专利名称：双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供肌肉松驰等的药物一双苄基异喹啉 衍生物及其制备和用途。
背景技术：
目前，公开的文献仅报道了双苄基异喹啉化合物碘化二甲基汉防己碱 (C40H48O6N2I2，分子量906. 63)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道能够用于非 去极化类肌肉松驰等的药物，即双苄基异喹啉化合物碘化二甲基汉防己碱结晶水合物 [C40H48O6N2I2 · πΗ20，η = 1. 0 4. 0]及其制备方法和用途。
发明内容
本发明所涉及的是双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途，进一步说，是涉及肌肉 松驰药物——碘化二甲基汉防己碱衍生物及其制备和用途，即碘化二甲基汉防己碱结晶水 合物[C40H48O6N2I2 ·ηΗ20，η = 1. 0 4· 0，η 可以是 1. 0,1. 5,1. 75,2,2. 5,3. 0,3. 5、4 或其之 间的数字]及其制备方法和用途。本发明获得的含有结晶水的碘化二甲基汉防己碱，令人惊奇的是，含结晶水的碘 化二甲基汉防己碱引湿性远低于含有不结晶水的碘化二甲基汉防己碱，含有结晶水的碘化 二甲基汉防己碱水合物比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，并在室温下具 有良好的水溶性，易于制成水溶性的制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防 止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的 失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出碘化二甲基汉防己碱的结晶水合物，如 其1水合物、1. 75、2水合物、3、3. 5水合物等。本发明的碘化二甲基汉防己碱水合物，为白色或类白色结晶性粉末或片状结晶 等，能稳定存储。按中国药典要求进行引湿性试验取碘化二甲基汉防己碱无水物和本发 明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25°C、相对湿度为75%，分别于试 验Oh和48h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高 得多，本发明的碘化二甲基汉防己碱的结晶水合物能更好地稳定存储，在RH75%、40°C条件 下，将碘化二甲基汉防己碱的结晶水合物和碘化二甲基汉防己碱的无水物样品分别密闭与 西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，色谱条件色谱柱C18 (300mmX4. 6mm, 5 μ m)，流动 相乙腈-0. 02mol/L磷酸二氢铵溶液(65 35)，检测波长280nm,流速lml/min,测定有关 物质增加的幅度。说明本发明的碘化二甲基汉防己碱水合物具有更好的存储稳定性。结果见表1 3。表1.引湿试验结果_
取样时间(48小时)与0小时相比，增重％_碘化二甲基汉防己碱3. 5水合物 0. 06碘化二甲基汉防己碱3水合物0. 77碘化二甲基汉防己碱2水合物1.82__碘化二甲基汉防己碱1水合物3. 66碘化二甲基汉防己碱无水物5.83_表2.加速稳定性试验结果_取样时间(6月)与0月相比，有关物质的倍数_碘化二甲基汉防己碱3. 5水合物 0.71碘化二甲基汉防己碱3水合物0. 62碘化二甲基汉防己碱无水物1.36_双苄基异喹啉衍生物——碘化二甲基汉防己碱结晶水合物的制备包括如下方法方法A:将汉防己碱于反应容器中，加入C1-C6的低分子醇，其中包括甲醇、乙醇、 异丙醇等，C3-C6的低级酮，其中包括丙酮、丁酮等，C2-C8的低级酯，其中包括醋酸丁酯、乙 酸乙酯、甲酸乙酯等，C1-C6的低取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，C2-C6的低 级醚，其中包括乙醚、甲乙醚，异丙醚等，C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正 己烷、石油醚、环己烷等，C6-C10的芳香烃，包括苯，甲苯等，等中的一种或几种，搅拌使溶 解，加碘甲烷，控制温度30-80°C之间，搅拌反应0. 2-5小时，减压抽溶剂，剩余物用水、乙 腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇等，C3-C6的低级酮，其中包括丙酮、丁酮等， C2-C8的低级酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等，C1-C6的低取代卤代烃，包括 二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，C2-C6的低级醚，包括乙醚、甲乙醚、异丙醚等，C5-C10的直链或 支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷等，芳香烃，其中包括苯，甲苯中的一 种或几种，进行结晶，过滤，干燥，得碘化二甲基汉防己碱结晶水合物；其重结晶过程可按上 述方法进行一次到数次。或者方法B:将汉防己洛林碱于反应容器中，加入C1-C6的低分子醇，包括甲醇、 乙醇、异丙醇等；C3-C6的低级酮，包括丙酮、丁酮等；C2-C8的低级酯，包括醋酸丁酯、乙酸 乙酯、甲酸乙酯等；C1-C6的低取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；C2-C6的低级 醚，包括乙醚、甲乙醚，异丙醚等；C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、 石油醚、环己烷等；C6-C10的芳香烃，包括苯，甲苯等中的一种或几种，搅拌使溶解，加入 强碱的溶液，强碱的溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等的水或C1-C6的低 分子醇的溶液或C1-C6的低分子醇和水的混合溶液、或甲醇钠溶液的一种或数种，搅拌下 滴加碘甲烷，控制温度20-80°C之间，搅拌反应0. 5-6小时，减压抽去溶剂，剩余物用水、乙腈、C1-C6的低分子醇，其中包括甲醇、乙醇、异丙醇等；C3-C6的低级酮，其中包括丙酮、丁 酮等；C2-C8的低级酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；C1-C6的低取代卤代烃， 其中包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；C2-C6的低级醚，其中包括乙醚、甲乙醚，异丙醚等； C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，其中包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷等；C6-C10的 芳香烃，包括苯，甲苯等，等中的一种或几种，进行结晶，过滤，干燥，得碘化二甲基汉防己碱 结晶水合物；其重结晶过程可按上述方法进行一次到数次。本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如20-100°C)、干燥时间(1小时到 数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条 件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在40-60°C。碘化二甲基汉防己碱水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、乙腈、C1-C6的低分子 醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇；C3-C6的低级酮，包括丙酮、丁酮；C2-C8的低级酯，包括醋酸 丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6 的低级醚，包括乙醚、甲乙醚，异丙醚；C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己 烷、石油醚、环己烷；C6-C10的芳香烃，包括苯，甲苯中的一种或几种；碘化二甲基汉防己碱 水合物的结晶或重结晶溶剂，优选水、甲醇、乙醇、异丙醇，丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、 氯仿、乙醚、异丙醚、苯中的一种或几种。更优选水、乙醇、异丙醇，丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙 醚、异丙醚中的一种或几种。本发明的碘化二甲基汉防己碱结晶水合物可具有不同的晶型，例如，从甲醇-水、 乙醇-水或丙酮-水为结晶或重结晶体系而制备出来的碘化二甲基汉防己碱1、2、3、3. 5 水合物的X-射线粉末衍射图谱可以有所不同。碘化二甲基汉防己碱3水合物其衍射角 2Θ利用粉末射线衍射法测量(3-80° )，在其测量范围内，包含在如下位置约7. 35，14. 7， 18. 2，18. 8，19. 3,20. 0,21. 2,22. 3,24. 8,25. 4,26. 1,27. 9,28. 4,30. 1,35. 6,37. 1 等可以具 有相应的特征值。碘化二甲基汉防己碱3. 5水合物其衍射角2 θ利用粉末射线衍射法测量 (3-80° )，在其测量范围内，包含在如下位置约7. 35，14. 7，18. 2，18. 8，19. 4，20. 0，21. 1， 22. 3,24. 8,25. 4,26. 1,27. 9,28. 4,30. 1,31. 44,35. 6,37. 1 等可以具有相应的特征值。碘 化二甲基汉防己碱1水合物其衍射角2 θ利用粉末射线衍射法测量(3-80° )，在其测量范 围内，包含在如下位置约 7. 35，14. 8，18. 2，18. 9，19. 3，20. 0,21. 2，22. 3，24. 8，25. 4，26. 1， 27. 9，28. 4，30. 1,35.5, 37. 1等可以具有相应的特征值。本发明中的结晶水合物或者实施例 中的结晶水合物的溶液在同一 HPLC条件下其主峰的色谱保留时间具有一致性。本发明的碘化二甲基汉防己碱水合物用途本发明的碘化二甲基汉防己碱水合物 用于制备注射用冻干粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂，经肠道给药制剂，包 括片剂、胶囊、颗粒剂、溶液剂等。用于制备经肠道给药制剂的片剂、胶囊、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充 剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学 上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙基纤维素、表面活性剂；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑 剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁 等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等， 而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制剂具有良 好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。碘化二甲基汉防己碱水合物针剂，其制备方法为冻干粉针制剂的制备方法为取碘化二甲基汉防己碱水合物，可以加药学上可接 受的助溶剂、冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可 接受的酸碱调节pH为4. 0 7. 5，加活性碳0. 005 0. 5% (W/V)搅拌15 45min，过滤， 补水，无菌过滤，按10 SOmg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。碘化二甲基汉防己碱水合物小容量注射液及其制备工艺碘化二甲基汉防己碱水 合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如药学上可接受的PH调节剂、药学上可接 受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其PH值在3. 7 7. 5之间。其药学上可接受的PH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或 有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸 氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、顺丁烯二酸、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨 基-2-(羟甲基)1，3_丙二醇胺、1，2_己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟 基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨 基酸盐等中的一种或者几种。其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫 酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及 盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸、咖啡酸盐、阿 魏酸、阿魏酸盐、二叔丁基对苯酚、2，5_ 二羟基苯甲酸、2，5_ 二羟基苯甲酸盐、苯酚或其衍 生物、水杨酸或其盐；氨基酸以及其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸 盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA 二钠、 EDTA四钠、N-二(2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。其药学上可接受的助溶剂可以是葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、烟酰胺、N-甲 基葡萄胺、N-乙基葡萄胺、磷酸及药学上可接受的磷酸盐(可以是磷酸二氢钠、磷酸氢二 钠、磷酸钠、磷酸二氢钾等)、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、多羟基羧酸及药用盐(如葡 萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等或其药用盐)、氨基酸及氨基酸盐 (可以是精氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸等)、盐酸、硫酸、酒石酸、吐温20-80、泊洛沙姆 (包括泊洛沙姆124，188，237，338，407等)、聚乙二醇200-2000、乙醇、乙二醇、丙三醇、葡 糖基-环糊精(G1-CYD)、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基β-环糊精 (2-ΗΡ- β -CYD)、3-羟丙基 β -环糊精(3-ΗΡ- β -CYD)、磺丁醚-β -环糊精(SBE- β -CD)，如 (SBE7-β -⑶)、SBE4-β -⑶等、以及水等中的一种或者几种。其药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化 糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005 3%的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管 式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万 至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000 30000 的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000 30000的超滤膜。本发明的碘化二甲基汉防己碱水合物，具有双苄基异喹啉类化合物的基本特性， 适用于制备人和动物的肌肉松弛药、中药麻醉及腹部手术的针麻、炎症、神经性疼痛、高血 压、阿米巴痢疾、抗过敏、解热、镇痛的治疗或预防的药物中的应用。用量用法一般情况下，于成人，每次0. 3-lmg/kg，作静脉推注或滴注；经胃肠道 给药用量用法10 70kg体重的人或动物，一般情况下10 IOOmg/天，分1_3次给药；儿 童减半量以上使用。
图1为碘化二甲基汉防己碱3水合物的热分析图谱。图2为碘化二甲基汉防己碱3. 5水合物的热分析图谱。图3为碘化二甲基汉防己碱1水合物的热分析图谱。测试条件Setaram公司Setsys 16，NETZSCH STA449C，样品量5mg左右，升温速 度10K/min，N2流速50ml/min，温度一般为室温 400°C左右。
具体实施例方式实施例1 碘化二甲基汉防己碱3水合物的制备将汉防己碱3克于250ml的茄 型烧瓶中，加入氯仿100ml、加热，搅拌使溶解，加碘甲烷15ml，控制温度30-80°C之间，搅 拌反应0. 2-3小时，减压抽去溶剂，剩余物用乙醇100ml、丙酮5ml、水IOml进行结晶，冷却 到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，干燥，得碘化二甲基汉防己碱结晶水合物；用乙 醇100ml、丙酮5ml、水IOml重结晶，冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，干燥， 得碘化二甲基汉防己碱3水合物，固体60°C左右干燥4-5小时左右，得类白色结晶2. Ig, 熔点235°C分解(未校正)，[α ]D25 :+179 . 5° (CH3OH, 25mg (干品计)/ml)；取本品的饱和 水溶液，加碘化铋钾试液2滴，产生橙色沉淀；滴加四苯硼酸钠试液产生白色沉淀；取本品 4mg加水使溶，加氯仿2ml和过氧化氢试液数滴，振摇，水层产生黄色浑浊，继续加过氧化 氢试液15ml左右，剧烈振摇，氯仿层呈玫瑰红色；紫外取本品，加水溶解并定量稀释制成 每Iml中含60 μ g的溶液，照分光光度法测定，在224nm和280nm的波长处有最大吸收，在 258nm的波长处有最小吸收。红外光谱Vmrmax αιΓ^ΑΑΘ (宽)、3002、2935、2837、2034、1611、 1585、1509、1451、1422、1359、1322、1270、1238、1122、1077、1045、1019、979、923、839、811、 528 ； ESI-MS :m/z 906 ；卡氏法测定水分为6. 06%，热分析平台失重约5. 58%，这与样品 含有3个结晶水的结果(理论值5. 63%)在误差范围内(见附图1)，元素分析理论值C 50. 01%, H5. 67%, 126. 42%, N2. 92% ；实测值:C 50. 14%, H5. 77%, 126. 25%, N2. 79%。 本实施例固体抽滤后，取少量固体在80°C以上、五氧化二磷存在下真空干燥48小时以上得 可其无水物。实施例2 碘化二甲基汉防己碱3. 5水合物的制备将汉防己乙素3g于500ml的 圆底烧瓶中，加入二氯甲烷100ml，加热，搅拌使溶解，搅拌下加0. 35g氢氧化钾的38%左右的水溶液，搅拌下滴加碘甲烷35ml，控制温度20-70°C之间，搅拌反应2-5小时，减压抽 去溶剂，剩余物用甲醇30ml、水IOOml、乙酸乙酯2ml，进行结晶，将反应物冷却到15°C以 下，放置，待固体充分析出，抽滤，将结晶用甲醇30ml、乙醚1ml、水100_200ml进行重结晶， 冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，所得的结晶在40°C左右干燥4小时左右， 得碘化二甲基汉防己碱3. 5结晶水合物1. 5g，熔点234°C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正)，[α ]D25 +180. 6 ° (CH3OH, 25mg (干品计)/ml)，紫外光谱 λ H20min258nm，λ H2Omax280nm ；红外光谱vKBrmax 1^3445 (宽)、3001、2935、2837、2034、1610、 1584、1509、1450、1422、1359、1322、1270、1238、1122、1077、1045、1019、979、923、839、811、 528 ；ESI-MS :m/z 906 ；卡氏法测定水分为6. 83 %，热分析平台失重约6. 36 %，这与样品 含有3.5个结晶水的结果(理论值6. 50%)在误差范围内(见附图2)，元素分析理论值 C 49. 54%,H5. 72%, 126. 17%,N2. 89%;实测值:C 49. 36%, H5. 62%, 126. 35%,N2. 97%。实施例3 碘化二甲基汉防己碱1水合物的制备将汉防己碱于5g 500ml的茄 型烧瓶中，加入甲醇100ml、二氯甲烷100ml，加热，搅拌使溶解，加碘甲烷25ml，控制温度 30-66°C之间，搅拌反应0. 5-4小时，减压抽去溶剂，剩余物用甲醇、异丙醇和水进行结晶， 冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，干燥，得碘化二甲基汉防己碱结晶水合物； 用甲醇、异丙醇和水重结晶，冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，所得固体在五 氧化二磷存在下60°C真空干燥，得碘化二甲基汉防己碱1水合物3. 1克，卡氏法测定水分 为2. 29%，热分析平台失重约2. 15%，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值1. 95% ) 在误差范围内(见附图 3) ；[a]D25:+181.2° (CH3OH, 25mg/ml)；紫外光谱λ H2°min258nm， λ H2。max224nm，280nm，(E1 % lcm20nm 约为 73. 3)；红外光谱ν KBrmax cm^3447 (宽)、3002、 2935、2837、2034、1612、1586、1509、1452、1423、1359、1322、1270、1238、1122、1077、1045、 1019、979、924、839、812、528 ； ESI-MS :m/z 906 ；元素分析理论值:C 51. 96%, H5. 45%, 127. 45%, N3. 03% ；实测值:C 51. 74%, H5. 77%, 127. 21%, N2. 86%。实施例4 取碘化二甲基汉防己碱水合物3g，加甘露醇5g，烟酰胺6g，EDTA 二钠 0. Olg，加40-80°C注射用水800ml左右，搅拌使溶，用1_5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液 调节pH为4. 0 7. 8，加活性碳0.01-0.5% (W/V)搅拌15-30min,过滤，加焦亚硫酸钠 0. Sg,用0. 22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量6000 20000的超滤膜过滤， 按IOmg/瓶或30mg/瓶或60mg/瓶(按无水物计)分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。实施例5 碘化二甲基汉防己碱水合物(按干品计)6g，葡萄糖酸钠12g，烟酰胺 2g，加盐酸半胱氨酸0. 2g，EDTA 二钠0. 03g，加注射用水搅拌使溶解，1_5M左右的葡萄糖酸 和葡甲胺溶液调节pH为4. 0 8. 0，加活性碳0.01% (W/V)搅拌15 45min,过滤，补水至 2000ml，用0. 22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量6000 20000的超滤膜过 滤，溶液通氮气饱和，按10、30mg或60mg/支分装，灭菌得成品。实施例6 碘化二甲基汉防己碱水合物注射液的制备称取葡萄糖300g加入注射 用水中，搅拌使溶解完全，加入配液量0. 5%的活性炭，加热10-30分钟左右，经砂滤棒过滤 脱炭；将碘化二甲基汉防己碱水合物(以碘化二甲基汉防己碱计)9g与上述滤液混合均勻， 加磷酸二氢钠10g，盐酸L-半胱氨酸lg，亚硫酸钠lg，EDTA 二钠0. lg，溶解完全后，加注射 用水至3000ml，用1-3M盐酸或乳酸或柠檬酸以及柠檬酸钠溶液调节pH值在3. 7-6. 0的范 围内，加配液量0. 05 %的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经0. 22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量6000 30000的超滤膜过滤一到两次，溶液通高纯氮气 饱和，检验半成品含量、PH值和澄明度等，合格后溶液按10、30mg或60mg/支灌封，灭菌，包 装即得。实施例7 碘化二甲基汉防己碱水合物氯化钠输液的制备将碘化二甲基汉防己 碱水合物(按无水物计)10g、氯化钠425g、焦亚硫酸钠5g、EDTA 二钠0. 6g，加入注射用 水中，搅拌使溶解完全，溶液通高纯氮气饱和，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节PH值在 4. 0-6. 5的范围内，加注射用水至50000ml，加配液量0. 05%的活性炭，加热搅拌10-30分钟 左右，过滤脱炭，再经0. 22um的膜精滤或者采用截留相对分子质量6000 20000的超滤膜 过滤，经半成品化验，待其含量、PH值和澄明度合格后，在高纯氮气下，灌装于50ml或IOOml 瓶或塑料袋中，灭菌，包装即得。实施例8碘化二甲基汉防己碱3水合物片或胶囊(30mg/粒)处方碘化二甲基汉防己碱3水合物 30g微晶纤维素65g羧甲基淀粉钠5g5 % PVP-K30 (50 %的乙醇水溶液)适量硬脂酸镁2g将碘化二甲基汉防己碱3水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，混勻，用 5% PVP-K30的50%的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20 目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片或灌装胶囊。实施例9碘化二甲基汉防己碱1水合物片(30mg/片)处方碘化二甲基汉防己碱1水合物 30g乳糖165g羧甲基淀粉钠5g5%羟丙基甲基纤维素适量硬脂酸镁2g将碘化二甲基汉防己碱3水合物、乳糖、羧甲基淀粉钠过100目蹄，混勻，用5%羟 丙基甲基纤维素的50 %的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过 14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片。实施例10 碘化二甲基汉防己碱水合物颗粒包括乳碘化二甲基汉防己碱4水合 物或碘化二甲基汉防己碱3水合物碘化二甲基汉防己碱1水合物等颗粒(50mg/包)处方碘化二甲基汉防己碱水合物 50g(以无水物计)甘露醇155g乳糖20g羧甲基淀粉钠5g固体食用香精Ig5%羟丙基甲基纤维素适量 将碘化二甲基汉防己碱水合物、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠、食用香精过100目 筛，混勻，用5%的羟丙基甲基纤维素的50%乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目 筛制粒，60°C以下干燥，过14-20目筛整粒后，分包装。
实施例11药理学试验如下家兔垂头试验取家兔6只，静注本发明的碘化二甲基汉防己碱3水合物或碘化二 甲基汉防己碱3. 5水合物或碘化二甲基汉防己碱2水合物或碘化二甲基汉防己碱1水合物 1-1. 5mg/kg，均可见30秒至1分钟即垂头，四肢即腹部肌肉松弛，平均十分钟左右恢复，活 跃如常。家兔在体胫前肌试验取家兔6只，分别用乌拉坦麻醉，分离出胫前神经，以方波 刺激器超强刺激胫前神经，每分钟6次，波宽0. 2毫秒，记录胫前肌肉收缩曲线，发现静注本 发明的碘化二甲基汉防己碱3水合物或碘化二甲基汉防己碱3. 5水合物或碘化二甲基汉防 己碱2水合物或碘化二甲基汉防己碱1水合物6mg/kg，其胫前肌收缩完全抑制，持续40分
钟左右恢复。可以理解，从本专业角度，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围 和精神，本发明并不限于上述实施例。
权利要求
1.双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途，其特征在于双苄基异喹啉衍生物为碘化二 甲基汉防己碱水合物，其分子式为C4tlH48O6N2I2 · ηΗ20, n = 1. 0 4. 0之间的数字。
2.根据权利要求1所述的双苄基异喹啉衍生物，其特征在于双苄基异喹啉衍生物为 碘化二甲基汉防己碱3水合物。
3.根据权利要求1所述的双苄基异喹啉衍生物，其特征在于双苄基异喹啉衍生物为 碘化二甲基汉防己碱3. 5水合物。
4.根据权利要求1所述的双苄基异喹啉衍生物，其特征在于双苄基异喹啉衍生物为 碘化二甲基汉防己碱1水合物。
5.根据权利要求1所述的双苄基异喹啉衍生物，碘化二甲基汉防己碱结晶水合物制备 方法，其特征在于制备方法包括方法A:将汉防己碱于反应容器中，加入C1-C6的低分子醇，其中包括甲醇、乙醇、异丙 醇；C3-C6的低级酮，其中包括丙酮、丁酮；C2-C8的低级酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、 甲酸乙酯；C1-C6的低取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低级醚，其中 包括乙醚、甲乙醚，异丙醚；C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、己烷、石油醚； C6-C10的芳香烃，包括苯，甲苯中的一种或几种，搅拌使溶解，加碘甲烷，控制温度30-80°C 之间，搅拌反应0. 2-5小时，减压抽溶剂，剩余物加入水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲 醇、乙醇、异丙醇；C3-C6的低级酮，其中包括丙酮、丁酮、异己酮；C2-C8的低级酯，其中包 括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿； C2-C6的低级醚，包括乙醚、甲乙醚，异丙醚，C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊 烷、己烷、石油醚；C6-C10的芳香烃，其中包括苯，甲苯中的一种或几种，进行结晶，过滤，干 燥，得碘化二甲基汉防己碱结晶水合物；其重结晶过程可按上述方法进行一次到数次；或者方法B:将汉防己乙素于反座容器中，加入C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、异 丙醇；C3-C6的低级酮，包括丙酮、丁酮；C2-C8的低级酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙 酯；C1-C6的低取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低级醚，包括乙醚、甲 乙醚；异丙醚的直链或支链烷烃或环烷烃，包括石油醚、环己烷；C6-C10的芳香烃，包括苯， 甲苯中的一种或几种，搅拌使溶解，加入强碱的溶液，强碱的溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾的水或C1-C6的低分子醇的溶液或C1-C6的低分子醇和水的混合溶液、或甲 醇钠溶液的一种或数种，搅拌下滴加碘甲烷，控制温度20-80°C之间，搅拌反应0. 5-6小时， 减压抽去溶剂，剩余物用水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇；C3-C6的低 级酮，包括丙酮、丁酮、异己酮；C2-C8的低级酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6 的低取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低级醚，包括乙醚、甲乙醚，异丙 醚；C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷；C6-C10的芳 香烃，包括苯，甲苯中的一种或几种，进行结晶，过滤，干燥，得碘化二甲基汉防己碱结晶水 合物；所得固体用水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇；C3-C6的低级酮， 包括丙酮、丁酮、异己酮；C2-C8的低级酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低 取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低级醚，包括乙醚、甲乙醚，异丙醚； C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷；C6-C10的芳香烃， 包括苯，甲苯中的一种或几种重结晶，过滤，干燥，得碘化二甲基汉防己碱水合物。
6.根据权利要求3所述的双苄基异喹啉衍生物，其特征在于双苄基异喹啉二铵水合物的结晶或重结晶溶剂选自水C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇；C3-C6的低 级酮，包括丙酮、丁酮；C2-C8的低级酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低 取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低级醚，包括乙醚、甲乙醚，异丙醚； C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括石油醚、环己烷；C6-C10的芳香烃，包括苯，甲苯 中的一种或几种。
7.根据权利要求12所述的双苄基异喹啉水合物的结晶或重结晶溶剂，其特征在于选 自水、甲醇、乙醇、异丙醇，丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、石油醚、苯 中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的双苄基异喹啉水合物用途，其特征在于用于制备注射用冻 干粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂或经胃肠道给药制剂。
9.根据权利要求1所述的双苄基异喹啉水合物用途，其特征在于适用于制备人和动 物的肌肉松弛药、中药麻醉及腹部手术的针麻、炎症、神经性疼痛、高血压、阿米巴痢疾、抗 过敏、解热、镇痛的治疗或预防的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途，该衍生物具有较好的存储稳定性，适用于制备对制备人和动物的肌肉松弛、高血压、阿米巴痢疾、抗过敏、解热、镇痛等的治疗或预防的药物中的应用。
文档编号A61P37/08GK102002050SQ20101054210
公开日2011年4月6日 申请日期2010年11月2日 优先权日2009年11月2日
发明者刘力 申请人:刘力