专利名称：一种复方替米考星口服液及其制备方法
技术领域：
本发明属于兽药技术领域，涉及一种用于治疗畜禽因呼吸道细菌、支原体感染引 起的疾病，具有抗病毒、提高免疫力功效的复方替米考星口服液及其制备方法。
背景技术：
替米考星为畜禽专用的大环内酯类抗生素，抗菌谱广，且有很强的抗菌活性。对革 兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，主要用来治疗牛、山羊、 绵羊、奶牛、猪、鸡等动物因敏感菌引起的感染疾病。但是目前的替米考星药物多不单一的 活性成份，其抑菌、杀菌和抗病毒治疗差。
发明内容
针对上述现有制剂存在的缺陷或不足，本发明的目的在于，提供一种复方替米考 星抗菌和抗病毒口服液，该口服液将替米考星与绿原酸、黄芪多糖和板蓝根多糖配伍使用， 发挥不同作用机制的互补作用，从而起到更强的抗菌、抗病毒、提高免疫力的效果。实现上述发明目的的技术方案是，一种复方替米考星口服液，其特征在于，由下述 重量百分比的原料组成替米考星5 % 40 %，黄芪多糖2 % 20 %，绿原酸2 % 20 %，板 蓝根多糖2 % 15 %，绿原酸助溶剂4 % 40 %，螯合剂0. 5 % 2 %，替米考星助溶剂0 25 %，替米考星溶剂0. 9 % 10 %，抗氧化剂0. 004 % 0. 01 %，防腐剂0. 02 % 0. 1 %，蒸 馏水16% 85% ；上述原料的质量百分比之和为100% ；所述的绿原酸助溶剂为乙醇；所述的替米考星助溶剂是1，2_丙二醇、甘油中的一种；所述的替米考星溶剂是柠檬酸溶液、磷酸、酒石酸溶液中的任一种；所述的抗氧化剂是没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的任一 种；所述的防腐剂是苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾中的任一种；
所述的螯合剂是EDTA 二钠。本发明一种复方替米考星口服液的优选配方质量百比为替米考星15% 30%，黄芪多糖3% 15%，绿原酸5% 15%，板蓝根多糖 3% 10%，绿原酸助溶剂10% 30%，螯合剂0. 5% 2%，替米考星助溶剂0 15%， 替米考星溶剂3 % 7. 5 %，抗氧化剂0. 004 % 0. 01 %，防腐剂0. 02 % 0. 1 %，蒸馏水 20% 44. 70%。上述原料的质量百分比之和为100%本发明一种复方替米考星口服液的最佳配方质量百比为替米考星20 %，黄芪多糖4 %，绿原酸8 %，板蓝根多糖4 %，绿原酸助溶剂15 %，螯 合剂1 %，替米考星溶剂5%，抗氧化剂0. 008%，防腐剂0. 05%,蒸馏水42. 94%。
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本发明还有一个目的是提供上述的复方替米考星口服液的制备方法，具体包括以 下步骤1)称取替米考星、黄芪多糖、绿原酸、板蓝根多糖、绿原酸助溶剂、替米考星溶剂、 替米考星助溶剂、抗氧化剂，防腐剂备用；2)在替米考星溶剂中加入45%的蒸馏水，使其溶解；3)将替米考星总量的20%加入替米考星助溶剂中，再加入步骤2)制备的溶液，不 断搅拌，混合均勻后，再依次加入30%、50%的替米考星； 4)将黄芪多糖置于25%的蒸馏水中，调节温度于35°C 65°C的范围内，并不断搅 拌，使其溶解；5)将绿原酸置于绿原酸助溶剂中搅拌使其溶解；6)将板蓝根多糖加入30%的蒸馏水溶解，过滤去除不溶物；7)将步骤3)、4)、5)、6)所制备的溶液混合后加入螯合剂、抗氧化剂和防腐剂，即得。黄芪中提取的多糖类成分可刺激动物的T淋巴细胞体外增殖，从而增强其特异性 免疫功能；黄芪多糖还可使小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数明显升高，表明其 可增强动物体内非特异性免疫功能；黄芪多糖还对多种病毒具有较强的抑制作用。板蓝根多糖对多种细菌与病毒有抑制作用，特别对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤 寒杆菌、副伤寒杆菌、痢疾杆菌作用显著，且提取物中的多糖成分可增强免疫力，表现为抑 制体内、外病毒繁殖，保护细胞免于感染，提高感染动物的存活率。从中兽医学角度分析，“虚邪共济”是许多疾病发病诱因，也就是中医所讲的五脏 处于“虚”时病毒乘虚而入，导致邪盛正衰、抗病无力；多因外感湿热化火，导致肺气不宣、升 降失常、阴阳失调。中草药能够调和阴阳，标本兼治，使机体在体质上、免疫上表里如一、阴 阳平衡，从而达到“有病少发、发病少亡”的理想养殖状态。本发明将替米考星与绿原酸、黄 芪多糖和板蓝根提取物配伍使用，发挥不同作用机制的互补作用，从而起到更强的抗菌、抗 病毒、提高免疫力的效果。本发明的复方替米考星口服液安全性高，经急性经口毒性试验、局部刺激试验、和 热源试验，受试动物健康状况良好，均未出现不良反应。本发明可用于动物因敏感菌引起的感染疾病，由于替米考星的主要靶器官为肺和 乳房，药物浓度高，因此在治疗畜禽呼吸道感染，如猪的胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴 氏杆菌病效果更明显，同时对奶牛乳房炎有良好的治疗作用。同时，由于本发明具有抗病 毒、提高免疫力的功效，因此可以用于猪繁殖与呼吸综合症、新城疫、禽流感等病毒性疾病 的治疗。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限 定的范围。实施例1复方替米考星口服液的制备
制备处方如下替米考星黄芪多糖绿原酸板蓝根多糖乙醇EDTA 二钠柠檬酸没食子酸丙酯苯甲酸钠蒸馏水
3.5000g 0. 6000g 0.2000g 0.2000g
0.4000g 0.0200g
1.OOOg 0. 0004g 0.0020g
4.0776g具体操作步骤1)称取替米考星、黄芪多糖、绿原酸、板蓝根多糖、绿原酸助溶剂、替米考星溶剂、 替米考星助溶剂、抗氧化剂，防腐剂备用；2)在替米考星溶剂中加入45%的蒸馏水，使其溶解；3)将替米考星总量的20%加入替米考星助溶剂中，再加入步骤2)制备的溶液，不 断搅拌，混合均勻后，再依次加入30%、50%的替米考星；4)将黄芪多糖置于25%的蒸馏水中，调节温度于35°C 65°C的范围内，并不断搅 拌，使其溶解；5)将绿原酸置于绿原酸助溶剂中搅拌使其溶解；6)将板蓝根多糖加入30%的蒸馏水溶解，过滤去除不溶物；7)将步骤3)、4)、5)、6)所制备的溶液混合后加入螯合剂、抗氧化剂和防腐剂，即得。实施例2复方替米考星口服液的制备替米考星2. OOOOg黄芪多糖2. 0000g绿原酸0. 2000g板蓝根多糖 0. 3000g乙醇0. 4000gEDTA 二钠0. 0200g柠檬酸0. 6000g硫代硫酸钠0. 0004g苯甲酸钠0.0100g蒸馏水4.4696g实施例3复方替米考星口服液的制备替米考星0. 5000g黄芪多糖0. 3000g绿原酸2. 0000g板蓝根多糖 0. 2000g0067
0068
0069
0070
0071
0072
0073
0074]替米考星1.5000g0075]黄芪多糖0.7000g0076]绿原酸0.8000g0077]板蓝根多糖1.5000g0078]乙醇0.7000g0079]EDTA 二钠00070g0080]柠檬酸0.4900g0081]没食子酸丙酯0.0006g0082]苯甲酸钠0.0080g0083]蒸馏水4.2944g
0084
0096
乙醇
EDTA 二钠 柠檬酸
没食子酸丙酯
苯甲酸
蒸馏水
4. OOOOg 0.0050g 0.1000g 0. 0010g 0.0020g 2. 8920g
实施例4复方替米考星口服液的制备
实施例5复方替米考星口服液的制备
0085]替米考星2.5000g0086]黄芪多糖0.7000g0087]绿原酸0.4000g0088]板蓝根多糖0.3000g0089]乙醇0.3500g0090]EDTA 二钠00060g0091]柠檬酸0.5600g0092]丙二醇1.2000g0093]没食子酸丙酯0.0007g0094]山梨酸钾0.0020g0095]蒸馏水3.9813g
实施例6复方替米考星口服液的制备
0097]替米考星2.6000g0098]黄芪多糖0.7000g0099]绿原酸0.8000g0100]板蓝根多糖0.5000g0101]乙醇0.7000g0102]EDTA 二钠00080g0103]磷酸0.4900g0104]没食子酸丙酯0.0005g0105]山梨酸钾0.0075g
6蒸馏水4. 1940g
实施例7复方替米考星口服液的制备
替米考星 黄芪多糖 绿原酸 板蓝根多糖 乙醇
EDTA 二钠
磷酸
丙二醇
没食子酸丙酯 山梨酸钾 蒸馏水
2. 2000g 0. 6000g 0.4000g 0.5000g 0.3500g 0. 0060g
0.6500g
1.lOOOg 0. 0008g 0. OlOOg 4. 3832g
实施例8复方替米考星口服液的制备
替米考星 黄芪多糖 绿原酸 板蓝根多糖 乙醇
EDTA 二钠
磷酸
甘油
亚硫酸氢钠 山梨酸钾 蒸馏水
2. 1000g 0.7000g 0.4000g 0.3000g 0.3500g 0. 0060g
0.6500g
1.lOOOg 0. 0008g 0. OlOOg 4. 3832g
实施例9复方替米考星口服液的制备
替米考星1. 9000g
黄芪多糖0. 8000g
绿原酸0.4000g
板蓝根多糖0. 3000g
乙醇0. 3500g
EDTA 二钠0. 0060g
酒石酸0.9500g
丙二醇1. 2000g
亚硫酸氢钠0. 0010g
山梨酸钾0. OlOOg
蒸馏水4.0830g
实施例10复方替米考星口服液的制备
替米考星4. 0000g
黄芪多糖0. 2000g绿原酸0. 2000g板蓝根多糖0. 2000g乙醇0. 4000gEDTA 二钠0. 0200g丙二醇2. 5000g柠檬酸0. 8000g没食子酸丙酯0.0004g苯甲酸钠0. 0020g蒸馏水1.6776g实施例11复方替米考星口服液的制备替米考星2. 1000g黄芪多糖0. 7000g绿原酸0. 4000g板蓝根多糖0. 3000g乙醇0. 3500gEDTA 二钠0. 0060g磷酸0. 6500g甘油1. 1000g亚硫酸氢钠0.0008g山梨酸钾0. 0100g蒸馏水4. 3832g下面实例和试验例对本发明作进一步阐述，但这些实施例和试验例绝不是对本发 明的任何限制。试验例1复方替米考星口服液的稳定性考察1实验方法1.1温度加速试验本实验研究了复方替米考星口服液在40°C温度加速实验(6个月)。将替米考星制 剂(3个批次)按市场包装，放在盛饱和氯化钠溶液的密闭干燥器中(相对湿度约为75%)， 再将干燥器置于隔水式电热恒温培养箱中维持40°C温度。在温度加速试验6个月的试验期 内每个月取样考察外观、色泽、澄明度、PH值及不溶性微粒等。1.2长期稳定性试验本试验研究了复方替米考星口服液的长期稳定性试验(10个月)。将替米考星制 剂(3个批次)按市场包装，置于阴凉、干燥、避光处保存，每隔一个月取样考察外观色泽、澄 明度、PH值和不溶性微粒等。2实验结果与分析2. 1温度加速稳定性试验结果复方替米考星口服液40°C温度加速试验的稳定性指标考察结果从第3个月起pH 开始增加，共增加了 0.5 ；但含量下降并不明显，范围在0. -2%之间，从第5个月开始，含量下降幅度较大，达2. 3% _3%，接近前四个月的和.但总的下降范围在允许的范围之 内；其余指标没有明显的变化，未见色泽、澄明度的变化，也没有发现不溶性微粒。2. 2长期稳定性试验结果饮水剂长期稳定性试验考察指标结果复方替米考星口服液比较稳定，在室温 (大约16°C _25°C范围)、避光、阴凉干燥的环境下，其含量下降很少，在试验期的10个月下 降范围在2% -3%。替米考星含量没有明显的变化，外观色泽没有可见的变化，溶液澄清透 明，没有不溶性微粒出现。本发明的复方替米考星口服液20000r/min离心30min，在4°C、25°C、40°C条件下 留样观察3个月，每隔IOd取样观察，均未发现析出、絮凝和分层现象，溶液澄清透明。试验例2复方替米考星口服液对新城疫病毒的阻断作用测定1药物配制本发明药物组1 替米考星20%，黄芪多糖4%，绿原酸8%，板蓝根多糖4%，助溶 剂乙醇15 %，螯合剂EDTA 二钠1 %，溶剂柠檬酸5 %，抗氧化剂没食子酸丙酯0. 008 %，防腐 剂苯甲酸钠0. 05%,蒸馏水42. 94%。本发明药物组2 替米考星20 %，黄芪多糖7 %，绿原酸6 %，板蓝根多糖6 %，助溶 剂乙醇12 %，螯合剂EDTA 二钠1 %，溶剂柠檬酸5 %，抗氧化剂没食子酸丙酯0. 008 %，防腐 剂苯甲酸钠0. 05%,蒸馏水42. 94%。本发明药物组3 替米考星25 %，黄芪多糖3 %，绿原酸4 %，板蓝根多糖3 %，助溶 剂乙醇8 %，螯合剂EDTA 二钠1 %，溶剂柠檬酸6.5%，抗氧化剂没食子酸丙酯0. 008 %，防 腐剂苯甲酸钠0. 05%,蒸馏水49. 44%。2试验方法将上述制备的三种药物组稀释200倍，加到长成单层CEF细胞的96孔细胞培养板 上，100微升/孔，每个药物组重复4孔。37°C作用4h，弃去药液，每孔加入IOOTCID5ci病毒液 100微升，37°C吸附1. 5h，弃去病毒液，用PBS液洗2次，加入维持液，另设细胞对照和病毒 对照。37°C、5% CO2培养箱中培养，每日观察CPE，当病毒对照孔的CPE达到70 80%，记 录CPE情况(+ :25%以下的细胞有病变；++ :25% 50%的细胞有病变；+++ :50% 75% 的细胞有病变；++++:75% 100%的细胞有病变)。3实验结果如表1所示。三组药物对病毒均有一定的阻断作用，药物组分含量不 同，对病毒的阻断能力不同。表1不同药物组细胞的CPE
本发明药本发明药本发明药病毒对照细胞对照物组1物组2物组3组组CPE++++++++++++ 注十25%以下的细胞有病变；++ :25% 50%的细胞有病变+++ :50% 75% 的细胞有病变；++++ 100%的细胞有病变.
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试验例3复方替米考星口服液临床治疗鸡新城疫的试验报告1.试验动物杨凌华英种鸡场自然发病病例780例，分为治疗组(390例)、未治疗 组(390例)。2.疾病诊断临床表现为精神沉郁，食欲减退或不吃，鸡只表现呼吸困难，张口呼 吸。口中可见粘液增加，呈灰白色，鸡只甩头时常见粘液流出。嗦囊空虚，内含液体呈波动 感。常见下痢，有的呈绿色下痢便。剖检病死鸡，症状如下在消化道可见食道与腺胃的交 界处以及腺胃与肌胃的交界处有出血条带或斑点，腺胃乳头上可见出血，其腺乳头出血的 数量多少不一；有的病死鸡在肌胃角质层下可见出血，肠道的变化较特征，在肠道表面可见 多处有呈枣核状的紫红色变化，如将此处肠道剪开可见肠粘膜上有与表面见到一致的、呈 枣核状的、略突出于肠粘膜表面的、紫红色的出血、坏死。3.药物与方法1)药物配制各药物组分的质量百分比如下替米考星20%，黄芪多糖4%，绿原 酸8 %，板蓝根多糖4 %，助溶剂乙醇15 %，螯合剂EDTA 二钠1 %，溶剂柠檬酸5 %，抗氧化剂 没食子酸丙酯0. 008 %，防腐剂苯甲酸钠0.05%，蒸馏水42. 94 %。据此制备方法，制得替米 考星口服液，用于给药。2)方法将替米考星口服液每IOOml兑水250Kg，自由饮水给药。连续给药5天， 统计死亡率。4.实验结果临床治疗试验结果见下表。经统计学分析，治疗组与对照组(未治 疗组)的死亡率差异极显著((p<0.01)，表明本复方对鸡新城疫自然发病病例有良好的治 疗效果。
权利要求
1.一种复方替米考星口服液，其特征在于，由下述重量百分比的原料组成替米考星 5% 40%，黄芪多糖2% 20%，绿原酸2% 20%，板蓝根多糖2% 15%，绿原酸助溶 剂4 % 40 %，螯合剂0. 5 % 2 %，替米考星助溶剂0 25 %，替米考星溶剂0. 9 % 10 %， 抗氧化剂0. 004% 0.01%，防腐剂0. 02% 0. 1%，蒸馏水16% 85%上述原料的质量百分比之和为100% ；所述的绿原酸助溶剂为乙醇；所述的替米考星助溶剂是1，2_丙二醇、甘油中的一种；所述的替米考星溶剂是柠檬酸溶液、磷酸、酒石酸溶液中的任一种；所述的抗氧化剂是没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的任一种；所述的防腐剂是苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾中的任一种；所述的螯合剂是EDTA 二钠。
2.根据权利要求1所述的一种复方替米考星口服液，其特征在于，由下列原料按质量 百分比制成替米考星15% 30%，黄芪多糖3% 15%，绿原酸5% 15%，板蓝根多糖3% 10 %，绿原酸助溶剂10 % 30 %，螯合剂0. 5 % 2 %，替米考星助溶剂0 15 %，替米考 星溶剂3 % 7. 5 %，抗氧化剂0. 004 % 0. 01 %，防腐剂0. 02 % 0. 1 %，蒸馏水20 % 44. 70%。上述原料的质量百分比之和为100%
3.根据权利要求1所述的一种复方替米考星口服液，其特征在于，由下列原料按质量 百分比制成替米考星20 %，黄芪多糖4 %，绿原酸8 %，板蓝根多糖4 %，绿原酸助溶剂15 %，螯合剂 1 %，替米考星溶剂5%，抗氧化剂0. 008%，防腐剂0. 05%,蒸馏水42. 94%。
4.制备权利要求1所述的复方替米考星口服液的方法，其特征在于，具体包括以下步骤1)称取替米考星、黄芪多糖、绿原酸、板蓝根多糖、绿原酸助溶剂、替米考星溶剂、替米 考星助溶剂、抗氧化剂，防腐剂备用；2)在替米考星溶剂中加入45%的蒸馏水，使其溶解；3)将替米考星总量的20%加入替米考星助溶剂中，再加入步骤2)制备的溶液，不断搅 拌，混合均勻后，再依次加入30%、50%的替米考星；4)将黄芪多糖置于25%的蒸馏水中，调节温度于35°C 65°C的范围内，并不断搅拌， 使其溶解；5)将绿原酸置于绿原酸助溶剂中搅拌使其溶解；6)将板蓝根多糖加入30%的蒸馏水溶解，过滤去除不溶物；7)将步骤3)、4)、5)、6)所制备的溶液混合后加入螯合剂、抗氧化剂和防腐剂，即得。
5.权利要求1所述的复方替米考星口服液在治疗鸡呼吸道综合症、猪呼吸道综合症、 防治猪繁殖与呼吸综合症、新城疫、禽流感等疾病中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种复方替米考星口服液，由下述重量百分比的原料组成替米考星5％～40％，黄芪多糖2％～20％，绿原酸2％～20％，板蓝根多糖2％～15％，绿原酸助溶剂4％～40％，螯合剂0.5％～2％，替米考星助溶剂0～25％，替米考星溶剂0.9％～10％，抗氧化剂0.004％～0.01％，防腐剂0.02％～0.1％，蒸馏水16％～85％。该口服液将替米考星与绿原酸、黄芪多糖和板蓝根提取物配伍使用，发挥不同作用机制的互补作用，从而起到更强的抗菌、抗病毒、提高免疫力的效果。
文档编号A61K9/08GK102000105SQ20101050338
公开日2011年4月6日 申请日期2010年10月11日 优先权日2010年10月11日
发明者李雅, 欧阳五庆, 王璟 申请人:西北农林科技大学