专利名称：创面愈合药膏的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗溃疡创面、压疮、烧伤以及各种创伤创面的愈合药膏。
背景技术：
目前，针对治疗溃疡创面、压疮、烧伤以及各种创伤创面的软膏，由美国联盟制药公司生产的L. A. M. IPM伤口愈合特效凝胶，该品为透明、胶状、无味的液态软膏，主要由 2. 5%的玻璃酸钠构成。除2. 5%的玻璃酸钠，L. A.M. IPM伤口愈合特效凝胶的其他成分(赋形剂)如下羟乙基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯乙二醇和聚乙烯乙二醇。该产品作为处方药时适用于渗出性伤口，如小腿溃疡、压迫性溃疡、糖尿病性溃疡、静脉曲张性溃疡、已做过清创手术的伤口处理；作为非处方药时适用于轻度擦伤，轻度撕裂。该产品在研究与应用中已被人们所认识，它对创伤创面等有良好的治疗效果。玻璃酸钠是机体内固有的一种物质，存在于各组织器官的细胞间，包括皮肤的真皮细胞间。玻璃酸钠在组织形成、细胞调控及血管生成方面起着重要的作用。在对玻璃酸钠的结构与功能研究过程中发现，玻璃酸钠分子间相互作用形成双螺旋结构，在低浓度时，玻璃酸钠分子即可占据整个溶液空间，当浓度增大到一定程度时玻璃酸钠分子可相互缠绕形成网状结构，赋于玻璃酸钠溶液特殊的流变学性质。随玻璃酸钠分子量的不同，网状结构也有所不同。低分子玻璃酸钠的稀溶液仅仅形成碎片状的网状结构， 而高分子玻璃酸钠则形成整体的网状结构。且低分子玻璃酸钠的加入会大大改变高分子玻璃酸钠的流变学性质，出现所谓的聚集-断裂效应。玻璃酸钠分子量或浓度越大，溶液的黏度就越大。在低分子量或低浓度的玻璃酸钠溶液中，玻璃酸钠分子为独立单体，分子间不发生缠绕，因而黏度低；在高分子量或高浓度的玻璃酸钠溶液中，玻璃酸钠分子间相互缠绕，因而黏度高。高浓度的玻璃酸钠，能迅速到达创面深层，促进伤口愈合。愈合过程中，如果玻璃酸钠的浓度足够高，则可大大加快愈合速度，减少瘢痕形成，就像婴幼儿皮肤内所含的玻璃酸钠那一样，长期以来被证明对伤口快速愈合且不留疤痕有明显功效。在婴幼儿伤口修复期间，玻璃酸钠的含量持续升高。相比之下，成人一旦出现创伤或溃疡，患处的玻璃酸钠水平即出现应急性升高，但在伤口修复过程中，含量很快逐渐下降，直接影响了愈合的进程。 玻璃酸钠可自发形成固体聚合物，因此，作为机体的细胞外基质在伤口愈合的早期过程中起到重要作用。当血纤蛋白与玻璃酸钠结合时，伤口愈合早期出现的血纤蛋白凝块膨胀，可使伤口边缘的细胞激活因子及炎性细胞通过。综上所述，不同分子量及不同浓度的玻璃酸钠所对应的理化性质不同，而不同的理化性质又决定着其不同的生理活性。因此，高分子量与低分子量的玻璃酸钠若能以各自的浓度按特定比例配制，这样具有特定分子量的玻璃酸钠，可以以单体形式或与药物载体形成复合物的形式穿过皮肤各层，将使其修复各种创伤创面的疗效大大提高。创面或伤口快速、有效的愈合，对于所有病人无疑都是非常重要的。那些创面愈合能力低下或者因创面不能迅速愈合就会有很高的并发症发生率，如糖尿病、接受激素治疗、 压疮、大面积或严重组织损伤、烧伤等病人。若创面不能很快愈合则情况更为严重，甚至是致命的，应想方设法寻求创面尽快愈合。如何促使创面快速、有效地愈合，一直是医学界不懈探索的领域和方向之一。创面愈合，就是恢复活组织的连续性，是相关类型细胞对损伤的一种整体性反应。 其过程包括血小板聚集、血液凝固、纤维蛋白形成、炎性反应发生、基质变化、内皮细胞及毛细血管增殖和表面覆盖、某些类型细胞再生、可变的收缩性和再塑形。直到受损组织表面被胶原等所覆盖。愈合过程才算完成。对愈合过程中任何一个环节发生影响，也就能影响到整个愈合的过程。因此，在创面或伤口的愈合过程中，如果能有一种能促使创面快速、有效地愈合的成分，其治根治本的效果将不可同日而语。
发明内容
本发明除了将玻璃酸钠的作用得到充分发挥，不仅要调节其浓度，而且还必须调节其分子量，这样才能全面发挥玻璃酸钠创面愈合的功能。同时还要添加其它天然多糖成分一壳聚糖和壳寡糖，借助于壳聚糖独特的抑菌作用和壳寡糖的促进创面愈合的作用及机制，与玻璃酸钠组合及协同实施其促创面愈合作用。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种创面愈合药膏，由分子量大于 100万浓度为0. 3 - 2%的高分子量玻璃酸钠、分子量小于10万浓度为0. 1-1%的低分子量玻璃酸钠、浓度为0. 1-2%壳聚糖、浓度为0. 05-1%壳寡糖、浓度1. 5-3%羟乙基纤维素和纯化水(余量)组成。因玻璃酸钠可参与创面或伤口修复，壳聚糖具有抑制创面细菌感染的功能，壳寡糖能促上皮细胞生长和成纤维细胞增殖，从而达到不仅能快速的治疗溃疡创面、压疮和烧伤以及各种创伤创面等，还能避免感染、减少瘢痕增生、不影响外观和功能的疗效目的。
具体实施例方式玻璃酸钠在本发明的添加成分中有二个重要参数，即，在溶液中的含量(浓度)和其质量(分子量)。1、玻璃酸钠在人体内的含量大约有15克(按70kg体重计算)。婴幼儿的皮肤光滑柔嫩，含有比成人高20倍的玻璃酸钠；因此如果浓度在0. 31%进入局部组织发挥作用，这对伤口快速愈合且不留疤痕会有明显功效。2、分子量，玻璃酸是一个直链高分子化合物，其分子量的大小决定其作用并与浓度相关系。高分子量有着保湿、多点调控细胞、促进伤口愈合的作用；而低分子量能很快渗入皮肤，营养并调控细胞的生物学功能，尤其能促进新生血管的生成，所以高低分子量在一定比例下能协同协调达到伤口促愈合的最佳效果。经过实验得出
①高浓度的玻璃酸钠对创伤愈合具有明显的促进作用，国外采用2. 5%浓度，本发明研究表明高分子量的玻璃酸钠浓度应在0. 3%以上就有明显促愈合作用，其浓度范围在 0. 3% 2%，而最佳浓度为0. 5 1. 0%。
②玻璃酸钠高分子量应在100万以上，范围是10(Γ200万，最佳分子量在13(Tl50万。③低分子量的玻璃酸钠浓度应在0. 1%以上，浓度范围在0. Γι%,最佳浓度为 0. 2 0. 5%O④玻璃酸钠低分子量应在10万以下，范围是0. 05 10万，最佳分子量在0. Γ 万。壳聚糖因其是一个特殊性质的聚阳离子多糖，影响其性能及疗效有三个因素，即 浓度(在溶液中的含量)、脱乙酰度(分子中暴露出的正电荷多少)和分子量(分子质量的大小)，具体说明如下
1、浓度在溶液中含有一定数量的壳聚糖分子，对其作用是直接相关的。浓度低，抑菌止痛效果不佳；浓度太高，粘性太大，影响其发挥功能。适宜的浓度才能发挥最佳效果。2、脱乙酰度壳聚糖的止痛和抑菌与其分子上带正电荷的多少有直接关系，加大正电荷的量能显著提高其止痛和抑菌效果。3、分子量在溶液中，其分子质量是暴露正电荷及溶液浓度相关联的基数。因此， 要求一定的分子量，才能配以一定的浓度值，真正达到最佳疗效。经过实验得出
①壳聚糖浓度应大于0. 1%，范围在0.广2%，最佳浓度在0. 2^0. 4%。③壳聚糖脱乙酰度应大于50%，范围在50 98%，最佳脱乙酰度为85 95%。③壳聚糖分子量应大于20万，范围在20 80万，最佳在30 50万。壳寡糖是以壳聚糖为原料，经适当方法降解成的具有一定聚合度和一定结构的系列寡聚糖。壳寡糖为低分子量产品，在人体内吸收率近100%。壳寡糖进入人体后，形成阳离子碱性基团，与人体细胞有亲和性，能够通过细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫等多条途径全面调节人体免疫力。同时，壳寡糖可直接作用于人体中枢免疫器官造血干细胞，从根本上调节人体的免疫功能。壳寡糖是机体“清道夫”，可完全净化自由基，有效的激活脂肪分解，将多余的脂肪分解并排出体外，活化血管细胞，改善微循环，降低外周血管阻力减少脂类在血管壁沉积，达到抵御疾病、延缓衰老和调节血压的作用。壳寡糖作为可食用的碱性动物纤维可减缓糖尿病人对糖的吸收，活化胰岛细胞功能，促进胰岛素的分泌，调节体液酸碱度，增强胰岛功能，提高自身降糖能力，吸收血液中的葡萄糖，直接避免血液中糖份过剩。壳寡糖关于促进创面愈合作用及其机制如下
①N-乙酰葡糖胺促进创面愈合。②葡糖胺烯糖对胶原结构的组织作用。③壳寡糖对成纤维细胞的抑制作用。
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④壳寡糖对与创面愈合有关的细胞有激活作用，刺激促进伤口愈合的炎性成分产生。壳寡糖的生物活性与分子量和脱乙酰度有直接关系。经过实验得出
①壳寡糖浓度应大于0. 05%,范围在0. 05 1%，最佳浓度在0. Γ0. 5%。③壳寡糖脱乙酰度应大于85%，范围在85 98%，最佳脱乙酰度为90 95%。③壳寡糖的分子量应大于0. 1万，范围在0. Γ5万，最佳分子量为0. 5^1万。羟乙基纤维素(HEC)是一种白色或淡黄色，无味、无毒的纤维状或粉末状固体， 由碱性纤维素和环氧乙烷(或氯乙醇)经醚化反应制备，属非离子型可溶纤维素醚类。由于HEC具有良好的增稠、悬浮、分散、乳化、粘合、成膜、保护水分和提供保护胶体等特性外， 还具有以下性质
①HEC可溶于热水或冷水，高温或煮沸不沉淀，使它具有大范围的溶解性和粘度特性，及非热凝胶性。③本身非离子型可与大范围内的其他水溶性聚合物，表面活性剂、盐共存，是含高浓度电解质溶液的一种优良的胶体增稠剂。③使用高粘度型号羟乙基纤维素时，母液的浓度不可高于2. 5 3%，否则母液难于
操作。经过处理后的羟乙基纤维素，一般不容易形成块状或球状，亦不会加入纯化水后形成难溶球状胶体。经过实验得出
羟乙基纤维素的配比的浓度范围在1. 5 3%，最佳浓度范围为Π. 5%。
权利要求
1.一种创面愈合药膏，其特征是由分子量大于100万浓度为0. 3^2%的高分子量玻璃酸钠、分子量小于10万浓度为0.广1%的低分子量玻璃酸钠、浓度为0. 壳聚糖、浓度为 0. 05^1%壳寡糖、浓度1. 5^3%羟乙基纤维素和纯化水(余量)组成。
2.根据权利要求1所述的创面愈合药膏，其特征是所述的高分子量玻璃酸钠分子量范围在10(Γ200万之间。
3.根据权利要求1或2所述的创面愈合药膏，其特征是所述的高分子量玻璃酸钠分子量范围在130 150万之间。
4.根据权利要求1所述的创面愈合药膏，其特征是所述的高分子量玻璃酸钠浓度范围在 0. 5 1. 0%。
5.根据权利要求1所述的创面愈合药膏，其特征是所述的低分子量玻璃酸钠分子量范围是0. 05 10万。
6.根据权利要求1或5所述的创面愈合药膏，其特征是所述的低分子量玻璃酸钠分子量范围是0.广1万。
7.根据权利要求1所述的创面愈合药膏，其特征是所述的低分子量玻璃酸钠浓度范围在 0. 2 0. 5%ο
8.根据权利要求1所述的创面愈合药膏，其特征是所述的壳聚糖的浓度范围是 0. 2-0. 4%，脱乙酰度范围在50-98%，壳聚糖的分子量范围在20 80万。
9.根据权利要求1所述的创面愈合药膏，其特征是所述的壳寡糖的浓度范围是 0. 1-0. 5%，脱乙酰度范围在85-98%，壳寡糖的分子量范围在0.广5万。
10.根据权利要求1所述的创面愈合药膏，其特征是用于治疗溃疡创面、压疮、烧伤以及各种创伤创面。
全文摘要
本发明涉及治疗溃疡创面、压疮、烧伤以及各种创伤创面的愈合药膏，是由分子量大于100万浓度为0.3~2%的高分子量玻璃酸钠、分子量小于10万浓度为0.1~1%的低分子量玻璃酸钠、浓度为0.1~2%壳聚糖、浓度为0.05~1%壳寡糖、浓度1.5~3%羟乙基纤维素和纯化水(余量)组成。本发明的创面愈合药膏不仅能快速的治疗溃疡创面、压疮和烧伤以及各种创伤创面等，还能避免细菌感染、减少瘢痕增生、不仅能改善外观和提高功能，而且疗效显著。
文档编号A61K31/722GK102462693SQ20101054020
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月11日 优先权日2010年11月11日
发明者付爱玲, 周宁辉, 顾其胜, 马贤鹏 申请人:上海景峰制药有限公司