专利名称：一种高能量营养输液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种输液及其制备方法，特别涉及一种高能量营养输液及其制备方法。
背景技术：
营养类输液在我国的临床应用非常广泛，它对不能经口服摄取营养的危重病人起到维持、延长和挽救生命的作用，使不能正常进食或超高代谢的患者仍能保持良好营养状态，得以纠正负氮平衡、促进伤口愈合及增加体重以提高存活率。目前，国内医院临床使用最多的营养类输液主要有葡萄糖注射液、脂肪乳注射液、 氨基酸注射液、维生素和电解质注射液四大类型。葡萄糖是人体所需能量的主要来源，在体内被氧化成二氧化碳和水，并同时供给热量，或以糖原形式贮存，它能促进肝脏的解毒功能，对肝脏有保护作用，长期单纯补给葡萄糖时会出现低钾、低钠和低磷血症；高钾血症、脆性糖尿病患者应用高浓度葡萄糖时也会出现低钾、低钠症；葡萄糖必须依赖胰岛素才能代谢，并且在体内代谢慢；高血糖使脂肪分解受抑，导致机体出现氮化现象，这些弊端已经导致传统营养输液不能适应诸如内分泌科、肝胆科、外科等众多医院科室越来越高的临床要求。木糖醇是人体糖类代谢的正常中间体。一个健康的人，即使不吃任何含有木糖醇的食物，血液中也含有0. 03 0. 06毫克/100毫克的木糖醇。在体内缺少胰岛素影响糖代谢情况下，无需胰岛素促进，木糖醇也能透过细胞膜，被组织吸收利用，供细胞以营养和能量；木糖醇能促进肝糖元合成，血糖不会上升，对肝病患者有改善肝功能和抗脂肪肝的作用。但木糖醇的热源利用率不高，仅为葡萄糖的一半，不能单独作为热源给机体提供能量； 另外，木糖醇主要通过肾脏进行排泄，因此，其注射速度、使用浓度等都会在使用时受到限制，如控制不得当，很容易出现代谢性酸中毒以及肾脏、大脑损伤等副作用。果糖是糖类中化学活性最高的糖，热值低，在体内代谢比葡萄糖快，易被机体吸收利用，且不依赖胰岛素，对血糖影响小，适用于葡萄糖代谢及肝功能不全者补充能量。它可在补充糖尿病患者体内能量的同时有效控制血糖浓度的波动；对肝病患者而言，不依赖胰岛素抵抗的果糖，也可以多方面有效弥补其葡萄糖的利用障碍。代谢稳定，特别适合创伤及手术病人使用。然而，乔治亚州大学的研究者们发现，饮食中果糖含量过高有损于成年大鼠的空间记忆能力。滴速过快可引起乳酸性酸中毒、高尿酸血症以及脂代谢异常；过量使用可引起严重的酸中毒，故不推荐肠外营养中替代葡萄糖。电解质在人体中具有重要作用。水和电解质广泛分布在细胞内外，参与体内许多重要的功能和代谢活动，并且电解质对正常生命活动的维持起着非常重要的作用。水、电解质代谢紊乱可使全身各器官系统，特别是心血管系统、神经系统的生理功能和机体的物质代谢发生相应的障碍，严重时常可导致死亡。在人体除了必须的钠、钾、镁、钙、磷、硫、碳、 氢、氧、氮、等元素与人的生存和健康息息相关外，微量元素在抗病、防癌、延年益寿等方面都还起着不可忽视的作用，如缺锌可引起口、眼、肛门或外阴部发红、丘疹、温疹。又如铁是构成血红蛋白的主要成分之一，缺铁可引起缺铁性贫血。国外曾有报道机体内含铁、铜、锌总量减少，均可减弱免疫机制，降低抗病能力，助长细菌感染，而且感染后的死亡率亦较高。目前国内已基本上生产各类营养输液，但品种和规格还不齐全，至于融合各类营养成分于一体的全胃肠外营养输液(Total Parenteral Nutrition，TPN)，国内尚有待于研究和开发，糖类是供给机体代谢所需要的能量和生物合成所需的碳原子，在TPN输液中应用最多的仍是葡萄糖，常用25 50%浓度作为TPN热量的来源。此外，为提高糖的利用率和减少某些患者对大剂量的副反应，个别TPN输液采用葡萄糖和果糖的混合液，甚至有单独采用果糖的。此外还要注意各元素间的相互作用和平衡关系.有些元素会相互干扰吸收， 比例失调会带来新的元素缺乏.曾有研究表明静脉营养时，如不供应锌，铜等，血液中这些元素含量会发生进行性下降，以后(一般为4周)可出现一系列症状.对小儿较为明显。因此，全胃肠外营养输液在现代医疗及输液疗法中日益占据重要的地位，已起到营养和治疗的双重作用。为了发展我国输液品种，满足医疗需要，赶上国际先进水平，极有必要开发该类产品以填补国内空白。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高能量营养输液；本发明的另一个目的在于提供该营养输液的制备方法。本发明的目的是通过如下技术方案实现本发明高能量营养输液的原料组成为葡萄糖100 200重量份果糖50 100重量份木糖醇25 50重量份葡萄糖酸钙 1 2重量份氯化钠1 3重量份氯化钾1. 5 3. 3重量份硫酸镁0. 3 1. 5重量份枸橼酸钠1 2重量份枸橼酸0. 05 0. 25重量份磷酸二氢钾 0. 5 1. 5重量份硫酸锌0. 0045 0. 0055重量份氯化铜0. 0005 0. 0006重量份氯化铁0. 0005 0. 0015重量份亚硫酸氢钠 0. 2重量份 0. 8重量份加注射用水至1000体积份。本发明高能量营养输液的原料组成优选为葡萄糖140. 0重量份果糖70. 0重量份木糖醇35. 0重量份葡萄糖酸钙 1.5重量份
8
氯化钠1. 8重量份氯化钾3. 2重量份硫酸镁0. 83重量份枸橼酸钠1. 4重量份枸橼酸0. 15重量份磷酸二氢钾0. 91重量份硫酸锌0. 005重量份氯化铜0. 00057重量份氯化铁0. 0009重量份亚硫酸氢钠0.5重量份加注射用水至1000体积份。本发明高能量营养输液的原料组成优选为葡萄糖120. 0重量份果糖90. 0重量份木糖醇45. 0重量份葡萄糖酸钙1. 0重量份氯化钠1. 2重量份氯化钾1. 6重量份硫酸镁1. 4重量份枸橼酸钠1.0重量份枸橼酸0. 08重量份磷酸二氢钾1. 42重量份硫酸锌0. 0053重量份氯化铜0. 00052重量份氯化铁0. 0006重量份亚硫酸氢钠0. 75重量份加注射用水至1000体积份。本发明高能量营养输液的原料组成优选为葡萄糖190. 0重量份果糖55.0重量份木糖醇30. 0重量份葡萄糖酸钙2重量份氯化钠2. 8重量份氯化钾2. 2重量份硫酸镁0. 43重量份枸橼酸钠1. 8重量份枸橼酸0. 20重量份磷酸二氢钾0. 6重量份硫酸锌0. 0052重量份
氯化铜0.0006重量份氯化铁0. 0012重量份亚硫酸氢钠 0. 3重量份加注射用水至1000体积份。本发明高能量营养输液的原料组成优选为葡萄糖167. 0重量份果糖83. 0重量份木糖醇42. 0重量份葡萄糖酸钙 1. 77重量份氯化钠2. 2重量份氯化钾2. 6重量份硫酸镁1. 0重量份枸橼酸钠1. 7重量份枸橼酸0. 18重量份磷酸二氢钾 1. 3重量份硫酸锌0. 0048重量份氯化铜0. 0006重量份氯化铁0. 0008重量份亚硫酸氢钠 0. 5重量份加注射用水至1000体积份。取上述原料，按照常规工艺，加入常规辅料，制成高能量营养输液。本发明高能量营养输液的制备方法为按配方称取各原料备用；在配液罐中加80%配制总量、温度为80°C以上的注射用水，加葡萄糖酸钙，温度控制在60 90°C (优选70 80°C )，充分搅拌至全部溶解；开启氮气阀门，向配液罐中持续充氮脱氧；依次加入氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸二氢钾、枸橼酸、枸橼酸钠和亚硫酸氢钠，搅拌使之完全溶解；再依次加入木糖醇、葡萄糖和果糖，搅拌至全部溶解，加注射用水至全量，温度控制在60 90°C (优选70 80°C )；加0. 5 活性炭，在60 90°C吸附15 30分钟(优选加活性炭，80°C吸附20min)；用枸橼酸调节PH值为4. 2 5. 0 (优选为4. 7)；取溶液过滤后用离子色谱法测定阴离子、阳离子含量， 阳离子钠、钾、镁、钙和阴离子氯、硫、磷、葡萄糖酸根、枸橼酸根的含量均在标示量95% 105%之间，经钛棒过滤脱炭；按配方量加入硫酸锌、氯化铜、氯化铁混合溶液，搅拌混勻，经 0. 22 μ m微孔滤膜过滤；灌装于聚丙烯直立式软袋，灌装同时充氮保护，灌装后残氧量小于 3%，121°C灭菌8 18分钟(优选121°C灭菌12分钟)，灯检合格即得；其中所述的阳离子含量测定方法为色谱条件与系统适应性试验以IonPac SCSI column(150 300mm，优选为 250mm)为色谱柱，以0. 03 % 0. 06 % (优选为0.04%)甲烷磺酸溶液为流动相，流速为 0. 5 1. 0ml/min(优选为0. 8ml/min)，柱温为20°C 40°C (优选为30°C )，电化学检测器检测，理论板数按钾(K+)峰计，应不少于5000，各峰之间的分离度应符合要求，出峰顺序 Na+ — K+ — Mg2+ — Ca2+ ；
供试品溶液的制备精密量取本发明高能量营养输液1 :3ml，(优选精密量取本发明高能量营养输液Iml)置5 50ml量瓶中(优选置IOml量瓶中)，加水稀释至刻度，摇勻，制成供试品溶液；对照品溶液的制备精密称取葡萄糖酸钙50mg lOOmg、氯化钠66mg 192mg、硫酸镁15mg 75mg、磷酸二氢钾132mg 376mg，置50ml量瓶中，加水适量，60°C超声30min 使溶解完全，加水溶解并稀释至刻度，摇勻；精密量取1 :3ml，(优选精密量取Iml)置5 50ml量瓶中(优选置IOml量瓶中)，加水稀释至刻度，摇勻，制成对照品溶液；测定法分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各5 20 μ 1，(优选分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各10 μ 1)注入离子色谱仪，测定，外标法计算各离子含量，结果阳离子钠、钾、镁、钙均在标示量95% 105%之间。色谱图见附
图1、2。其中所述的阴离子含量测定方法为色谱条件与系统适应性试验以IonPac AS23 column(150 300mm，优选为 250mm)为色谱柱，抑制器ASRS ULTRA II 4mm，KOH 发生器DI0NEX EGC II KOH RFIC, 流动相为氢氧化钾溶液，梯度洗脱，洗脱顺序为时间0-6 12-6. 1 12. 5-20 30-20. 1 30. 5-25 40 分钟，(优选时间0-6-6. 1-20-20· 1-25 分钟；时间 0-12-12. 5-30-30. 5-40分钟，时间为0-10-10. 2-28-28. 5-35分钟)氢氧化钾溶液的浓度 3 10-3 10-25 50-25 50-3 10-3 10mmol/L ；(优选氢氧化钾溶液的浓度 3-3-25-25-3-3mmol/L ；氢氧化钾溶液的浓度10-10-50-50-10-10mmol/L ；氢氧化钾溶液的浓度4-4-40-40-4-4mmol/L)(洗脱顺序优选为时间0-8-8. 1-25-25. 1-30分钟，氢氧化钾溶液的浓度5-5-35-;35-5-5mmol/L)；梯度程序如下表
权利要求
1.一种高能量营养输液，其特征在于该营养输液的原料组成为 葡萄糖100 200重量份果糖50 100重量份木糖醇25 50重量份葡萄糖酸钙1 2重量份氯化钠1 3重量份氯化钾1. 5 3. 3重量份硫酸镁0. 3 1. 5重量份枸橼酸钠1 2重量份枸橼酸0. 05 0. 25重量份磷酸二氢钾0. 5 1. 5重量份硫酸锌0. 0045 0. 0055重量份氯化铜0. 0005 0. 0006重量份氯化铁0. 0005 0. 0015重量份亚硫酸氢钠0. 2重量份 0. 8重量份加注射用水至1000体积份。
2.如权利要求1所述的高能量营养输液，其特征在于该营养输液的原料组成为 葡萄糖140. 0重量份果糖70. 0重量份木糖醇35. 0重量份葡萄糖酸钙1. 5重量份氯化钠1. 8重量份氯化钾3. 2重量份硫酸镁0. 83重量份枸橼酸钠1. 4重量份枸橼酸0. 15重量份磷酸二氢钾0. 91重量份硫酸锌0. 005重量份氯化铜0. 00057重量份氯化铁0. 0009重量份亚硫酸氢钠0. 5重量份加注射用水至1000体积份。
3.如权利要求1所述的高能量营养输液，其特征在于该营养输液的原料组成为 葡萄糖120. 0重量份果糖90. 0重量份木糖醇45. 0重量份葡萄糖酸钙1. 0重量份氯化钠1. 2重量份氯化钾1. 6重量份硫酸镁1. 4重量份枸橼酸钠1. 0重量份枸橼酸0. 08重量份磷酸二氢钾1. 42重量份硫酸锌0. 0053重量份氯化铜0. 00052重量份氯化铁0. 0006重量份亚硫酸氢钠0. 75重量份加注射用水至1000体积份。
4.如权利要求1所述的高能量营养输液，其特征在于该营养输液的原料组成为 葡萄糖190. 0重量份果糖55. 0重量份木糖醇30. 0重量份葡萄糖酸钙2重量份氯化钠2. 8重量份氯化钾2. 2重量份硫酸镁0. 43重量份枸橼酸钠1. 8重量份枸橼酸0. 20重量份磷酸二氢钾0. 6重量份硫酸锌0. 0052重量份氯化铜0. 0006重量份氯化铁0.0012重量份亚硫酸氢钠0. 3重量份加注射用水至1000体积份。
5.如权利要求1所述的高能量营养输液，其特征在于该营养输液的原料组成为 葡萄糖167. 0重量份果糖83. 0重量份木糖醇42. 0重量份葡萄糖酸钙1. 77重量份氯化钠2. 2重量份氯化钾2. 6重量份硫酸镁1. 0重量份枸橼酸钠1. 7重量份枸橼酸0. 18重量份磷酸二氢钾1. 3重量份硫酸锌0. 0048重量份氯化铜0. 0006重量份氯化铁0. 0008重量份亚硫酸氢钠 0. 5重量份加注射用水至1000体积份。
6.如权利要求1-5任一所述的高能量营养输液，其特征在于取上述原料，按照常规工艺，加入常规辅料，制成高能量营养输液。
7.如权利要求1-5任一所述的高能量营养输液的制备方法，其特征在于该方法为 按配方称取各原料备用；在配液罐中加80%配制总量、温度为80°C以上的注射用水，加葡萄糖酸钙，温度控制在60 90°C，充分搅拌至全部溶解；开启氮气阀门，向配液罐中持续充氮脱氧；依次加入氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸二氢钾、枸橼酸、枸橼酸钠和亚硫酸氢钠，搅拌使之完全溶解；再依次加入木糖醇、葡萄糖和果糖，搅拌至全部溶解，加注射用水至全量，温度控制在60 90°C ；加0. 5 1 %活性炭，在60 90°C吸附15 30分钟；用枸橼酸调节PH值为4. 2 5. 0 ；取溶液过滤后用离子色谱法测定阴离子、阳离子含量，阳离子钠、 钾、镁、钙和阴离子氯、硫、磷、葡萄糖酸根、枸橼酸根的含量均在标示量95% 105%之间， 经钛棒过滤脱炭；按配方量加入硫酸锌、氯化铜、氯化铁混合溶液，搅拌混勻，经0. 22μπι微孔滤膜过滤；灌装于聚丙烯直立式软袋，灌装同时充氮保护，灌装后残氧量小于3%，121°C 灭菌8 18分钟，灯检合格即得；其中所述的阳离子含量测定方法为色谱条件与系统适应性试验以IonPac SCSI column 150 300mm为色谱柱，以 0. 03% 0. 06%甲烷磺酸溶液为流动相，流速为0. 5 1. Oml/min,柱温为20°C 40°C，电化学检测器检测，理论板数按钾(K+)峰计，应不少于5000，各峰之间的分离度应符合要求， 出峰顺序Na+ — K+ — Mg2+ — Ca2+ ；供试品溶液的制备精密量取本发明高能量营养输液1 :3ml，置5 50ml量瓶中，力口水稀释至刻度，摇勻，制成供试品溶液；对照品溶液的制备精密称取葡萄糖酸钙50mg lOOmg、氯化钠66mg 19ang、硫酸镁 15mg 75mg、磷酸二氢钾132mg 376mg，置50ml量瓶中，加水适量，60°C超声30min使溶解完全，加水溶解并稀释至刻度，摇勻；精密量取1 :3ml，置5 50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，制成对照品溶液；测定法分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各5 20μ 1，注入离子色谱仪，测定， 外标法计算各离子含量，结果阳离子钠、钾、镁、钙均在标示量95% 105%之间； 其中所述的阴离子含量测定方法为色谱条件与系统适应性试验以IonPac AS23 column 150 300mm为色谱柱，抑制器 ASRSi ULTRA II 4mm，KOH发生器DIONEX EGC II KOH RFIC，流动相为氢氧化钾溶液，梯度洗脱，洗脱顺序为时间0-6 12-6. 1 12. 5-20 30-20. 1 30. 5-25 40分钟，氢氧化钾溶液的浓度3 10-3 10-25 50-25 50-3 10-3 10mmol/L ；柱温为20 °C 40 °C，流速0. 5 1. Oml/min,电化学检测器检测，理论板数按钾(Cl—)峰计，应不少于5000，各峰之间的分离度应符合要求，出峰顺序 C12H22O1; — Cl- — S — P — C6H5O73-；供试品溶液的制备精密量取本发明高能量营养输液1 :3ml，置5 50ml量瓶中，力口水稀释至刻度，摇勻，制成供试品溶液；对照品溶液的制备精密称取葡萄糖酸钙50mg 100mg、氯化钠109mg 279mg、硫酸镁15mg 75mg、磷酸二氢钾25mg 75mg、枸橼酸38mg 8%ig，置50ml量瓶中，加水适量， 60°C超声30min使溶解完全，加水稀释至刻度，摇勻；精密量取1 :3ml，置5 50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，制成对照品溶液；测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液5 20μ 1，注入离子色谱仪，测定，外标法计算各离子含量，结果阴离子氯、磷、硫、葡萄糖酸根、枸橼酸根均在标示量95% 105%之间。
8.如权利要求7所述的高能量营养输液的制备方法，其特征在于该方法为按配方称取各原料备用；在配液罐中加80%配制总量、温度为80°C以上的注射用水， 加葡萄糖酸钙，温度控制在70 80°C，充分搅拌至全部溶解；开启氮气阀门，向配液罐中持续充氮脱氧；依次加入氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸二氢钾、枸橼酸、枸橼酸钠和亚硫酸氢钠，搅拌使之完全溶解；再依次加入木糖醇、葡萄糖和果糖，搅拌至全部溶解，加注射用水至全量，温度控制在70 80°C ；加活性炭，80°C吸附20min ；用枸橼酸调节pH值为4. 7 ； 取溶液过滤后用离子色谱法测定阴离子、阳离子含量，阳离子钠、钾、镁、钙和阴离子氯、硫、 磷、葡萄糖酸根、枸橼酸根的含量均在标示量95% 105%之间，经钛棒过滤脱炭；按配方量加入硫酸锌、氯化铜、氯化铁混合溶液，搅拌混勻，经0. 22 μ m微孔滤膜过滤；灌装于聚丙烯直立式软袋，灌装同时充氮保护，灌装后残氧量小于3%，121°C灭菌12分钟，灯检合格即得。
9.如权利要求7所述的高能量营养输液的制备方法，其特征在于该方法为其中所述的阳离子含量测定方法为色谱条件与系统适应性试验以IonPac SCSI column 250mm为色谱柱，以0. 04%甲烷磺酸溶液为流动相，流速为0. 8ml/min,柱温为30°C，电化学检测器检测，理论板数按钾(K+) 峰计，应不少于5000，各峰之间的分离度应符合要求，出峰顺序Na+ -K+- Mg2+ — Ca2+ ；供试品溶液的制备精密量取本发明高能量营养输液1ml，置IOml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，制成供试品溶液；对照品溶液的制备精密称取葡萄糖酸钙50mg lOOmg、氯化钠66mg 19ang、硫酸镁 15mg 75mg、磷酸二氢钾132mg 376mg，置50ml量瓶中，加水适量，60°C超声30min使溶解完全，加水溶解并稀释至刻度，摇勻；精密量取1ml，置IOml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，制成对照品溶液；测定法分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入离子色谱仪，测定，夕卜标法计算各离子含量，结果阳离子钠、钾、镁、钙均在标示量95% 105%之间；其中所述的阴离子含量测定方法为色谱条件与系统适应性试验以IonPac AS23 column 250mm为色谱柱，抑制器ASRS ULTRA II 4mm，KOH发生器DI0NEX EGC II KOH RFIC，流动相为氢氧化钾溶液，梯度洗脱， 洗脱顺序为时间0-8-8. 1-25-25. 1_30分钟，氢氧化钾溶液的浓度5-5-35-35-5-5mmol/ L；柱温为30°C，流速0.8ml/min，电化学检测器检测，理论板数按钾(Cl_)峰计，应不少于5000，各峰之间的分离度应符合要求，出峰顺序C12H22014_ — Cl_ — S — P — C6H5O广；供试品溶液的制备精密量取本发明高能量营养输液1ml，置IOml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，制成供试品溶液；对照品溶液的制备精密称取葡萄糖酸钙50mg lOOmg、氯化钠109mg 279mg、硫酸镁15mg 75mg、磷酸二氢钾25mg 75mg、枸橼酸38mg 8%ig，置50ml量瓶中，加水适量， 60°C超声30min使溶解完全，加水稀释至刻度，摇勻；精密量取1ml，置IOml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，制成对照品溶液；测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入离子色谱仪，测定，外标法计算各离子含量，结果阴离子氯、磷、硫、葡萄糖酸根、枸橼酸根均在标示量95% 105%之间。
全文摘要
本发明公开一种高能量营养输液及其制备方法，该营养输液由葡萄糖、果糖、木糖醇、葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钾、硫酸锌、氯化铜、氯化铁、亚硫酸氢钠等组成。本发明高能营养液配方组成合理，工艺控制科学，临床疗效显著，使用安全。
文档编号A61K33/14GK102451187SQ201010529418
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月28日 优先权日2010年10月28日
发明者何苗, 杨蕾, 梁隆, 赵忠琼 申请人:四川科伦药物研究有限公司