专利名称：一种治疗格林-巴利综合征疾病的中药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及了一种治疗格林-巴利综合征疾病的中药缓释片，同时还提供了该制 剂的制备方法，属中药制药技术领域。
背景技术：
长期临床实践研究发现，使用马钱子和龟板治疗格林-巴利综合征(GBS， Guillain-Barre syndrom)的痿病患者，具有显著疗效。马钱子临床使用的剂型多为胶囊 剂、片剂等普通制剂；马钱子为大毒中药，治疗剂量和中毒剂量相近，使用不当造成毒副反 应，故将其制成缓释制剂，一方面降低马钱子的毒性，另一方面提高马钱子中有效部位的生 物利用度，改善患者的顺应性。
发明内容
本发明目的是提供一种治疗格林-巴利综合征疾病的中药缓释片，实现缓慢释 放，维持平稳的血药浓度，延长作用时间，与普通制剂相比较具有毒副作用小、生物利用度 高的优点。本发明的中药缓释片由马钱子提取物、龟板提取物及辅料组成，其特征在于该制 剂由下列原料按重量配比制成的马钱子提取物8 35g、龟板提取物56 224g、微粉硅胶12 42g、羟丙甲基纤维 素35 136g、乙基纤维素7 28g、稀释剂1 35g、50% 95%乙醇溶液125 625ml、润 滑剂0. 5 5g。所述马钱子提取物是采用酸性乙醇法提取的6 12倍于马钱子(制)量60 100% PH值为3 7的乙醇溶液，提取1 3次，每次1 3h ；马钱子提取物经大孔吸附树 脂纯化处理，蒸馏水洗脱2 5BV，再用40 90 %的乙醇溶液作为洗脱液，洗脱2 7BV，洗 脱液速度为1. 0 3. Oml/min。所述龟板的提取物是采用乙醇提取后，再水提取的加入4 14倍于龟板的60 100%乙醇，回流提取1 4次，每次1 3h ；将药渣再用4 14倍于龟板量的水，提取1 4次，每次1 3h，合并醇提物和水提物。所述的中药缓释片的最佳配比为(每1000片)马钱子提取物25g、龟板提取物168g、微粉硅胶32g、羟丙甲基纤维素102g、乙基纤 维素21g、稀释剂5g、50% 95%乙醇溶液450ml、硬脂酸镁1. 05g。本发明所述的治疗格林-巴利综合征疾病的中药缓释片的制备方法，包括如下步 骤(1)马钱子提取物的提取6 12倍于马钱子(制)量60 100% PH值为3 7 的乙醇溶液，提取1 3次，每次1 3h ；马钱子提取物经大孔吸附树脂纯化处理，蒸馏水 洗脱2 5BV，再用40 90%的乙醇溶液作为洗脱液，洗脱2 7BV，洗脱液速度为1. 0 3. Oml/min。
(2)龟板提取物的提取加入4 14倍于龟板的60 100%乙醇，回流提取1 4次，每次1 3h ；将药渣再用4 14倍于龟板量的水，提取1 4次，每次1 3h，合并 醇提物和水提物。(3)过筛、称量与混合取提取物、缓释骨架材料、阻滞剂、吸收剂、稀释剂过筛，称 量，先将原料药与缓释材料、阻滞剂混合，然后采用等量递增法逐渐加其他辅料，直至物料 混勻。(4)制粒、干燥与整粒将物料置于混合槽内，加入按所述配比配制的处方量黏合 剂，搅拌制成适宜的软材，制粒，干燥，整粒，再加入处方量润滑剂，混合均勻。上述的缓释骨架材料是指羟丙甲基纤维素(HPMC) =HPMCk4m, HPMCk15m, HPMCkioom,选 择之一或它们的任意两个或两个以上；阻滞剂是指乙基纤维素。上述的吸收剂是指微粉硅胶；稀释剂是指微晶纤维素；黏合剂是指浓度为50% 95%的乙醇溶液；润滑剂是指硬脂酸镁。本发明中药缓释片的制备工艺是将处方量的药物提取物和缓释材料等辅料混合 均勻，加入适量黏合剂，制粒，30°C 60°C下干燥，整粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂， 混勻，压片，包衣，即得。用法用量每日服两次，每次两片。以下药效学试验表明本发明中药缓释片的治疗作用4. 1实验动物健康新西兰大耳白兔，雌雄各半，体重在1. 5 2. Okg之间，皮毛光滑润泽，呼吸道 通畅，足部皮肤红润，由长春生物制品研究所提供[许可证号SCXK-(吉)2003-0002]。自由 给水和混合颗粒精饲料，实验室温度保持在17 24°C之间。4. 2实验动物模型制备参照郭氏[39]的方法，采用国际公认的P2免疫动物模型。取16ml提取的牛P2加上 16ml完全弗氏佐剂，经振荡器摇勻，将两者充分混合后多点注入兔子背部皮下。免疫后的 第二天开始每天观察其临床表现，判断其临床过程。以出现下述症状表现为造模成功标准 精神萎靡，活动减少，食欲减退，体重下降，尾部及足爪皮毛不洁，四肢无力，软瘫，以后肢为 重，反射和应激机能减低。4. 2. 1动物分组与治疗取造模成功的家兔48只，分为4组，12只正常健康家兔作为空白组，空白组以 16ml生理盐水代替P2与等量的CFA进行免疫作为对照。空白组同期相同条件下饲养，相同条件下抓捕与处理；模型组家兔造模成功后清洁饲养，不予任何治疗；本发明中药缓释片组家兔造模成功后给予口服本发明制剂溶液，用胃管灌胃的 方法灌服，连用14天。马钱子粉和龟板胶组家兔造模成功后给予口服马钱子粉和龟板胶溶液，用胃管 灌胃的方法灌服，连用14天。4. 3周围神经病理形态学超微结构观察4. 3.1基本方法1)将实验动物用20%乌拉坦以5ml/kg剂量耳缘静脉注射使动物处于麻醉状态(勿过量麻醉)，手术取出两侧坐骨神经。以酒精棉球将家兔两侧股骨部位皮毛反复擦拭， 用手术剪将外部被毛剪掉，暴露出皮肤，用酒精棉球将残毛擦净，并消毒。然后用眼科手术 剪将外皮轻轻剥开6cm长的切口，用止血钳轻轻将坐骨神经旁的肌肉和筋膜剥离，暴露出 坐骨神经，用无菌玻璃剥离器轻轻剥离坐骨神经，手术取出两侧坐骨神经。2)将取出的坐骨神经固定在2. 5%戊二醛溶液中1. 5小时。3)再经PBS缓冲液冲洗3小时，其间换液一次。4)1%锇酸固定1.5小时。5)双蒸水冲洗10分钟。6)系列脱水经50%、70%、80%、90%、95%乙醇溶液各10分钟；95%乙醇95% 丙酮(1 1)10分钟；95%丙酮10分钟；纯丙酮40分钟，其间换液一次；氧化丙稀20分钟。7)Epon812环氧树脂包埋剂浸透将组织放入包埋剂氧化丙稀(1 1)溶液中1 小时；纯包埋剂中3小时。8)包埋聚合将包埋后的组织放入35°C、45°C、55°C中各12小时。9)半薄切片定位后做超薄切片。10)醋酸双氧铀及柠檬酸铅双重染色，透射电子显微镜观察、摄片。4. 3. 2电镜观察结果电镜下所观察到各组家兔坐骨神经病理形态学超微结构变化情况概括如表1。表IEAN家兔模型药效学电镜结果
权利要求
一种治疗格林 巴利综合征疾病的中药缓释片，其特征在于由下列原料按重量配比制成的马钱子提取物8～35g、龟板提取物56～224g、微粉硅胶12～42g、羟丙甲基纤维素35～136g、乙基纤维素7～28g、稀释剂1～35g、50％～95％乙醇溶液125～625ml、润滑剂0.5～5g。
2.根据权利要求1所述的中药缓释片，其特征在于所述马钱子提取物是采用酸性乙醇 法提取的6 12倍于马钱子(制)量60 100% pH值为3 7的乙醇溶液，提取1 3 次，每次1 3h ；马钱子提取物大孔吸附树脂进行纯化处理，蒸馏水洗脱2 5BV，再用40 90%的乙醇溶液作为洗脱液，洗脱2 7BV，洗脱液速度为1. 0 3. Oml/min。
3.根据权利要求1所述的中药缓释片，其特征在于所述龟板的提取物是采用乙醇提取 后，再水提取的加入4 14倍于龟板的60 100%乙醇，回流提取1 4次，每次1 3h ； 将药渣再用4 14倍于龟板量的水，提取1 4次，每次1 3h，合并醇提物和水提物。
4.根据权利要求1至3任一项所述的中药缓释片，其特征在于由以下处方的原料和辅 料制成马钱子提取物25g、龟板提取物168g、微粉硅胶32g、羟丙甲基纤维素102g、乙基纤维素 21g、稀释剂5g、50% 95%乙醇溶液450ml、硬脂酸镁1. 05g。
5.根据权利要求1或4所述的治疗格林_巴利综合征疾病的中药缓释片的制备方法， 包括如下步骤(1)马钱子提取物的提取6 12倍于马钱子(制)量60 100%pH值为3 7的 乙醇溶液，提取1 3次，每次1 3h ；提取物经大孔吸附树脂进行纯化处理，蒸馏水洗脱 2 5BV，再用40 90%乙醇溶液洗脱，洗脱2 7BV，洗脱速度为1. O 3. Oml/min ；(2)龟板提取物的提取加入4 14倍于龟板的60 100%乙醇，回流提取1 4次， 每次1 3h ；将药渣再用4 14倍于龟板量水，提取1 4次，每次1 3h，合并醇提物和 水提物；(3)过筛、称量与混合取提取物、缓释骨架材料、阻滞剂、吸收剂、稀释剂过筛，称量， 先将原料药与缓释材料、阻滞剂混合，然后采用等量递增法逐渐加其他辅料，直至物料混 勻。(4)制粒、干燥、整粒、压片将物料置于混合槽内，加入按所述配比配制的处方量黏合 剂，搅拌制成适宜的软材，制粒，干燥，整粒，再加入处方量润滑剂，混合均勻，压片，包衣，即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗格林-巴利综合征疾病的中药缓释片及其制备方法，由马钱子提取物、龟板提取物及辅料组成，药物制剂采用缓释技术，可以持续12小时释药，从而能够维持较平稳的血药浓度，降低了马钱子有效成分的毒性，具有实现缓慢释放，维持平稳的血药浓度，延长作用时间，与普通制剂相比较具有毒副作用小、生物利用度高的优点，保证了患者的安全用药。
文档编号A61P37/02GK101940619SQ201010285939
公开日2011年1月12日 申请日期2010年9月19日 优先权日2010年9月19日
发明者刘丹薇, 吴限, 张炜煜, 李星, 李玉云, 李霞, 杨波, 赵建军, 郑飞, 黎明全 申请人:长春中医药大学