专利名称：pH敏感型两亲接枝聚膦腈在制备给药囊泡中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物释放系统，具体涉及一种PH敏感型两亲接枝聚膦腈在制备PH响 应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡中的应用，该给药囊泡能装载疏水性药物或亲水性药物或同 时装载疏水性和亲水性药物。
背景技术：
在抗肿瘤治疗中同时使用多种药物进行治疗是常用手段，但是不同的药物很可能 在溶解性质(亲疏水性)上有很大差异。目前临床及研究中常用的一些纳米药物载体都不 具备同时大量装载两种或两种以上亲疏水性不同的药物的能力。例如，固体纳米粒多采用 生物降解性高分子材料或高级脂肪酸制备，水溶性药物的装载性差，而且容易被富含内皮 网状组织(如肝、脾)摄取，这类组织以外的肿瘤靶向性不理想。高分子胶束是指两亲性 高分子在水中形成疏水内核和亲水外壳结构的自组装纳米粒，主要装载疏水性药物(如图 11)。脂质体是由磷脂为基本骨架，利用磷脂分子在水中的定向排列，构成的具有类似生物 膜结构的双分子层微小囊泡(如
图12)。脂质体内含有亲水区，因此可以包裹水溶性药物， 但对疏水药物的装载能力较差。另外，通常脂质体所用磷脂的分子量均在IkDa以下，由磷 脂疏水端构成的疏水双层不稳定，容易导致脂质体在血液循环过程中药物的过早泄漏。并 且由于受磷脂种类的限制，脂质体作为给药系统其各方面性质的可调性非常差。由于这些 不足，尽管目前市场上已有抗肿瘤药物的脂质体产品，但总体研发速度非常缓慢。肿瘤细胞多药耐药性(multidrug resistance, MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤 药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制完全不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性的 现象。为了对抗MDR，理想的抗肿瘤药物载药体系应当能够定向的富集于肿瘤组织处并随即 迅速地释放出所携带的药物从而克服MDR。脂质体和囊泡等纳米给药系统可以通过被动、主 动或物理化学的作用机制实现肿瘤靶向给药，然而普通的纳米给药系统在释药行为上不具 有特异性，药物载体虽然能够聚集在肿瘤部位，但包裹在载体内部的药物却往往不能及时 释放出来，这使得治疗效果大打折扣。近年来刺激响应型(Stimuli-responsive)聚合物材料正在吸引研究人员越来越 多的目光(Jeong B, Gutowska A. Biotechnol. 2002，20，305 311)，这类聚合物材料能够 识别刺激信号，根据信号的强弱做出响应改变自身构象。其中，在肿瘤治疗研究领域最受关 注的是能够响应环境PH值变化而改变溶解度的聚合物材料，这主要是基于以下原因绝大 部分肿瘤组织周围的环境PH值(6. 15 7. 4)都比正常组织周围的生理pH值(7. O 7. 4) 低(Vaupel P, Kallinowski F, Okunieff P. CANCER RESEARCH 1989，49，6449 6465)，而 且细胞中的内涵体与溶酶体中PH值更低(5. O 6. 5)。利用这些特征，如果能够设计合适 的PH敏感聚合物作为抗癌药物载体，就有可能实现在肿瘤部位定点释放药物。目前国际上 在药物控释和生物材料领域，一些比较知名的研究组在PH响应型聚合物研究中注意力都 集中在聚弱碱类聚合物上。Gast，AP等人报导了以聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二乙氨基)乙 酯(PDEAEMA)为疏水链段的嵌段共聚物的合成及其囊泡结构的pH依赖性(Lee AS, ButunV, Vamvakaki M，Armes SP, Pople JA, Gast ΑΡ. Macromolecules 2002，35，8540 8551)； Langer, R小组发展了以μ _氨基酯为ρΗ敏感链段的新型聚合物作为药物载体(Lynn DM, Langer R. J. Am. Chem. Soc. 2000，122，10761 10768) ；Bae 领导的课题组则在聚组氨酸嵌 段共聚物及其给药囊泡方面开展了广泛的研究工作(Lee ES, Na K，Bae YH. Nano Lett.， 2005，5，325 329)。这些作为药物载体的ρΗ敏感聚合物几乎均为嵌段共聚物，其合成主 要采取活性聚合反应，条件苛刻而且往往需要使用相当剂量的重金属作为催化剂，这些问 题使得它们的医疗应用受到很大的限制。
发明内容
本发明提供了一种PH敏感型两亲接枝聚膦腈在制备ρΗ响应型两亲接枝聚膦腈给 药囊泡中的应用，以PH敏感型两亲接枝聚膦腈为载体构建ρΗ响应型两亲接枝聚膦腈给药 囊泡，该给药囊泡能装载疏水性药物或亲水性药物或同时装载疏水和亲水性药物，并具有 很好的靶向性和PH响应型药物释放性能。所述的ρΗ响应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡中含有ρΗ响应型两亲接枝聚膦腈和药 物，所述的药物为疏水性药物、亲水性药物中的一种或两种；以药物和ρΗ响应型两亲接枝聚膦腈的总重量计，药物的重量百分含量为 0. 001% 30%，ρΗ响应型两亲接枝聚膦腈的重量百分含量为70% 99. 999% ；所述的ρΗ响应型两亲接枝聚膦腈是以式(1)所示结构的聚膦腈链段为骨架并在 磷原子上连接有第一接枝基团和第二接枝基团以及选择性连接有第三接枝基团的接枝聚 合物；
权利要求
一种pH响应型两亲接枝聚膦腈在制备pH响应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的pH响应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡 中含有PH响应型两亲接枝聚膦腈和药物，所述的药物为疏水性药物、亲水性药物中的一种 或两种；以药物和PH响应型两亲接枝聚膦腈的总重量计，药物的重量百分含量为0. 001 % 30%, pH响应型两亲接枝聚膦腈的重量百分含量为70% 99. 999% ；所述的PH响应型两亲接枝聚膦腈是以式(1)所示结构的聚膦腈链段为骨架并在磷 原子上连接有第一接枝基团和第二接枝基团以及选择性连接有第三接枝基团的接枝聚合 物；
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的pH响应型两亲接枝聚膦腈的数均分 子量为4000 100000，分子量分布为1. 5 4. 0。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的疏水性药物为紫杉醇、多烯紫杉醇、 阿霉素、柔红霉素、甲氨喋呤、丝裂霉素C、尼罗红中的一种或多种；所述的亲水性药物为盐酸阿霉素、盐酸氯喹、葡聚糖-异硫氰酸荧光素、罗丹明B中的 一种或多种。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的pH响应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡 的粒径为10纳米 300纳米。
6.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的pH响应型两亲接枝聚膦腈给药 囊泡的水分散液的制备方法，包括以下步骤将药物和PH响应型两亲接枝聚膦腈共同溶解在有机溶剂中，形成混合物的溶液，缓慢 向其中加入纯水或PH值为7. 0 7. 4的缓冲盐溶液用于诱导囊泡形成，再用透析法除去有 机溶剂，得到PH响应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡的水分散液。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的有机溶剂选用甲醇、丙酮、四氢呋喃、 N，N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的混合物的溶液中pH响应型两亲接枝 聚膦腈的浓度为lmg/ml 2g/ml。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的pH响应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡 的水分散液中PH响应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡的重量百分浓度为0. 05% 50%。
10.如权利要求6所述的应用，其特征在于，将所述的pH响应型两亲接枝聚膦腈给药囊 泡的溶液经冷冻干燥，制得PH响应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡冻干粉。
全文摘要
本发明公开了一种pH敏感型两亲接枝聚膦腈在制备pH响应型两亲接枝聚膦腈给药囊泡中的应用，该给药囊泡含有pH响应型两亲接枝聚膦腈和药物，以药物和pH响应型两亲接枝聚膦腈的总重量计，药物、pH响应型两亲接枝聚膦腈的重量百分含量分别为0.001％～30％、70％～99.999％；pH响应型两亲接枝聚膦腈是以聚膦腈链段为骨架并在磷原子上连接有第一接枝基团和第二接枝基团以及选择性连接有第三接枝基团的接枝聚合物。该给药囊泡能够装载水溶性药物、疏水性药物中的一种或两种，且药物释放具有pH响应性，能定点在肿瘤组织附近或肿瘤细胞内快速释放药物，具有逆转肿瘤细胞多药耐药性的功能。
文档编号A61K9/19GK101984956SQ201010530718
公开日2011年3月16日 申请日期2010年11月3日 优先权日2010年11月3日
发明者邱利焱, 郑程 申请人:浙江大学