专利名称：伊潘立酮口腔崩解片的制作方法
伊潘立酮口腔崩解片
背景技术：
经典的抗精神病药(安定药)，如氟哌啶醇，通过阻断中脑边缘多巴胺A受体而发挥疗效。但这些药物治疗窗相对较窄，且过量或长期使用会引起锥体束外系副作用(EPS)， 如肌张力障碍(可致面容扭曲的肌肉痉挛)、静坐不能、帕金森病样症状(肌肉僵直、震颤)、迟发性运动障碍[异常的反射性和(或)扭动性运动]以及可能致命的精神抑制性恶性症状(肌肉强直、发热和脉搏不规则)。氯氮平是第一个能够明显降低EPS发生率的抗精神病药物，开创了一类新型药物-非典型抗精神病药物，具有同时拮抗5-羟色胺受体5-HT-A2和&受体的双重作用。临床上，这类药物不仅能在有效治疗精神分裂症阳性症状(幻觉、妄想、行为怪异)的同时减少EPS的发生，而且能改善精神分裂症阴性症状(情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力)，氟哌啶醇则无此作用。伊潘立酮(iloperidone)是一种哌啶基苯唑衍生物，在啮齿类动物中，对5_HT2受体具有较高的亲和力(IC5tl = 9. 3nmol/L)，而对D2受体的亲和力则相对降低了一个数量级 (IC50 = 109nmol/L)；对肾上腺素α工受体亦具极高的亲和力(IC50 = 04nmol/L)，但对α 2、 5-ΗΤ-1Α、σ和Dl受体的亲和力则低得多(IC50分别为60、210、180和750nmol/L)。伊潘立酮不与毒蕈碱乙酰胆碱受体和N-甲基-D-天门冬氨酸离子通道位点结合。体内外实验表明，本品具有与其他非典型抗精神病药物一样的药理学特性，即具对中脑边缘的选择性作用和抗精神病症状作用，因而EPS发生率低。活体外受体放射自显影术研究发现，连续19 天给大鼠腹腔注射5mg/kg剂量的本品，能够显著减少额叶皮质中5-HT2受体的数量，但不影响受体亲和性，而且也不影响伏隔核和纹状体6个区域中D2受体的数量和亲和性。这是本品与氟哌啶醇明显不同之处，后者能够增加这些区域A受体的数量(这或许是其EPS发生率高的因素之一)。在表达有人D2a受体和人α 2C肾上腺素能受体的HEK-293和CHO-Kl 细胞中考察本品对麦角二乙胺(LSD)激动剂活性影响的研究显示，LSD对D2a受体和ci2C肾上腺素能受体的激动剂活性(PK5Q分别为8. 69士0. 08和8. 73士0. 05)均能被本品完个阻断 [Pkb分别为(8. 684士0. 14)和(8. 13士0. 03)]。所以，对α 2C肾上腺素能受体的阻断可能增强D2受体阻断所致的抗精神病作用。放射配体结合试验显示，本品对α工肾上腺素能受体以及D3和5-HT2A受体具高亲和力，表明其为一潜在的具有较少副作用的广谱抗精神病药物。伊潘立酮难溶于水，因此，体外溶出较低。本发明通过处方研究，从两方面提高了伊潘立酮的体外溶出，一方面是通过配方使片剂能够在口腔中1分钟内崩解，配方中水溶性成分的比例大于50%;另外，伊潘立酮通过微粉化处理，粒径的D9tl小于30 μ m。通过以上两个方面的技术，不仅使伊潘立酮体外溶出迅速，而且口感良好。
发明内容
本发明提供一种能够迅速溶出的伊潘立酮口腔崩解片，其特征在于1)伊潘立酮的粒径D9tl彡30 μ m ；
3
2)可溶性成分在片剂中的比例彡50% ；3)该口腔崩解片在口腔内遇唾液在1分钟以内崩解。本发明所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮的粒径D9tl彡15μπι。本发明所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮的粒径D9tl彡ΙΟμπι。本发明所述的伊潘立酮可以进一步采用固体分散的技术，使伊潘立酮以分子固体溶液的形式存在于口腔崩解片中，此时伊潘立酮的粒径体现为伊潘立酮分子的直径，远远小于10 μ m0本发明所述的伊潘立酮可以进一步采用环糊精或其衍生物的技术将伊潘立酮以分子形式包裹，使伊潘立酮以分子包合物的形式存在于口腔崩解片中，此时，伊潘立酮的粒径体现为伊潘立酮分子环糊精或其衍生物的直径，远远小于10 μ m。本发明所述的伊潘立酮口腔崩解片伊潘立酮口腔崩解片，其中可溶性成分在片剂中的比例彡70%。本发明所述的伊潘立酮口腔崩触片，其中可溶性成分在片剂中的比例>80%。本发明所述的伊潘立酮口腔崩解片的伊潘立酮口腔崩解片，可溶性成分主要为片剂的填充剂，选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖以及葡萄糖中任一种或两种以上的混合物。本发明所述的D9tl是采用激光测定仪测定粉末粒径表示粉末粒径的一个指标，例如D9tl = 30 μ m，表示在该微分体系中，有90%的伊潘立酮粉末的粒径均小于30 μ m，这是本领域的技术人员都能理解的。本发明所述的伊潘立酮口腔崩解片1000个伊潘立酮口腔崩解片中，伊潘立酮的重量份数为0. 5 Mg，可以含有崩解剂的重量份数为2 20g，填充剂的重量份数为40 200g，矫味剂的重量份数为0 20g，粘合剂的重量份数为0 IOg和润滑剂的重量份数为 0 5g。伊潘立酮的粒径D9tl小于30 μ m。所说的口腔药物中可以接受的辅助成分，可以选择目前在口腔药物制剂中通常需要和/或使用的多种辅料成分，包括崩解剂如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、海藻酸钠、海藻酸、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙中的一种或几种；或者为泡腾剂，例如碳酸氢钠，碳酸钠，枸橼酸，马来酸，酒石酸等。填充剂甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、糖粉、葡萄糖、硫酸钙、赤藓糖醇、麦芽糖、 麦芽糖醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂如常用的聚维酮类、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、角叉菜胶、 卡波姆、瓜尔胶、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸或如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙等其盐类成分、海藻酸丙二醇酯等各种成分中的一种或几种、磷酸淀粉钠、壳聚糖、糊精和糖浆中的一种或几种；润湿剂如常用的水、无水乙醇及不同浓度的乙醇溶液中的一种或几种；掩味(矫味)剂如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶状麦芽糖、处理琼脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黄原胶、糖精、维生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷醇等允许使用的甜味剂和/或食用香精成分中的一种或几种；润滑剂如常用的硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000(或聚乙ニ醇6000)、微粉硅胶、滑石粉等成分中的一利或几种。本发明所述的伊潘立酮口腔崩解片，进一歩包含环糊精及其药学可接受的衍生 物，作为包合伊潘立酮用。本发明所述的伊潘立酮口腔崩解片，进一歩包含PEG或者聚维酮，作为制备伊潘 立酮的固体分散体用。本发明所述伊潘立酮口腔崩解片，服用时置于舌面，无需用水，无需咀嚼，在口腔 内遇唾液迅速崩解(1分钟以内)，井随唾液吞咽入胃，有效药物成分伊潘立酮主要由胃肠 道吸收起效，部分由口腔粘膜吸收起效。本发明所述伊潘立酮口腔崩解片中，所说有效药物成分伊潘立酮在药物制剂中的 含量，一般可以为药物总重量的01 % 20%，上述辅助成分的用量则可分别按目前各相应 制剂的常规方式使用，药物制剂单元的含量规格可以按目前的常用方式，有lmg、aiig、％ig、 8mg、10mg、12mg 禾ロ 24mg。本发明所述伊潘立酮口腔崩解片的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式 制备得到。其典型的制备方式可以有a.湿法制粒方式将有效药物成分伊潘立酮进行预处理(常规粉碎或采用适宜机 械将伊潘立酮微粉化)，与所选择填充剂、矫味剂和崩解剂混合均勻，加入粘合剂制粒(或 采用流化床制粒干燥)并干燥后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混勻，压片，制得伊潘立 酮口腔崩解片成品。b.直接压片方式将有效药物成分伊潘立酮进行预处理(环糊精包合或者制备成 固体分散体)，与所选择填充剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂混合均勻，直接压片，制得伊潘立 酮口腔崩解片成品。本法发明从两方面提高了伊潘立酮的体外溶出，一方面是通过配方使片剂能够在 口腔中1分钟内崩解，配方中水溶性成分的比例大于50% ；另外，伊潘立酮的粒径D9tl小于 30 u m0通过以上两个方面的技木，不仅使伊潘立酮体外溶出迅速，而且ロ感良好。以下通过实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进ー步的详细说明。但 不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想 情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明 的范围内。
具体实施例方式实施例1组成伊潘立酮Ig活性成分微晶纤维素15g填充剂甘露醇25g填充剂水溶性羧甲基淀粉钠2g崩解剂硬脂酸镁0.5g润滑剂_制成 1000 片
制备方法伊潘立酮微粉化，粒径D9tl约为30 μ m，过100目蹄，按处方称量，与处方量的微晶纤维素、甘露酉 等辅助成分混合均勻，直接压片即得。
实施例2
组成
伊潘立酮24g活性成分
甘露醇400g填充剂水蒋f性
蔗糖20g 填充剂矫味剂水蒋f性
聚维酮K30IOg粘合剂水 射生
交联聚维酮40g (内外各半)崩解剂
硬脂酸镁2. 5g润滑剂
滑石粉5g润滑剂
制成1000片
制备方法伊潘立酮微气流粉碎，粒径D30约为20 μ m,将处方量的伊潘立酮与甘露
等辅助成分，混合均勻，用纯水作润湿剂制粒，干燥，整粒，加入外加的交联聚维酮、硬脂
酸镁
滑石粉，混勻，压片即得。实施例3
组成
伊潘立酮IOg活性成分
甘露醇80g填充剂
微晶纤维素25g填充剂
低取代羟丙基纤维素5g崩解剂
交联聚维酮8g崩解剂
阿斯巴甜0. 5g矫味剂
微粉硅胶2g润滑剂
硬脂酸镁Ig润滑剂
水溶性制成 1000 片制备方法将伊潘立酮采用气流粉碎机微粉化至粒径D9tl约为10 μ m，将处方量的伊潘立酮与甘露醇等辅助成分，混合均勻，用纯水作润湿剂制粒，干燥，整粒，外加入交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶，混勻，压片即得。实施例4
组成
伊潘立酮4g活性成分
羟丙基β-环糊精20g包合物材料水i容性
乳糖85g填充剂水洛f性
淀粉15g崩解剂
甜菊甙6g矫味剂水洛f性
薄荷香精0. Ig矫味剂
硬脂酸镁1. 5g 润滑剂_制成 1000 片制备方法将伊潘立酮4g伊潘立酮和20g羟丙基￠-环糊精加入水中。加入盐酸 至PHI. 0，搅拌伊潘立酮和羟丙基3 -环糊精溶解，氢氧化钠调节pH至6. 0，喷雾干燥，得到 伊潘立酮羟丙基3-环糊精包合物。将伊潘立酮羟丙基3-环糊精包合物乳糖等辅助成分 混合均勻后，直接压片即得。实施例5组成伊潘立酮6g活性成分聚维酮K3012g 固体分散剂 水溶性甘露醇IOOg 填充剂水溶性微晶纤维素30g 填充剂交联羧甲基纤维素 16g 崩解剂硬脂酸镁1. 5g 润滑剂_制成 1000 片制备方法将伊潘立酮6g伊潘立酮和聚维酮K30 12g溶于乙醇溶液中，喷雾干燥 得到伊潘立酮的固体分散体。将伊潘立酮的固体分散体与甘露醇等辅助成分混合均勻后， 直接压片即得。实施例6组成伊潘立酮 8g 活性成分PEG600032g 固体分散剂 水溶性山梨醇20g 填充剂水溶性木糖醇60g 填充剂水溶性甘露醇IOOg 填充剂水溶性交联聚维酮 3g 崩解剂水溶性碳酸氢钠 2g 崩解剂水溶性枸櫞酸Ig 崩解剂水溶性薄荷醇0. 5g 矫味剂阿斯巴甜 2g 矫味剂水溶性硬脂酸镁 Ig 润滑剂_制成 1000 片制备方法将伊潘立酮6g伊潘立酮和PEG6000 32g溶于乙醇溶液中，喷雾干燥得 到伊潘立酮的固体分散体。将伊潘立酮的固体分散体与甘露醇等辅助成分混合均勻后，直 接压片即得。实施例7
组成
伊潘立酮12g活性成分
甘露醇40g填充剂水转？性
微晶纤维素20g填充剂
交联聚维酮5g(内外各半)崩解剂
薄荷油Ig矫味剂
甜菊甙0. 3g矫味剂水转？性
硬脂酸镁Ig润滑剂 _制成 1000 片制备方法采用气流粉碎机将伊潘立酮微粉化，D9tl为8μπι，将处方量的伊潘立酮与甘露醇和微晶纤维索等辅助成分混合均勻，加入水，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁和交联聚维酮，混勻，压片即得。对比实施例1 (高水溶性成分处方，伊潘立酮D9tl约为50 μ m)伊潘立酮12g活性成分甘露醇60g填充剂水溶性交联羧甲基纤维素钠 5g(内外各半)崩解剂硬脂酸镁Ig润滑剂_制成 1000 片将处方量的伊潘立酮与甘露醇等辅助成分混合均勻，加入水，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠，混勻，压片即得。对比实施例2 (高水不溶性成分处方，伊潘立酮D9tl约为8 μ m)伊潘立酮12g活性成分淀粉40g填充剂水不溶微晶纤维素20g填充剂水不溶交联羧甲基纤维素钠 5g(内外各半)崩解剂硬脂酸镁Ig润滑剂_制成 1000 片将处方量的伊潘立酮与淀粉等辅助成分混合均勻，加入水，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠，混勻，压片即得。下面的试验结果将有助于证明本发明所述伊潘立酮口腔崩解片的显著效果。1.崩解时限各实施例制备的样品，按《中国药典》2010版二部附录要求进行崩解时间的检查， 同时，在志愿者口腔中测定口腔中的崩解时间以及口感，结果见表1，表1崩解时间检查和口感结果
权利要求
1.一种迅速溶出的伊潘立酮口腔崩解片，其特征在于1)伊潘立酮的粒径D9tl彡30μπι;2)水溶性成分在片剂中的比例>50% ；3)该口腔崩解片在口腔内遇唾液在1分钟以内崩解。
2.如权利要求1所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮的粒径D9tl彡15μπι。
3.如权利要求2所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮的粒径D9tl彡ΙΟμπι。
4.如权利要求3所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮以固体分散体的形式存在于口腔崩解片中。
5.如权利要求3所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮以环糊精或者环糊精衍生物分子包合物的形式存在于口腔崩解片中。
6.如权利要求1-5所述的伊潘立酮口腔崩解片，其中水溶性成分在片剂中的比例彡 70%。
7.如权利要求7所述的伊潘立酮口腔崩解片，其中水溶性成分在片剂中的比例彡 80%。
8.如权利要求1-7所述的伊潘立酮口腔崩解片，水溶性成分主要为片剂的填充剂，选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖以及葡萄糖中任一种或两种以上的混合物。
9.如权利要求1-8所述的伊潘立酮口腔崩解片，每1000个伊潘立酮口腔崩解片中，伊潘立酮的重量份数为0. 5 Mg，可以含有崩解剂的重量份数为2 20g，填充剂的重量份数为40 400g，矫味剂的重量份数为0 20g，粘台剂的重量份数为0 IOg和润滑剂的重量份数为0. 5 5g。
10.如权利要求9所述的伊潘立酮口腔崩解片，其中崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、海藻酸钠、海藻酸、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、碳酸氢钠，碳酸钠，枸橼酸，马来酸，酒石酸中的一种或两种以上的混合物； 填充剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、硫酸钙、赤藓糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素中的任一种或两种以上的混合物；矫味剂为药学上常用的甜味剂、香味剂和酸味剂或者它们的混合物；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000(或聚乙二醇6000)、微粉硅胶、滑石粉等成分中的一种或两种以上的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种迅速溶出伊潘立酮口腔崩解片，其特征在于1)伊潘立酮的粒径D90≤30μm；2)水溶性成分在片剂中的比例≥50％；3)该口腔崩解片在口腔内遇唾液在1分钟以内崩解。
文档编号A61K31/454GK102440971SQ20101050830
公开日2012年5月9日 申请日期2010年10月15日 优先权日2010年10月15日
发明者刘星, 吉杰标, 王显著, 陈晓华, 黄华 申请人:重庆市力扬医药开发有限公司