremophor EL 或Tween 80。如CN200610037337. 3等三个专利中，应用磷脂、其它表面活性剂(Tween 80、 poloxamer 188和Cremophor EL)和非水溶剂制备紫杉醇等三个难溶药物的注射剂；中国 发明专利(200710198956. 7)涉及一种供注射用的替尼泊苷注射剂，处方中含有吐温80作 为表面活性剂。一般情况下，不用Cremophor EL或Tween 80是难以制备成难溶性药物的 注射剂。但是，处方中应用Cremophor EL或Tween 80的注射液，给药后，部分病人会出现 药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压、溶血等不良反应，从而导致临床上应用起来非 常不方便，给病人带来很大的痛苦，用药的顺应性差。近年来，很多国内外药学工作者致力 于研究减少或替代Cremophor EL或Tween 80的新的抗肿瘤给药系统。由于这二类表面活 性剂可引起比较严重的副作用，所以一般仅有限地应用于注射剂中，显然，如果注射剂中不 用这二类表面活性剂将更有利于提高用药的顺应性。基于上述背景，我们进行了一系列的研究，结果意外发现，有适当的条件下，不含 有表面活性剂Cremophor EL或Tween 80时，也能将难溶性药物制备成澄清的液体(真 溶液)，而且该液体组合物用注射用溶液(如5%葡萄糖溶液、生理盐水、注射用水)乳化 后，8小时内保持稳定，符合临床用药的要求。由此，我们设计了一种不含有表面活性剂 Cremophor EL或Tween 80的难溶性药物的液体组合物，处方中选用安全性好、可静脉注射 的药用辅料磷脂和注射用油以及无水乙醇等溶剂制备成液体组合物，消除了一些市售制剂 中Cremophor EL或Tween 80引起的严重副反应的隐患，而且组合物稳定性好、制备方法简 单，适合于工业化生产。

发明内容
本发明的目的在于提供一种难溶性药物的液体组合物的配方及其制备方法。 此类难溶性药物液体组合物不含可引起明显副作用的表面活性剂，可消除市售制剂中 Cremophor EL或Tween 80引起严重副反应的隐患，明显提高的患者的顺应性。此类难溶性 药物液体组合物是一种真溶液，稳定性好，可用注射用溶液分散后形成乳剂供静脉注射用。 此类难溶性药物液体组合物与现有的一些市售制剂相比，处方工艺简单，适合工业化生产。本发明的难溶性药物的液体组合物，该组合物含有难溶性药物、注射用油、磷脂、 溶剂，各组分重量百分比如下难溶性药物0.01-10%，注射用油O% -20%，磷脂10-80%，溶剂20-95%，优选的为难溶性药物0. 1-2. 5%，注射用油0.5% -10%，
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磷脂20-50%，溶剂40-80%。特别优选的配方如下多西紫杉醇或紫杉醇0. 1-2. 5%,大豆油0.5% -10%，卵磷脂20-50%，无水乙醇40-80%。本发明最优选的配方为本发明实施例中的可行配方。本发明的难溶性药物的液体组合物，其中所述的“难溶性药物”是指已知在医药领 域中可以应用的药物，且相对于对其有效给药量，对水的溶解度较低的药物。具体所指中国 药典“凡例”中记载的溶解度中使用“微溶”、“极微溶”或“几乎不溶或不溶”用语的药物。 换言之，是指溶解Ig或ImL溶质所需要的溶剂量(水的量)在IOOmL以上(浓度为以 下)的药物、优选IOOOmL (浓度为0. 以下)、更加优选10000mL(浓度为0.01%以下)的 药物。本发明的难溶性药物的液体组合物，其中所述的“难溶性药物”包括(但不限定 于)多西紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、奥沙利泊、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、 培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼白毒素、喜树 碱、10-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38、拓扑替康、伊立替康、 长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲基斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯 尼考、米格列奈、青蒿素、二氢青蒿素、西罗莫司、布洛酚、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、 格列齐特、西沙必列、硝苯地平、非洛地平、格列本脲、阿昔洛韦、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏 酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫 司、环孢素A、两性霉素B、酮康唑、多潘立酮、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、阿齐霉素、伊曲 康唑、咪康唑、异丙酚、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、红霉素、罗红霉素、利福西明、西沙 比利、环孢菌素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、吲哚美辛、尼卡地平、硝苯地平、特非那丁、茶 碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔等，或它们 的混合物，其中优选为难溶性抗肿瘤药物如紫杉醇、多西紫杉醇、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼 毒素、青蒿素、喜树碱、长春碱或它们的混合物等。本发明的难溶性药物的液体组合物，其制备所需的磷脂包括天然磷脂、半合成磷 脂、合成磷脂或它们的混合物。优选的为天然磷脂中的一种或它们的混合物。本发明的所述的天然磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或它们以任何比例组成的混 合物。本发明的所述的半合成磷脂和合成磷脂包括但不限于氢化豆磷脂(HSPC)、二油酰 基卵磷脂(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉 豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE) 二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二肉 豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂 (DSPC)U-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂(MPPC)、上述磷脂的聚乙二醇化衍生物(如聚乙二 醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)。本发明的难溶性药物的液体组合物，所述的注射用油，具体可选自大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、花生油、棉籽油、芝麻油、红花油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯等中 的一种或多种的混合物。优选的为大豆油。本发明的难溶性药物的液体组合物，所述的注射用油中，含有长链和中链脂肪酸， 长链和中链脂肪酸甘油酯，长链脂肪醇及上述几种成分的混合物，包括它们的饱和和不饱 和、直链和支链形式等。本发明的所述的溶剂为乙醇或无水乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N, N-二甲基乙 酰胺、苯甲基苄酯、油酸乙酯、苯甲醇等中的一种或多种的混合物。其中优选的为无水乙醇 或无水乙醇和其它有机溶剂的混合物。本发明的所述的聚乙二醇包括不同分子量的聚乙二醇或它们的混合物，分子量范 围为200 2000，优选的聚乙二醇分子量为200-400，其中固态的聚乙二醇需先溶于处方中 的其它溶剂中。本发明所述的难溶性药物的液体组合物，水化后的脂肪乳剂的平均粒径大小在 IO-IOOOOnm 范围。本发明的难溶性药物的液体组合物中，还可以根据需要在本处方中进一步加入其 它医药学上可接受的辅料或对各组分的比例进行微小改变，如助乳化剂、稳定剂、PH值调节 剂、抗氧剂等。但是，这些改进和变化对本领域技术人员是显而易见的，且与常规使用量基 本上没有区别，因此，这些改进并没有脱离本发明的精神，也落在本发明的说明书和权利要 求书的保护范围内。如前所述的稳定剂为胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物，甘油、木糖醇、山梨醇、甘露 醇、丙二醇、丙三醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙甲纤维素、羧 甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯 烷酮、羟丙基- β _环糊精中的一种或几种的组合。如前所述的ρΗ调节剂是马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷 酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺中的一种或几种，调节液体组合物的 PH范围是4 8。如前所述的助乳化剂包括各种小分子醇类及聚甘油的衍生物中的一种或它们的 混合物。如前所述的抗氧化剂包括α -生育酚、α -生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、 叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)或没食子酸丙酯中的一种或多种。如前所述，一般情况下，不用Cremophor EL和Tween 80是很难制备难溶药物的注 射剂的，包括即用型注射剂。因为如果表面活性剂的增溶能力不强，当用注射用水等水性介 质配制时，难溶药物如紫杉醇等很容易折出结晶。本发明通过大量的研究发现，只有当难溶 药物、油相、磷脂和注射用非水溶剂有一个非常适当的比例时，所制备的注射剂用水性介质 配制时可在8小时内保持稳定，不出现药物结晶，符合临床用药的需要。出现这种结果的原 因，可能是由于难溶药物在非水溶剂和油相中均有一定的溶解度，当比例适当时，溶解度可 达最大，而磷脂有一定的粘度，还有过饱和的稳定作用，遇水乳化时可将药物保持在油相， 以上综合原因使药物在短时间内不折出结晶。本发明中各种组份的用量是非常重要的。只有在本发明的用量范围内，才可能制 备成稳定性符合要求的难溶药物的注射剂。
本发明中所用到的各组份注射用油、溶剂或磷脂类型发生改变时，其用量可能会 发生一定的变化，但仍在本发明中的用量范围之内；但当各组份其用量超过本发明中的用 量范围之外时，会出现诸如粘度太大或水化8小时内析出结晶等现象，不利于临床使用。部 分处方筛选试验及结果见实施例。同样，本发明中的各种组份的种类也是非常重要的。其中磷脂和非水溶剂的作用 是必不可少的，其中对于某些极难溶性药物，非水溶剂需要同时用到N，N- 二甲基乙酰胺和 无水乙醇；而对于其它一些难溶性药物如多西紫杉醇或紫杉醇，非水溶剂单用无水乙醇或 两者同时使用均可。相对而言，在体外稳定性方面，油相的作用要小一些，不用时也可制备 成注射剂，也可以8小时内保持稳定。不加油相时遇水后可形成脂质体，而脂质体和乳剂的 体内过程有所不同，各有特点，因此本发明将加油相与不加油相都考虑在保护的范围内。本发明的难溶性药物的液体组合物制备方法为将活性组分难溶性药物先溶解在 溶剂、混合溶剂、注射用油或它们的混合液中，再加入磷脂以及处方中其它组分，搅拌使混 合均勻后即可形成透明澄清的液体组合物。或将难溶性药物直接溶解于溶剂、油和磷脂的 混合物中。最后经过滤、灌装等制备成一定规格的液体制剂。本发明的难溶性药物的液体组合物，临床使用可用5%的葡萄糖溶液、生理盐水、 注射用水或它们的混合物进行分散，得到脂肪乳剂，供注射使用，特别是供静脉注射使用。 但也可以按药剂学的常规方法，将本发明的难溶性药物的液体组合物制备成胶囊剂、口服 液体制剂或外用制剂等。本发明的难溶性药物的液体组合物具有以下优点1、以生物相容性好的磷脂、大豆油等代替了现有一些难溶性药物市售注射制剂中 的表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)或聚山梨脂80 (TweenSO)，从配方上消 除了难溶性药物制剂严重过敏性和溶血性等的隐患。2、本发明中，难溶性药物溶解在非水溶剂或注射用油或它们的混合物中，能防止 难溶性药物在水相介质中的氧化、水解等，可增加制剂的稳定性，延长有效期。同时，由于没 有水，是小体积的浓缩液，便于运输和储存。3、该液体组合物制备工艺简单，便于工业化生产。4、临床上应用时与现有制剂的配制方法几乎一致，不会增加使用的难度，有利于 提高用药的顺应性。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但不作为本发明进行的限制。实施例1、紫杉醇的处方筛选按上述方法配制溶液，8小时后观察结果。紫杉醇的处方组成与筛选结果见表1。表1.紫杉醇的处方组成与筛选结果 实施例2、多烯紫杉醇的处方筛选按上述方法配制溶液，8小时后观察结果。多烯紫杉醇的处方组成与筛选结果见表2。表2.多烯紫杉醇的处方组成与筛选结果 实施例3处方紫杉醇卵磷脂大豆油无水乙醇
0. 03g 1.2g 0. 12g 3g制备方法将紫杉醇0.03g加入到无水乙醇Ig中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆油 0. 12g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。实施例4、处方多西紫杉醇0. 08g卵磷脂1. 6g大豆油0. 16g无水乙醇4g制备方法将多西紫杉醇0.08g加入到2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.6g、 大豆油0. 16g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。实施例5、处方多西紫杉醇0. 08g卵磷脂1. 6g无水乙醇4g制备方法将多西紫杉醇0. 08g加入到2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1. 6g 和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物实施例6、处方卡培他滨0. 5g卵磷脂1. 2g大豆油0. 12g无水乙醇3g制备方法将卡培他滨0. 5g加入到无水乙醇Ig中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1. 2g、大豆 油0. 12g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。实施例7、处方长春瑞滨O.Olg
卵磷脂1. 2g
大豆油0. 12g
无水乙醇3g
制备方法
将长春瑞滨O.Olg加入到无水乙醇Ig中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆 2g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。 实施例8、 处方
替莫唑胺0. Ig
卵磷脂1. 2g
大豆油0. 12g
无水乙醇3g
制备方法
将替莫唑胺0. Ig加入到无水乙醇Ig中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1. 2g、大豆 2g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。 实施例9、 处方
多柔比星0. 05g
卵磷脂2.4g
大豆油0. 12g
无水乙醇3g
制备方法
将多柔比星0. 05g加入到无水乙醇Ig中，待完全溶解后，再加入卵磷脂2. 4g、大豆 2g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。 实施例10、 处方
吉非替尼0. 25g
卵磷脂1. 2g
大豆油0. 12g
无水乙醇3g
制备方法
将吉非替尼0. 25g加入到无水乙醇Ig中，待完全溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆 2g和无水乙醇2g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。 实施例11、 处方
依托泊苷0. 05g
卵磷脂3. Og
大豆油0. 2g
N，N-二甲基乙酰胺无水乙醇
0. 3g 5g制备方法将依托泊苷0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺和2g的无水乙醇中，待完全 溶解后，再加入卵磷脂3g、大豆油0. 2g和无水乙醇3g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄 清的液体组合物。实施例12、处方紫杉醇0. 15g卵磷脂6. Og大豆油0. 4g无水乙醇IOg制备方法将紫杉醇0. 15g加入到2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂6g、大豆油 0. 4g和无水乙醇8g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。实施例13、处方紫杉醇0.03g卵磷脂1.2g大豆油0. 12gN，N-二甲基乙酰胺 0. 06g无水乙醇5g制备方法将紫杉醇0. 03g加入到0. 06g的N，N- 二甲基乙酰胺和2g的无水乙醇中，待完全 溶解后，再加入卵磷脂1.2g、大豆油0. 12g和无水乙醇3g，搅拌使它们混合均勻后形成透明 澄清的液体组合物。实施例14、处方多西紫杉醇0.08g卵磷脂3. Og大豆油Ig无水乙醇5g制备方法将多西紫杉醇0. 08g加入到Ig的大豆油中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、和无 水乙醇5g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。实施例15、处方喜树碱0. 05g氢化大豆卵磷脂3. Og
大豆油0. 2g N，N-二甲基乙酰胺0. 3g无水乙醇10g

制备方法将喜树碱0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入氢化 大豆卵磷脂3g、大豆油0. 2g和无水乙醇10g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体 组合物。实施例16、处方紫杉醇0.03g卵磷脂3. Og聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 0.4g大豆油0. 2g无水乙醇5g制备方法将紫杉醇0. 03g加入到Ig的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、聚乙二 醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺0. 4g、大豆油0. 2g和无水乙醇4g，搅拌使它们混合均勻后形成 透明澄清的液体组合物。实施例17、处方紫杉醇0.03g卵磷脂3. Og玉米油0. 2g无水乙醇5g制备方法将紫杉醇0. 03g加入到Ig的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、玉米油 0. 2g和无水乙醇4g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。实施例18、处方青蒿素0. 05g卵磷脂3. Og大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺 0. 3g甘油5g制备方法将青蒿素0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入卵磷 脂3g、大豆油0. 2g和甘油5g，搅拌使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。实施例19、处方
紫杉醇卵磷脂大豆油无水乙醇
0. 03g 3. Og 0. 2g 2. 5g 2. 5g聚乙二醇 400制备方法将紫杉醇0. 03g加入到1. 25g的聚乙二醇400和1. 25g无水乙醇的混合溶液中， 待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、大豆油0. 2g、无水乙醇1. 25g和聚乙二醇4001. 25g，搅拌 使它们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。实施例20、紫杉醇0. 03g卵磷脂3. Og大豆油0. 2g聚乙二醇4005g马来酸适量制备方法将紫杉醇0. 03g加入到Ig的聚乙二醇400中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、大 豆油0. 2g和聚乙二醇4004g，搅拌使它们混合均勻后，用马来酸调pH值4 8，即得透明澄 清的液体组合物。本发明的预乳化组合物，临床使用时，将其注入到不同体积的5%的葡萄糖溶液或 0. 9 %的生理盐水中，适当振摇后，供静脉注射或静脉滴注方式给药。实施例21、处方紫杉醇0.03g替尼泊苷0.03g卵磷脂3. Og大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺 0. 3g无水乙醇5g制备方法将紫杉醇0. 03g、替尼泊苷0. 03g分别加入到Ig无水乙醇和0. 3g的N，N- 二甲基 乙酰胺混合溶液中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g、大豆油0. 2g和无水乙醇4g，搅拌使它 们混合均勻后形成透明澄清的液体组合物。
权利要求
一种难溶性药物液体组合物，其特征在于，该组合物含有难溶性药物，注射用油，磷脂，溶剂，各组分重量百分比如下难溶性药物0.01 10％，注射用油0％ 20％，磷脂10 80％，溶剂20 95％，其中磷脂选自天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂或它们的混合物，其中注射用油选自大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、花生油、棉籽油、芝麻油、红花油、单硬脂酸甘油酯或单油酸甘油酯中一种或多种的混合物，其中溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N，N 二甲基乙酰胺、苯甲基苄酯、油酸乙酯、苯甲醇中的一种或多种的混合物。
2.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，各组分重量百分比如下难溶性药物0. 1-2. 5%,注射用油0.5%-10%，磷脂 20-50%，溶剂 40-80%。
3.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，其中所述的难溶性药物选自多西紫 杉醇、紫杉醇、卡培他滨、奥沙利泊、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替 莫唑胺、依麦替尼布、、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼白毒素、喜树碱、10-羟基 喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38、拓扑替康、伊立替康、长春碱、长春 新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲基斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列 奈、青蒿素、二氢青蒿素、西罗莫司、布洛酚、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、格列齐特、西沙 必列、硝苯地平、非洛地平、格列本脲、阿昔洛韦、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨 基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素A、 两性霉素B、酮康唑、多潘立酮、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、阿齐霉素、伊曲康唑、咪康唑、 异丙酚、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、红霉素、罗红霉素、利福西明、西沙比利、环孢菌 素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、吲哚美辛、尼卡地平、硝苯地平、特非那丁、茶碱、酮洛芬、 呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔或它们的混合物。
4.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，其中所述的天然磷脂选自蛋黄卵磷 脂、大豆卵磷脂或它们以任何比例组成的混合物。
5.如权利要求1所述的难溶性药物的液体组合物，其特征在于，其中所述的半合成磷 脂和合成磷脂包括但不限于氢化豆磷脂(HSPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂 酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二硬 脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE) 二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕榈酰卵 磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)U-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵 磷脂(MPPC)、上述磷脂的聚乙二醇化衍生物或它们的混合物。
6.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，其中所述的聚乙二醇包括不同分子 量的聚乙二醇或它们的混合物，分子量范围为200-2000。
7.如权利要求1所述的液体组合物，根据需要加入医药学上可接受的辅料，如辅助乳 化剂、稳定剂、PH值调节剂和抗氧剂等，可以按药剂学的常规方法制备成胶囊剂、口服液体制剂或外用制剂等。
8.如权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，使用时可用5%葡萄糖溶液或生理盐 水或注射用水或它们的混合物将其分散，形成脂肪乳剂。
9.如权利要求1所述的液体组合物，其中脂肪乳剂的平均粒径大小在IO-IOOOOnm范围。
10.如权利要求1所述的液体组合物的制备方法，其特征在于，将活性组分难溶性药物 溶解在溶剂或注射用油或它们的混合液中，再加入磷脂以及处方中其它组分，搅拌使混合 均勻后即可形成透明的液体组合物，或将难溶性药物以及处方中其它组分溶解于溶剂、油 和磷脂的混合物中。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，涉及一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法，本发明的液体组合物由难溶性药物、注射用油、磷脂、溶剂等组成。各组分重量百分比如下由难溶性药物0.01-10％，注射用油0％-20％，磷脂10-80％，溶剂10-99％，制备方法为将难溶性药物先溶解在溶剂或注射用油或它们的混合液中，加入磷脂以及处方中其它辅助组分，搅拌使混合均匀后即可形成透明液体组合物。
文档编号A61K9/00GK101926757SQ201010268940
公开日2010年12月29日 申请日期2010年9月1日 优先权日2010年9月1日
发明者代文兵, 张强, 张烜, 王坚成 申请人:北京大学