专利名称：一种磁共振成像造影剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种磁共振成像造影剂的制备方法，特别是涉及一种钆布醇 (gadobutrol)和钆多利道(gadoteridol)的制备方法。磁共振成像(magnetic resonance imaging，简称MRI)是利用人体组织中某种原子核的核磁共振现象，将所得射频信号经过电子计算机处理，重建出人体某一层面的图像的诊断技术。自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像迄今30余年来，MRI在医学、生物、 材料科学等领域获得快速发展和广泛应用。在诊断领域中，MRI是继CT扫描后的一种最新的成像诊断技术，具有高分辨率、对比度好、任意成像、信息量大、无放射损伤等优点，为临床提供了一种新型的医用无损影像诊断技术。目前已普遍的应用于临床，成为必不可少的疾病诊断手段。钆布醇和钆多利道为一种细胞外分布、非组织特异的、电中性、非离子型水溶性含钆MRI对比剂，具有弛豫性高、稳定性好、黏滞性及渗透性较低等特点，主要经肾小球滤过清楚，毒性低，其高浓度制剂在MRI成像中独具优势。但目前所有的主要合成方法(DE4009119 ； Inorg. Chem. 1997，36，6086-6093 ；DE19724186. 7 ；DE10064467.8 ； MI97A001371)基本上都是以1，4，7，10_四氮杂环十二烷(cyclen)为原料，该原料价格十分昂贵，工业生产成本极高。Inorg. Chem. (1997,36,6086-6093)曾以反式5-氨基-6-羟基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环庚烷作为起始原料合成钆布醇，该原料虽然比1，4，7， 10-四氮杂环十二烷较为便宜，但还是相当昂贵，且合成的总得率不高(< 10% )，不适合工业化生产。因此，寻找一种廉价合成原料且最终得率适合工业生产的制备方法来制备和生产钆布醇和钆多利道，是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种钆布醇和钆多利道的制备方法。本发明是以廉价的二乙烯三胺和氨基二乙醇作为起始原料，通过简单的取代和环合和烷基化等反应，得到的钆布醇或钆多利道的最终得率大于50%，非常适合于工业生产，既可节约成本，对环境也友好，合成的方法简单，明显优于现有的合成方法。本发明的技术方案一种钆布醇和钆多利道的制备方法，包括以下步骤
背景技术：
在化合物式⑴中，当R1 = I = -CH2OH时为钆布醇(10-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)；当队= H，& = -CH3 时为钆多利道(10-[2，3_ 二羟基-1-(羟基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷_1，4， 7-三乙酸的钆配合物)。合成的路线如下
权利要求
1.本发明涉及一种磁共振成像造影剂(I)的制备方法，特别是钆布醇(gadobutrol)和钆多利道(gadoteridol)的制备方法。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中在步骤a)中，二乙烯三胺与卤乙酸乙酯的摩尔比为1 2. 3 1 2. 9，优选地为1 2. 5 1 2.8。
3.如权利要求1-2所述的任一项方法，其中在步骤a)中，无水碳酸盐为钠、钾、镁盐，优选地为无水碳酸钾。
4.如权利要求1-3所述的任一项方法，其中步骤a)中，所用的卤乙酸乙酯可以为氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯，优选地为氯乙酸乙酯。
5.如权利要求1-4所述任一项方法，其中步骤b)中，回流加热的时间为2 10h，优选地为5 6h。
6.如权利要求1-5所述的任一项方法，其中步骤c)中，无水碳酸盐为钠、钾、镁盐，优选地为无水碳酸钾。
7.如权利要求1-6所述的任一项方法，其中步骤c)中，反应温度为80 150°C，优选地为90 120°C。
8.如权利要求1-7所述的任一项方法，其中步骤d)中，加入碱金属钠、钾、镁或碱土金属钠、钾、镁的氢氧化物，优选地为金属钠或氢氧化钠。
9.如权利要求1-8所述的任一项方法，其中步骤d)中，冷却到-20 -60°C，优选地为-30 -50"C。
10.如权利要求1-9所述的任一项方法，其中步骤d)中，搅拌反应时间为3 10h，优选地为5 8h
11.如权利要求1-10所述的任一项方法，其中步骤f)中，所用的弱碱性阴离子交换树脂为市售的常用产品，优选地为D315，D-301或D-92阴离子交换树脂。
12.如权利要求1-11所述的任一项方法，其中步骤f)中，所用的弱酸性阳离子交换树脂为市售的常用产品，优选地为D-85，D-113，Diaion Relite CC, R&H IRC86或Dow ChemicalDowex CCR 3阳离子交换树脂。
全文摘要
本发明涉及一种磁共振成像造影剂的制备方法，特别是钆布醇和钆多利道的制备方法。本发明是以廉价的二乙烯三胺和氨基二乙醇作为起始原料，经简单的取代、环合、烷基化等反应和脱盐、离心、纯化等工序制成钆布醇或钆多利道，其中R1＝R2＝-CH2OH(环氧乙烷2，3-二甲醇)时用于生产制备钆布醇；当R1＝H，R2＝-CH3(环氧丙烷)时，用于生产制备钆多利道。与现有技术相比，该方法原料来源广泛、低廉，对仪器设备要求较低，工艺操作简单，合成总收率高，对环境友好，适合于工业大生产。
文档编号A61K49/06GK102399199SQ20101028859
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月19日 优先权日2010年9月19日
发明者何宝, 朱荃, 欧小敏, 段婷婷, 汤丹, 王汝上, 石兴华, 程慧荃, 郑兆广, 陈瑜玲, 顾斐, 黄云斌, 黄晓玲, 黄艳霞 申请人:广州康臣药物研究有限公司