专利名称：含有芹菜素及芹菜素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有芹菜素及芹菜素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肺癌、 胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用。
背景技术：
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至 1000万。原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；结肠癌的发病与环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关，一般认为高脂肪饮食和纤维素不足是主要发病原因。随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势；胰腺癌多发生于胰头部，90%来源于胰管上皮细胞，其余来自胰腺腺泡，为消化系统常见的恶性肿瘤；肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌；神经胶质瘤是起源于神经胶质细胞，发生于神经外胚层的肿瘤，其主要特征是肿瘤细胞弥漫性浸润生长、无明确边界、无限增殖并具有高度侵袭性。尽管近年来神经外科手术技巧不断完善、放疗精确定位及化疗药物的不断研发，但胶质瘤患者的愈后仍然差强人意；前列腺癌是男性泌尿生殖系统肿瘤中最重要的一种，是人类特有的疾病。前列腺癌为老年病，大多在50岁以后发病。随着人类平均寿命的延长、诊断技术的提高和生活方式的改变，前列腺癌的发病率在不断上升，因此研究前列腺癌的治疗药物迫在眉睫。目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。大量的临床实践证明，中药或中西医结合能有效治疗恶性肿瘤，同时能减轻放化疗的毒副作用。运用现代医学手段，发现一些活性天然产物能有效抑制肿瘤细胞的生长，有诱导细胞凋亡的作用。目前使用的众多抗生素和抗肿瘤药物或直接来源于天然产物，或经其结构改造而得。因此，安全性高的活性天然产物运用于临床以治疗癌症将具有广阔的前景。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。芹菜素是一种黄酮类化合物，广泛存在于多种水果和蔬菜中，具有抗肿瘤、抗氧化及抗炎等多种生物学作用。近年来通过药理研究发现，芹菜素抗肿瘤作用明显，可抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡，并可抑制肿瘤血管形成、侵袭和转移，此外，还能干扰肿瘤细胞的信号传导途径。芹菜素在抗肿瘤方面的应用备受关注。组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抑制肿瘤细胞增殖、细胞周期阻滞、诱导细胞分化及促进细胞凋亡的作用。其中SAHA已上市，此外MS-275、LBH589、Trichostatin(TSA)、
及西达苯胺等多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂进入临床研究。
随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，中医药以其多基因多靶点的作用优势正日益受到关注。因此合理的联合用药，具有单用药物不可比拟的优越性，联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用，具体为含有芹菜素及芹菜素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用。本发明含有芹菜素及芹菜素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物中，所述芹菜素及芹菜素类衍生物优选为芹菜素，其结构式见下式I。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为7. 5-70.0 0.005-7.0，优选所述芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为15.0-35.0 0.01-3.5。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述芹菜素及芹菜素类衍生物为芹菜素；所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为SAHA、MS-275、LBH589、FK228, TSA、阿非迪霉素、 缩肽或西达苯胺。
4.权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌或结肠癌的药物中的应用中，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为 20. 0-35. 0 0.02-3.5。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌或结肠癌的药物中的应用中，在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为SAHA时，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与SAHA的摩尔比为25.0-35.0 2. 5-3. 5 ；在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为LBH589 时，芹菜素及芹菜素类衍生物与LBH589的摩尔比为25.0-35.0 0. 025-0. 03 ；在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为MS-275时，芹菜素及芹菜素类衍生物与MS-275的摩尔比为 25. 0-35. 0 0. 5-1. 0。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，在制备治疗前列腺癌的药物中的应用中，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为 15. 0-25. 0 0. 02-2. 5。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，在制备治疗前列腺癌的药物中的应用中， 在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为SAHA时，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与SAHA的摩尔比为20. 0-25.0 2. 0-2. 5;在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为LBH589时，芹菜素及芹菜素类衍生物与LBH589的摩尔比为20. 0-25. 0 0. 025-0. 03 ；在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为15-275时，芹菜素及芹菜素类衍生物与1^-275的摩尔比为20.0-25.0 0.5-1.0。
9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，在制备治疗神经胶质瘤的药物中的应用中，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为 20. 0-35. 0 0. 01-2. 5。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，在制备治疗神经胶质瘤的药物中的应用中，在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为SAHA时，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与SAHA的摩尔比为25. 0-35.0 2.0-2.5 ；在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为LBH589时，芹菜素及芹菜素类衍生物与LBH589的摩尔比为25. 0-35. 0 0. 015-0. 02。
11.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌的药物中的应用中，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为 15. 0-25. 0 0. 02-3. 5。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌的药物中的应用中， 在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为SAHA时，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与SAHA的摩尔比为20. 0-25.0 2. 5-3. 5;在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为LBH589时，芹菜素及芹菜素类衍生物与LBH589的摩尔比为20. 0-25. 0 0. 025-0. 03。
13.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为 20.0-30.0 0.015-2.5。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物中的应用中，在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为SAHA时，所述芹菜素及芹菜素类衍生物与SAHA的摩尔比为25. 0-30.0 2. 0-2. 5;在所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为LBH589时，芹菜素及芹菜素类衍生物与LBH589的摩尔比为25. 0-30. 0 0. 02-0. 025。
15.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中的芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂同时使用或以任何先后的顺序使用。
全文摘要
本发明涉及一种含有芹菜素及芹菜素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。
文档编号A61K31/4045GK102441167SQ201010506498
公开日2012年5月9日 申请日期2010年10月12日 优先权日2010年10月12日
发明者赵镭 申请人:鼎泓国际投资(香港)有限公司