专利名称：巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂及其制备方法，属医药技术 领域。
背景技术：
苏木为豆科植物苏木Caesalpinia sappan L.的干燥心材，主要用于行血祛瘀，消 肿止痛。现有报道，苏木具有抗动脉粥样硬化，抑制诱导型氮氧化物合酶，抗惊厥的作用。同 时，苏木还具有抗补体活性，抗氧化活性及抗菌活性。巴西苏木红素(Brazilein)是苏木中 的主要化学成分。动物实验证明，巴西苏木红素可以用来治疗体内血压升高所引起的病症， 如各种类型的高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓和脑出血等。经实验研究表明，巴西苏 木红素具有抗氧化，保护脑神经原，增加脑血流，抑制Na-K-ATP酶活性的作用。对于脑缺血 再灌注引起的脑组织损伤有明显的作用。巴西苏木红素水溶性差，其饱和水溶液浓度不能 满足注射剂的要求。因此有必要对巴西苏木红素的溶解性进行改善，以达到注射剂所需浓 度要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂及其制备方法，以 克服巴西苏木红素水溶性差的缺陷，从而满足临床用注射剂所需浓度要求；同时便于运输 和储存。本发明的技术方案如下一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂，其特征在于所述的冻干粉针注射剂 含有巴西苏木红素和羟丙基- β _环糊精，巴西苏木红素与羟丙基- β _环糊精的重量比为 1 150 300。上述技术方案中，巴西苏木红素与羟丙基-β-环糊精的优选重量比为1 200。本发明还提供了一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂的制备方法，其特征在 于该方法按如下步骤进行1)将羟丙基-β-环糊精溶解到蒸馏水中，控制质量浓度为15 30% ；然后将巴 西苏木红素加入到羟丙基-β -环糊精溶液中，溶液的PH值为6. 0 7. 5，在30°C 50°C条 件下搅伴包合1 3小时，采用微孔滤膜过滤；2)加入活性炭，加热搅拌，再用微孔滤膜过滤，然后在滤液中加注射用水至全量， 分装于西林瓶中；3)将西林瓶置于冷冻干燥箱中，将西林瓶置于冷冻干燥箱中，冷冻干燥。本发明具有以下优点采用本发明可有效克服巴西苏木红素水溶性差，其饱和水 溶液浓度因含药量较低而不能满足注射剂要求的缺陷，不仅具有便于运输和储存的优点， 还具有复溶性和稳定性好以及安全性高的特点，完全可以满足临床用注射剂的要求。
图1巴西苏木红素结构图。图2大鼠静脉注射巴西苏木红素后的血药浓度_时间曲线图。
具体实施例方式实验例1巴西苏木红素粉针剂处方前研究以苏木为原料提取的巴西苏木红素(brasilein或brazilein) (C16H12O5)的结构式 如附图1。物理化学特征如下棕黑色粉末(MeOH)。mp 260-265 °C (dec.)。TLC检查紫外灯365nm下显亮白色荧光。EI-MSm/z :284(M+)，242，174。UV (MeOH) nm 205，276，446。1H NMR(DMSO-Cl6) δ 7. 81 (1Η, d, J = 8. 5Hz) ,6. 57 (1H, dd, J = 8. 5,2. OHz), 6. 36 (1H, d, J = 2. 0Hz) ,6. 33 (1H, s)，7. 11 (1H, s) ,4. 01 (1H, d, J = 11. 5Hz) ,4. 47 (1H, d, J =11. 5Hz) ,2. 85 (2H, s)。13C NMR (DMS0-d6) δ :39· 7 (C_7)，72. 9 (C_6)，74. 2 (C_6a)，102. 8 (C_4)， 104. 1 (C-Il) ,110. 8 (C-Ia) ,110. 8，(C_2) ,117. 5 (C-8)，126. O(C-Ila)，130. 5 (C-I)， 151. 5 (C-12)，152. 3 (C-10)，157. 7 (C_4a)，158. 9 (C_7a)，162. 2 (C-3)，179. 3 (C-9)。1.含量测定方法1. 1最大吸收波长的选择取巴西苏木红素适量，精密称定，以甲醇为溶剂制备成每ImL中含1 μ g药物的溶 液，以相应溶剂为空白，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录VB)测定，于190 850nm波长范围内进行扫描。巴西苏木红素在甲醇中的最大吸收波长为446nm。1. 2HPLC分析方法的建立1. 2. 1色谱条件色谱柱HypersilODS (4. 6mmX 150mm, 5 μ m,伊利特公司)；流动相乙 腈0. 25%三乙胺水溶液(磷酸调pH3) (2 8)；流速lmL/分钟；柱温30°C ；检测波长 446nm ；进样量20μ L。1.2. 2标准曲线的绘制精密称取巴西苏木红素对照品适量，甲醇溶解制成浓度为140μ g/mL的标准贮 备液备用。取巴西苏木红素储备液分别用甲醇稀释成浓度为0. 105,0. 140,0. 280,0. 700、 1. 050、1. 400 μ g/mL的系列溶液，取20 μ L进样，记录色谱图。以峰面积A对浓度C进行线性 回归，标准曲线方程为y = 27086X+231. 64，相关系数r2 = 0. 9999，表明该方法在0. 105 1. 400 μ g/mL范围有良好的线性关系。1.2. 3精密度与准确度分别取0. 140,0. 700、1. 400 μ g/mL3个浓度的巴西苏木红素对照品溶液，于1日内 重复测定6次，考察日内精密度，连续测定6日，考察日间精密度。取巴西苏木红素标准储 备液9份，每份lmL，3份一组，分别加入0. 14mg、0. 42mg、1. 26mg巴西苏木红素对照品，稀释配制成相应浓度的溶液，计算高，中，低3个浓度的加样回收率。结果均符合要求。2.理化性质研究2. 1稳定性研究2. 1. 1光稳定性研究按照药典规定方法考察光照对巴西苏木红素稳定性的影响。结果表明，巴西苏木 红素在实验光照强度下10天内稳定。2. 1.2湿稳定性研究按照药典规定方法考察湿度对巴西苏木红素稳定性的影响。结果表明，巴西苏木 红素在实验湿度条件下10天内稳定。2. 1.3热稳定性研究将巴西苏木红素样品置于培养皿中，分别放置于60°C和100°C烘箱内，分别于第 0、1、2、3、4、5、6小时取样，精密称取适量，甲醇溶解后检测巴西苏木红素的含量，考察温度 对巴西苏木红素稳定性的影响。结果显示，巴西苏木红素在60°C条件下，含量在6小时内未 发生显著变化；而在100°C条件下，药物逐渐降解，6小时降解超过50%。2. 2溶解度实验称取巴西苏木红素适量分别于IOmL的容量瓶中，用蒸馏水配制成一系列浓度的 巴西苏木红素溶液，37°C恒温振荡24小时，吸取溶液lmL，0. 45 μ m滤膜过滤，HPLC测定含 量。结果显示，在37°C条件下，巴西苏木红素在水中的溶解度为24. 96μ g/mL。2. 3油/水分配系数采用正辛醇饱和的pH7. 4的缓冲液配制适宜浓度的巴西苏木红素溶液，取该溶液 IOmL于50mL茄形瓶中，加入经水饱和的正辛醇10mL，密塞，涡旋10分钟，将该混合溶液置 25°C恒温水浴中，IOOrpm振荡24小时，静置分离两相，HPLC测定平衡前后水相药物的浓度， 计算得到巴西苏木红素的油水分配系数Papp为7. 06，IogP = 0. 85，表明巴西苏木红素具 有较好的脂溶性。实验例2巴西苏木红素_羟丙基_ β _环糊精包合物的制备实验1.包合稳定常数的测定配制1 %，5 %，10 %，15 %，20 %五个浓度的HP- β -⑶水溶液，分别加入过量的巴 西苏木红素，超声10分钟。分别于25°C，37°C，50°C恒温震荡24小时，使其达到溶解平衡， 静置。取上清液，HPLC测定巴西苏木红素的浓度。以巴西苏木红素的浓度(mmol/L)对 ΗΡ-β-CD浓度(mmol/L)作图，绘制平衡相溶解度图。对平衡相溶解度图中直线部分进行线 形回归，根据回归方程，计算各温度条件下的表观稳定常数Kc，如表1所示。表1不同温度条件下包合稳定常数
权利要求
一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂，其特征在于所述的冻干粉针注射剂含有巴西苏木红素和羟丙基 β 环糊精，巴西苏木红素与羟丙基 β 环糊精的重量比为1∶150～300。
2.按照权利要求1所述的巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂，其特征在于巴西苏 木红素与羟丙基-β-环糊精的重量比为1 200。
3.如权利要求1所述巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂的制备方法，其特征在于该 方法按如下步骤进行1)将羟丙基-β-环糊精溶解到蒸馏水中，控制质量浓度为15 30%；然后将巴西苏 木红素加入到羟丙基_ β _环糊精溶液中，溶液的PH值为6. 0 7. 5，在30°C 50°C条件下 搅伴包合1 3小时，采用微孔滤膜过滤；2)加入活性炭，加热搅拌，再用微孔滤膜过滤，然后在滤液中加注射用水至全量，分装 于西林瓶中；3)将西林瓶置于冷冻干燥箱中，冷冻干燥。
全文摘要
巴西苏木红素冻干粉针注射剂及其制备方法，属医药技术领域。本发明提供的巴西苏木红素冻干粉针注射剂，含有巴西苏木红素和羟丙基-β-环糊精，巴西苏木红素与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶150～300。其制备方法是先将羟丙基-β-环糊精溶解到蒸馏水中，将巴西苏木红素加入到羟丙基-β-环糊精溶液中，溶液的PH值为6.0～7.5，在30℃～50℃条件下搅伴包合1～3小时，微孔滤膜过滤；再加入活性炭过滤，然后在滤液中加注射用水至全量，分装于西林瓶中，冷冻干燥即得。本发明克服了巴西苏木红素水溶性差，其饱和水溶液浓度不能满足注射剂要求的缺陷，具有复溶性好、稳定性好、安全性高以及便于储存和运输等特点。
文档编号A61P9/10GK101984959SQ201010536960
公开日2011年3月16日 申请日期2010年11月9日 优先权日2010年11月9日
发明者安琳娜, 朱春燕, 李伯男, 杜力军, 柴玉爽, 王玉刚, 胡珺, 詹宏磊, 邢东明, 雷帆 申请人:清华大学