专利名称：复合成分的膀胱灌注液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复合成的膀胱灌注液。
背景技术：
近年来，膀胱粘膜内的糖胺聚糖(GAG)层研究获得了一定的进展。间质性膀胱炎 (IC)(即膀胱壁的一种慢性伴有疼痛的炎症病变)、细菌性膀胱炎等被发现与GAG层的损伤有一定的关系。玻璃酸是大多数组织细胞外基质中的主要粘多糖成分，广泛分布于机体组织液中，它也是膀胱表层GAG层中重要组成成分。实验数据表明，用玻璃酸钠溶液治疗顽固性炎、间质性、细菌性膀胱炎已经获得了良好的效果。目前，国外有加拿大Bioniche制药集团有限公司生产的Cystistat (单纯为玻璃酸钠成分)产品无菌玻璃酸钠液。是全球首家研发用于治疗膀胱疾病的玻璃酸钠，同时也是目前国内外唯一非动物源性的无菌玻璃酸钠溶液，可用于临时修复膀胱内壁缺损的葡糖胺聚糖层(GAG层)。其产品性能结构及组成该产品由玻璃酸钠、氯化钠、磷酸二氢钠、一价磷酸氢二钠、注射用水组成。其适用范围该产品用于膀胱上皮葡糖胺聚糖层(GAG)保护层缺乏的临时替代。间质性膀胱炎是膀胱上皮内一层内膜受损，导致许多有害物质的侵害，而使受损组织发生炎症。因此，在其天然物质一玻璃酸钠修复之外，很重要的还要关注两个问题
①间质性膀胱炎是一种慢性盆腔疼痛疾病，它可以引发持续性的不适或者膀胱及盆腔
附近区域的疼痛。因此，止痛是必须考虑的治疗目标之一，如有一定止痛效果的成分是最适宜的。②许多膀胱炎，尤其是细菌性膀胱炎，其病因是导致疾病的细菌。如果在其修复中有抑菌抗菌的成分，其效果不仅仅是治表而是治本。
发明内容
为了克服现有的膀胱灌注液仅为单一成分，不能参与抑菌止痛的不足，本发明提供一种复合成分的膀胱灌注液，该膀胱灌注液不仅能治疗间质性膀胱炎(IC)参与原位组织修复，还能抑菌止痛。本发明的技术方案是复合成分的膀胱灌注液，由玻璃酸钠(浓度为0. 5 - 1%)、壳聚糖(抑菌止痛)(浓度0. 1 — 0. 8%)和生理盐水平衡液组成，因玻璃酸钠可参与修复，壳聚糖可抑菌止痛，从而达到即能参与原位组织修复又能抑菌止痛地治疗间质性膀胱炎(IC)的目的。
具体实施例方式玻璃酸钠在本发明的添加成份中有二个重要参数，即，在溶液中的含量(浓度)和其质量(分子量)。1、 浓度，在配方中浓度是关键参数之一。浓度低，进入膀胱层覆盖面不够，效果欠佳；浓度太高，溶液十分粘稠，不能均勻分布在内层。因此，摸索并验证一个适宜的浓度十分重要。2、 分子量，玻璃酸是一个直链高分子化合物，其分子量的大小决定其作用并与浓度相关系。分子量低，在溶液状态分散稀疏。如果浓度达不到一定值，效果不好。但浓度高又显十分粘稠。因此，掌握一定的分子量范围，配合上述的浓度才能达到最佳效果。我们经过实验得出
①玻璃酸钠浓度在0. 5_1%，因膀胱上皮层中玻璃酸应含较高浓度，国外采用0. 4%浓度，本发明者的研究表明应在0. 5%以上，浓度范围在0. 5-1%，最佳浓度在 0. 65-0. 7% ；
②玻璃酸钠分子量应在50万以上，范围在50-200万，最佳分子量在100-120万。壳聚糖因其是一个特殊性质的聚阳离子多糖，影响其性能及疗效有三个因素，即浓度(在溶液中的含量)、脱乙酰度(分子中暴露出的正电荷多少)和分子量(分子质量的大小)，具体说明如下
1、浓度，在溶液中含有一定数量的壳聚糖分子，对其作用是直接相关的。浓度低，抑菌止痛效果不佳；浓度太高，粘性加大，影响其发挥功能。适宜的浓度才能发挥最佳效果。2、 脱乙酰度，壳聚糖的止痛和抑菌与其分子上带正电荷的多少有直接关系，加大正电荷的量能显著提高其止痛和抑菌效果。3、 分子量，在溶液中，其分子质量是暴露正电荷及溶液浓度相关联的基数。因此，要求一定的分子量，才能配以一定的浓度值，真正达到最佳疗效。壳聚糖抑菌机理
国内外已有大量文献及相关资料研究表明，本发明者也做过大量实验表明⑤ 高分子量壳聚糖藉其表面正电荷与细菌表面负电荷结合，改变了细菌通透性，使细菌体内的物质外泄，同时高粘度的壳聚糖又阻碍了营养物质向细菌体内部的供应而造成细菌凋亡进而起到抑菌作用。而低分子量壳聚糖能够渗入细菌体内，与DNA结合并抑制mRNA与蛋白质的合成，从而抑制了 DNA转录进而起到抑菌作用。在国内外文献中迄今尚无针对玻璃酸抑菌的研究报道，但理论上讲，作为一个阴离子糖胺聚糖的高分子量碳水化合物，显然在高浓度下会对细菌扩散造成一定的障碍，但随着浓度下降其作用就消失。实验结果如下
权利要求
1. 一种复合成分的膀胱灌注液，其特征是由浓度0. 5 1%玻璃酸钠、浓度0. Γ0. 8%壳聚糖和生理盐水平衡液组成。
2..如权利要求1所述的复合成分的膀胱灌注液，其特征是所述玻璃酸钠的浓度是 0. 65 0. 7%ο
3.如权利要求1所述的复合成分的膀胱灌注液，其特征是所述玻璃酸钠的分子量范围在50 200万。
4.如权利要求1或3所述的复合成分的膀胱灌注液，其特征是所述玻璃酸钠的分子量范围在在100 120万。
5.如权利要求1所述的复合成分的膀胱灌注液，其特征是所述壳聚糖的浓度是 0. 3 0. 5%ο
6.如权利要求1所述的复合成分的膀胱灌注液，其特征是所述壳聚糖的分子量是 10 50万，脱乙酰度是50 98%。
7.如权利要求1或6所述的复合成分的膀胱灌注液，其特征是所述壳聚糖的分子量在 20 30万，脱乙酰度是90%。
8.如权利要求1所述的复合成分的膀胱灌注液，其特征是所述的生理盐水平衡液由浓度为0. 9%氯化钠、浓度为0. 004%磷酸二氢钠(2水)、浓度为0. 028%磷酸氢二钠(12水)和注射用水组成。
9.如权利要求1所述的复合成分的膀胱灌注液，其特征在于所述的生理盐水平衡液的 PH控制在7. 1-7. 5范围内。
全文摘要
一种复合成分的膀胱灌注液，由浓度0.5~1%玻璃酸钠、浓度0.1~0.8%壳聚糖和生理盐水平衡液组成。因玻璃酸钠可参与修复，壳聚糖可抑菌止痛，从而达到即能参与原位组织修复又能抑菌止痛地治疗间质性膀胱炎的目的。
文档编号A61P13/08GK102441007SQ20101050227
公开日2012年5月9日 申请日期2010年10月11日 优先权日2010年10月11日
发明者付爱玲, 周宁辉, 顾其胜, 马贤鹏 申请人:上海景峰制药有限公司