专利名称：形貌可控侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制备方法
技术领域：
本发明属于材料的静电喷射领域，具体涉及侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈 的微球的制备过程的形貌调控方法。
背景技术：
侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈因其优异的物理性能、生物相容性、生物可 降解性和细胞亲和性等，近年来在生物医药领域引起了极大的关注，临床实验表明此类聚 合物能够作为植入材料、药物控释载体和组织工程支架，有望解决21世纪生物医用材料的 组织相容性和血液相容性等关键问题。侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈作为药物载体 的成型与其他生物可降解高分子类似，药片或膜可采用模压或溶液浇铸法制备，也可以采 用喷雾干燥、溶剂挥发和乳液法制备成微球形式相比于其他制剂形式，侧基带有苯环的氨 基酸酯取代聚膦腈以高分子微球的形式作为药物载体的应用范围更为广阔。静电喷射微纳米球制备技术在传统控缓释制剂中的应用吸引了较多的关注。该技 术是一种可制备具有可控粒径(从几十纳米到几十微米)、可控表面形态(光滑或多孔)的 高分子微粒的一种技术，是目前所知的唯一能得到具有高度单分散性微粒的成型方法。静电喷射装置(见图1)主要由高压发生装置、溶液储存装置、喷射装置和收集装 置所组成。其原理是利用高压发生器在喷射液与接收装置之间建立一个静电力场，在静电 力作用下，半球型液滴在喷射口逐渐被拉长形成锥型(Taylor Cone)，当静电场强超过临界 值后，聚合物溶液或熔体在电场力作用下克服自身的表面张力从锥体中拉伸形成带电的喷 射流并雾化。由于静电排斥作用，带电雾滴发生高速地弯曲或鞭动，随着溶剂挥发或熔体冷 却，得到直径在几十纳米到几十微米之间的颗粒最终落在收集装置上。目前，国内多家单位、院校都在进行氨基酸酯取代聚膦腈的载药微球制备研究， 但大多集中于乳液法、喷雾干燥法等制备成微球，在微球粒径、形貌、药物活性保持等方面 存在不足，而采用静电喷射技术制备微球可以很好的克服以上问题，实现微球粒径、形貌可 控，拓宽氨基酸酯取代聚膦腈作为药物缓释载体的应用，并显著提高其在药物缓释领域的 应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种形貌可调控的侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微 球的制备方法。该法适用性强、工艺成熟、设备简单、操作方便、成本低廉。获得的侧基带有 苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微球，具有粒径可控、形貌可控等优点；本发明通过采用不同的溶剂和采用不同分子量大小的聚合物共混的技术方法，可 制备具有不同形貌、侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微球，拓宽氨基酸酯取代聚膦腈 微球应用范围。本发明所提供的方法具体包括如下步骤
1)将氨基酸酯盐酸盐加入经干燥去水后的惰性有机溶剂中，采用三乙胺脱盐得到
氨基酸酯；2)将步骤1)中得到的氨基酸酯，于0°C下缓慢滴加到溶解有线形聚二氯膦腈的惰 性有机溶剂中，氮气保护条件下反应4-6小时，再于室温下继续反应M-72小时后，升温至 40-66°C反应2-6小时，制得30°C下氯仿中特性粘度为0. 05-3. 2dl/g的氨基酸酯取代聚膦 腈，其中，氨基酸酯与线形聚二氯膦腈的摩尔比为2-6 1，聚二氯膦腈与惰性有机溶剂的 用量关系为Ig 20-40ml ；3)将步骤2)制备的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有机溶剂中得到质量百分比浓度 为2-35%的澄清透明均一溶液，将均一溶液静电喷射成型，静电喷射成型工艺参数为操 作电压8-30kv、接收距离5-30cm、环境温度15-30 °C、溶液流速0. 8-3. anl/h，针头内径 0. 37-0. 91mm。其中，步骤1)和2)中所述的惰性有机溶剂为四氢吹喃、氯仿或苯。步骤1)和2、中所述的氨基酸酯为色氨酸酯、酪氨酸酯或苯丙氨酸酯中的一种或 多种；所述的色氨酸酯为色氨酸甲酯、色氨酸乙酯、色氨酸丙酯或色氨酸丁酯；所述的酪氨 酸酯为酪氨酸甲酯、酪氨酸乙酯、酪氨酸丙酯或酪氨酸丁酯；所述的苯丙氨酸酯为苯丙氨酸 甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯丙氨酸丙酯或苯丙氨酸丁酯。因体积位阻效应大小的不同，色氨酸酯、酪氨酸酯和苯丙氨酸酯取代聚膦腈中各 氨基酸酯取代的最大比例分别为70%、70%和70%，因此当步骤幻中采用色氨酸酯、苯丙 氨酸酯或酪氨酸酯中的一种或多种与线形聚二氯膦腈反应制得氨基酸酯取代聚膦腈后，再 向氨基酸酯取代聚膦腈中加入甘氨酸酯、咪唑或甲胺进行最后取代反应。步骤3)中所述的有机溶剂为三氟乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二 氧六环、苯、N、N-二甲基甲酰胺或丙酮中的一种或多种的混合。优选三氟乙醇、乙酸乙酯、 四氢吠喃或氯仿中的一种或多种的混合。当步骤2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙酯与线形聚二氯膦腈反应时，所述的 苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈30°C下氯仿中的特性粘度为0. 08dl/g-3. 2dl/g。步骤 3)中将苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶解于乙酸乙酯中得到浓度为15%-30%的澄清 透明的均一溶液，将均一溶液静电喷射成型，静电喷射成型工艺参数为静电压10-13kv、 接收距离10cm、环境温度25°C、流速1. 0ml/h、针头内径0. 91mm。所述的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈在步骤幻中所述的优选有机溶剂三氟 乙醇、、四氢吠喃、氯仿或乙酸乙酯中30°C下的特性粘度为1.01dl/g-1.30dl/g、0.51dl/ g-0. 81dl/g、0. 50dl/g-0. 77dl/g、0. 05dl/g-0. 45dl/g ；静电喷射的浓度为 3-8%,6-12%, 6-12%、12-30%。当步骤2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙酯与线形聚二氯膦腈反应时，步骤3) 采用30°C下氯仿中特性粘度为0. 51dl/g-0. 81dl/g苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 与30°C下氯仿中特性粘度为0. 06dl/g-0. 15dl/g苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照 2/1、1/1、1/2混合进行静电喷射。溶解于乙酸乙酯中得到浓度为8-12^^10-15^^12-17% 的澄清透明的均一溶液，将均一溶液静电喷射成型，静电喷射成型工艺参数为静电压 10-30kv、接收距离10cm、环境温度25°C、流速1. 0ml/h、针头内径0. 91mm。本发明具有以下有益效果
1)详细提出了一系列制备氨基酸酯取代聚膦腈材料的具体方法；提供了一种获 得微纳米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球及载药微球的制备工艺；2)根据实际需要，可以通过选用不同溶剂和不同分子量聚合物的共混获得不同形 貌、不同释放效果和可生物降解等性能迥异的微球及载药微球；通过调节静电喷射的操作 参数，可自由设计微球的粒径大小、分布范围，从而为氨基酸酯取代聚膦腈的生物医学应用 开辟一个新的领域。
图1、静电喷射设备示意图；图2、实施例1制备的特性粘度为0 在乙酸乙酯中静电喷射电镜照片；图3、实施例6制备的特性粘度为0 在氯仿中静电喷射电镜照片；图4、实施例7制备的特性粘度为0 在三氟乙醇中静电喷射电镜照片；图5、实施例8制备的特性粘度为0 在四氢呋喃中静电喷射电镜照片；图6、实施例10制备的特性粘度为0. 61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 和特性粘度为0. 06dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1/1混合在乙酸乙酯中 静电喷射电镜照片；图7、实施例11制备的特性粘度为0. 61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 和特性粘度为0. 06dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1/2混合在乙酸乙酯中 静电喷射电镜照片。以下结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施例方式本发明所使用的聚二氯膦腈通过将六氯环三膦腈于260°C下反应48小时，热解开 环制得。实施例1苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的静电喷射成型1)将0. 51摩尔严格干燥的苯丙氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔量的三乙胺在四氢呋喃 溶液中加热回流10小时，冷却后抽滤掉生成的三乙胺盐酸盐，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)将步骤1)制得苯丙氨酸乙酯溶液连同0. 22摩尔三乙胺在0°C下缓慢滴加到溶 有0. 11摩尔聚二氯膦腈的四氢呋喃溶液中，氮气保护反应5小时，然后在室温下继续反应 72小时，反应之后升温至50°C反应4小时；3)将0.21摩尔甘氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔比的三乙胺在四氢呋喃溶液中回流10 小时，冷却过滤后制得甘氨酸乙酯的四氢呋喃溶液；4)将步骤(3)溶液连同0. 21摩尔三乙胺在0°C加入到上述步骤(2)苯丙氨酸乙 酯取代的反应体系中，并在室温下继续反应20小时，之后50°C反应4(小时；最后将反应所
.61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 .61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 .61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 .61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈得的混合物用G3沙芯漏斗滤去不溶盐，再旋蒸掉多余的四氢呋喃和三乙胺，得到无色粘稠 状液体；将此粘稠液体缓慢滴入到石油醚(沸点.30-60°C )沉淀两次，最终获得无色聚合 物弹性体，将其置于真空烘箱中30°C下减压干燥M小时待用，测得苯丙氨酸乙酯与甘氨酸 乙酯的比例为70 30，30°C氯仿中的特性粘度为0.61dl/g;5)将步骤4)制备的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯溶剂中得到 最大静电喷射浓度为15%的均一溶液，将均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12号针头 (内径0.91mm)针尖磨平后作为喷丝头，将铝箔蒙于直径为50mm的圆形铁板上作为接收器， 进行静电喷射成型制得微球，静电喷射参数为静电压20kv、接收距离10cm、流速0. 8ml/h、 环境温度25°C。静电喷射结束后将带有微球的铝箔从接收铁板上取下，置于真空烘箱中， 30°C下减压干燥M小时，使溶剂完全挥发，如图2所示。实施例21)将0. 51摩尔严格干燥的苯丙氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔量的三乙胺在苯溶液中 加热回流10小时，冷却后抽滤掉生成的三乙胺盐酸盐，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)将步骤1)制得苯丙氨酸乙酯溶液连同0. 22摩尔三乙胺在0°C下缓慢滴加到溶 有0. 11摩尔聚二氯膦腈的苯溶液中，氮气保护反应5小时，然后在室温下继续反应72小 时，反应之后升温至50°C反应4小时；3)将0. 21摩尔甘氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔比的三乙胺在苯溶液中回流10小时， 冷却过滤后制得甘氨酸乙酯的苯溶液；4)将步骤(3)溶液连同0. 21摩尔三乙胺在0°C加入到上述步骤(2)苯丙氨酸乙 酯取代的反应体系中，并在室温下继续反应20小时，之后50°C反应4(小时；最后将反应 所得的混合物用G3沙芯漏斗滤去不溶盐，再旋蒸掉多余的苯和三乙胺，得到无色粘稠状液 体；将此粘稠液体缓慢滴入到石油醚(沸点.30-60°C )，沉淀两次，最终获得无色聚合物弹 性体，将其置于真空烘箱中30°C下减压干燥M小时待用，测得苯丙氨酸乙酯与甘氨酸乙酯 的比例为70 30，30°C氯仿中的特性粘度为0.68dl/g;实施例31)将0. 51摩尔严格干燥的苯丙氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔量的三乙胺在氯仿溶液 中加热回流10小时，冷却后抽滤掉生成的三乙胺盐酸盐，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)将步骤1)制得苯丙氨酸乙酯溶液连同0. 22摩尔三乙胺在0°C下缓慢滴加到溶 有0. 11摩尔聚二氯膦腈的氯仿溶液中，氮气保护反应5小时，然后在室温下继续反应72小 时，反应之后升温至50°C反应4小时；3)将0. 21摩尔甘氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔比的三乙胺在氯仿溶液中回流10小 时，冷却过滤后制得甘氨酸乙酯的氯仿溶液；4)将步骤(3)溶液连同0. 21摩尔三乙胺在0°C加入到上述步骤(2)苯丙氨酸乙 酯取代的反应体系中，并在室温下继续反应20小时，之后50°C反应4(小时；最后将反应所 得的混合物用G3沙芯漏斗滤去不溶盐，再旋蒸掉多余的氯仿和三乙胺，得到无色粘稠状液 体；将此粘稠液体缓慢滴入到石油醚(沸点.30-600C )沉淀两次，最终获得无色聚合物弹 性体，将其置于真空烘箱中30°C下减压干燥M小时待用，测得苯丙氨酸乙酯与甘氨酸乙酯 的比例为70 30，30°C氯仿中的特性粘度为0.72dl/g;实施例4
色氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的静电喷射成型1)将0. 51摩尔严格干燥的色氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔量的三乙胺在四氢呋喃溶 液中加热回流10小时，冷却后抽滤掉生成的三乙胺盐酸盐，得到色氨酸乙酯溶液；2)将步骤1)制得色氨酸乙酯溶液连同0. 22摩尔三乙胺在0°C下缓慢滴加到溶有 0. 11摩尔聚二氯膦腈的四氢呋喃溶液中，氮气保护反应5小时，然后在室温下继续反应72 小时，反应之后升温至50°C反应4小时；3)将0.21摩尔甘氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔比的三乙胺在四氢呋喃溶液中回流10 小时，冷却过滤后制得甘氨酸乙酯的四氢呋喃溶液；4)将步骤C3)溶液连同0. 21摩尔三乙胺在0°C加入到上述步骤( 色氨酸乙酯 取代的反应体系中，并在室温下继续反应20小时，之后50°C反应4(小时；最后将反应所得 的混合物用G3沙芯漏斗滤去不溶盐，再旋蒸掉多余的四氢呋喃和三乙胺，得到无色粘稠状 液体；将此粘稠液体缓慢滴入到石油醚(沸点.30-60°C )沉淀两次，最终获得无色聚合物 弹性体，将其置于真空烘箱中30°C下减压干燥M小时待用，测得色氨酸乙酯与甘氨酸乙酯 的比例为70 30，30°C氯仿中的特性粘度为0.65dl/g;5)将步骤4)制备的色氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯溶剂 中得到最大静电喷射浓度为15%的均一溶液，将均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12 号针头(内径0.91mm)针尖磨平后作为喷丝头，将铝箔蒙于直径为50mm的圆形铁板上作为 接收器，进行静电喷射成型制得微球，静电喷射参数为静电压20kv、接收距离10cm、流速 0. 8ml/h、环境温度25°C。静电喷射结束后将带有微球的铝箔从接收铁板上取下，置于真空 烘箱中，30°C下减压干燥M小时，使溶剂完全挥发。实施例5酪氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的静电喷射成型1)将0. 51摩尔严格干燥的酪氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔量的三乙胺在四氢呋喃溶 液中加热回流10小时，冷却后抽滤掉生成的三乙胺盐酸盐，得到酪氨酸乙酯溶液；2)将步骤1)制得酪氨酸乙酯溶液连同0. 22摩尔三乙胺在0°C下缓慢滴加到溶有 0. 11摩尔聚二氯膦腈的四氢呋喃溶液中，氮气保护反应5小时，然后在室温下继续反应72 小时，反应之后升温至50°C反应4小时；3)将0.21摩尔甘氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔比的三乙胺在四氢呋喃溶液中回流10 小时，冷却过滤后制得甘氨酸乙酯的四氢呋喃溶液；4)将步骤C3)溶液连同0. 21摩尔三乙胺在0°C加入到上述步骤( 酪氨酸乙酯 取代的反应体系中，并在室温下继续反应20小时，之后50°C反应4(小时；最后将反应所得 的混合物用G3沙芯漏斗滤去不溶盐，再旋蒸掉多余的四氢呋喃和三乙胺，得到无色粘稠状 液体；将此粘稠液体缓慢滴入到石油醚(沸点.30-60°C )沉淀两次，最终获得无色聚合物 弹性体，将其置于真空烘箱中30°C下减压干燥M小时待用，测得酪氨酸乙酯与甘氨酸乙酯 的比例为70 30，30°C氯仿中的特性粘度为0.59dl/g;5)将步骤4)制备的酪氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯溶剂 中得到最大静电喷射浓度为15%的均一溶液，将均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12 号针头(内径0.91mm)针尖磨平后作为喷丝头，将铝箔蒙于直径为50mm的圆形铁板上作为 接收器，进行静电喷射成型制得微球，静电喷射参数为静电压20kv、接收距离10cm、流速0. 8ml/h、环境温度25°C。静电喷射结束后将带有微球的铝箔从接收铁板上取下，置于真空 烘箱中，30°C下减压干燥M小时，使溶剂完全挥发。实施例6将实施例1步骤4)制备的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于氯仿溶剂中得 到最大静电喷射浓度为10%的均一溶液，采用与实施例1步骤幻相同的静电喷射成型工艺 将均一溶液制成微球。如图3所示。实施例7将实施例1步骤4)制备的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于三氟乙醇溶剂 中得到最大静电喷射浓度6%的均一溶液，采用与实施例1步骤幻相同的静电喷射成型工 艺将均一溶液制成微球。如图4所示。实施例8将实施例1步骤4)制备的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于四氢呋喃溶剂 中得到最大静电喷射浓度10%的均一溶液，采用与实施例1步骤幻相同的静电喷射成型工 艺将均一溶液制成微球。如图5所示。实施例91)将0. 51摩尔严格干燥的苯丙氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔量的三乙胺在四氢呋喃 溶液中加热回流10小时，冷却后抽滤掉生成的三乙胺盐酸盐，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)将步骤1)制得苯丙氨酸乙酯溶液连同0. 22摩尔三乙胺在0°C下缓慢滴加到溶 有0. 11摩尔聚二氯膦腈的四氢呋喃溶液中，氮气保护反应5小时，然后在室温下继续反应 72小时，反应之后升温至50°C反应4小时；3)将0.21摩尔甘氨酸乙酯盐酸盐与等摩尔比的三乙胺在四氢呋喃溶液中回流10 小时，冷却过滤后制得甘氨酸乙酯的四氢呋喃溶液；4)将此溶液连同0. 21摩尔三乙胺在0°C加入到上述苯丙氨酸乙酯取代的反应体 系中，并在室温下继续反应20小时，之后50°C反应10小时；最后将反应所得的混合物用G3 沙芯漏斗滤去不溶盐，再旋蒸掉多余的四氢呋喃和三乙胺，得到无色粘稠状液体；将此粘稠 液体缓慢滴入到石油醚(沸点.30-60°C)和去离子水中，分别沉淀两次，最终获得无色聚合 物弹性体，将其置于真空烘箱中30°C下减压干燥M小时待用，测得苯丙氨酸乙酯与甘氨酸 乙酯的比例为70 30，30°C氯仿中的特性粘度为0.06dl/g;实施例10将实施例1和实施例5制备的两种苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1 1 共混溶于乙酸乙酯溶剂中得到12%的均一溶液，采用与实施例1步骤幻相同的静电喷射成 型工艺将均一溶液制成微球。如图6所示。实施例11将实施例1和实施例2制备的两种苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1 2 共混溶于乙酸乙酯溶剂中得到15%的均一溶液，采用与实施例1步骤幻相同的静电喷射成 型工艺将均一溶液制成微球，如图7所示。
权利要求
1.形貌可控侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤1)将氨基酸酯盐酸盐加入经干燥去水后的惰性有机溶剂中，采用三乙胺脱盐得到氨基 酸酯；2)将步骤1)中得到的氨基酸酯，于0°C下缓慢滴加到溶解有线形聚二氯膦腈的惰性 有机溶剂中，氮气保护条件下反应4-6小时，再于室温下继续反应M-72小时后，升温至 40-66°C反应2-6小时，制得30°C下氯仿中特性粘度为0. 05-3. 2dl/g的氨基酸酯取代聚膦 腈，其中，氨基酸酯与线形聚二氯膦腈的摩尔比为2-6 1，聚二氯膦腈与惰性有机溶剂的 用量关系为Ig 20-40ml ；3)将步骤幻制备的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有机溶剂中得到质量百分比浓度为 2-35%的澄清透明均一溶液，将均一溶液静电喷射成型，静电喷射成型工艺参数为操 作电压8-30kv、接收距离5-30cm、环境温度15_30°C、溶液流速0. 8-3. 2ml/h,针头内径 0. 37-0. 91mm ；其中，步骤1)和2~)中所述的惰性有机溶剂为四氢吹喃、氯仿或苯。步骤1)和幻中所述的氨基酸酯为色氨酸酯、酪氨酸酯或苯丙氨酸酯中的一种或多种；步骤3)中所述的有机溶剂为三氟乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二氧六 环、苯、N、N-二甲基甲酰胺或丙酮中的一种或多种的混合。
2.按照权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的色氨酸酯为色氨酸甲酯、色氨酸乙 酯、色氨酸丙酯或色氨酸丁酯；所述的酪氨酸酯为酪氨酸甲酯、酪氨酸乙酯、酪氨酸丙酯或 酪氨酸丁酯；所述的苯丙氨酸酯为苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯丙氨酸丙酯或苯丙氨酸 丁酯。
3.按照权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤2)中采用色氨酸酯、苯丙氨酸酯或酪 氨酸酯中的一种或多种与线形聚二氯膦腈反应制得氨基酸酯取代聚膦腈后，再向氨基酸酯 取代聚膦腈中加入甘氨酸酯、咪唑或甲胺进行最后取代反应。
4.按照权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的有机溶剂为三氟乙醇、乙 酸乙酯、四氢吠喃或氯仿中的一种或多种的混合。
5.按照权利要求3的制备方法，其特征在于，当步骤2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸 乙酯与线形聚二氯膦腈反应时，所述的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈30°C下氯仿中的 特性粘度为0. 08dl/g-3. 2dl/g ；步骤；3)中将苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶解于乙 酸乙酯中得到浓度为15% -30%的澄清透明的均一溶液，将均一溶液静电喷射成型，静电 喷射成型工艺参数为静电压10-13kv、接收距离10cm、环境温度25°C、流速1. 0ml/h、针头 内径 0. 91mm。
6.按照权利要求3的制备方法，其特征在于，苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈在 步骤3)中所述的有机溶剂三氟乙醇、、四氢吠喃、氯仿或乙酸乙酯中30°C下的特性粘度为 1.01dl/g-l. 30dl/g、0. 51dl/g_0. 81dl/g、0. 50dl/g_0. 77dl/g、0. 05dl/g_0. 45dl/g ；静电 喷射的浓度为 3-8%,6-12%,6-12%,12-30% ο
7.按照权利要求3的制备方法，其特征在于，步骤2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙 酯与线形聚二氯膦腈反应时，步骤3)采用30°C下氯仿中特性粘度为0.51dl/g-0.81dl/g苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈与30°C下氯仿中特性粘度为0. 06dl/g-0. 15dl/g苯丙/甘 氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照2/1、1/1或1/2混合进行静电喷射；溶解于乙酸乙酯中得到 浓度为8-12 %、10-15%或12-17 %的澄清透明的均一溶液，将均一溶液静电喷射成型，静 电喷射成型工艺参数为静电压10-30kv、接收距离10cm、环境温度25°C、流速1. 0ml/h、针 头内径0. 91mm。
全文摘要
本发明公开了形貌可控侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制备方法，属于材料的静电喷射领域。包括以下步骤将氨基酸酯盐酸盐加入经干燥的惰性有机溶剂中，采用三乙胺脱盐得到氨基酸酯；于0℃下缓慢滴加到溶解有线形聚二氯膦腈的惰性有机溶剂中，氮气保护条件下反应4-6小时，再于室温下反应24-72小时后，升温至40-66℃反应2-6小时，制得30℃下氯仿中特性粘度为0.05-3.2dl/g的氨基酸酯取代聚膦腈；将上述氨基酸酯取代聚膦腈溶于有机溶剂中得到质量百分比浓度为2-35％的澄清透明均一溶液，进行静电喷射成型。本发明可制得微纳米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球。
文档编号A61K9/16GK102093578SQ20101054716
公开日2011年6月15日 申请日期2010年11月17日 优先权日2010年11月17日
发明者蔡晴, 薛立伟, 金日光 申请人:北京化工大学