包含阿司匹林盐和他汀类药物的药物组合物的制作方法

专利名称：包含阿司匹林盐和他汀类药物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的药物组合物，它由20 SOOmg的阿司匹林的药学上可接受 的盐或酯和0. 25 160mg的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的 载体组成，用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管疾病，属于医药技术领域。
背景技术：
心血管病已成为我国城市和乡村人群的第一位死亡原因，我国心血管病的特点是 脑卒中高发而冠心病发病率较低，但近20余年冠心病发病率和死亡率逐步上升。我国的队 列研究表明，血清总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是冠心病和缺血性脑 卒中的独立危险因素之一。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心脑血管疾 病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑 血管疾病死亡率为0. 2%，农村为0. 14%，分别占死亡构成的37%和28%;居死亡原因首位 (非专利文献1)。

阿司匹林为非留体抗炎药，曾经仅仅被当作一种解热镇痛药，但近年来研究表明 其有抗血小板作用。它是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用。临床 可用于抗血栓对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发 作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉萎缩或其他手术后的血栓形成；也可用于治 疗不稳定型心绞痛。阿司匹林的药学上可接受的盐或酯与阿司匹林具有相同的药理作用。目前已有超过100项随机对照临床试验汇总分析表明，在心血管高危患者中抗血 小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死 性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6。阿司 匹林在心血管疾病(CVD)防治中的重要作用正在日益得到重视(非专利文献2、3)。他汀类药物(statins)也称3_羟基_3_甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制 齐U，一方面具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表 面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢；另一方面还可抑制VLDL的合成。因此他汀类药物 能显著降低TC、LDL-C和apo B，也降低TG水平和轻度升高HDL-C。此外，他汀类药物还具 有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯和他汀类药物组合成剂量固定配比的复方 制剂，用于预防、延缓进展或治疗患者心肌梗死、心绞痛、血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬 化、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、中风、高血压、糖尿病、糖尿病并发症、高血压、青光眼 或骨质疏松症。联合用药的益处还在于不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补， 并钝化反向调节代偿，提高疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安 全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质 量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量 固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗心脑血管疾病患者。普伐他汀钠阿司匹林片，国外已上市，商品名为pravadual ，用于预防或治疗心绞痛或心肌梗死伴有或不伴有血脂异常。专利文献1公开了含有阿司匹林和他汀类药物的药物组合物和用途；他汀类药物 优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或氟伐他汀。专利文献2公开了含有阿司匹林和普伐他汀钠的药物组合物、其制备方法及用 途。专利文献3公开了一种血栓症治疗剂，特别涉及一种无论对抑制血液凝固还是对 溶解血栓均有效的血栓症治疗剂。该血栓症治疗剂的特征在于含有匹伐他汀类和阿司匹 林。 专利文献4公开了稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊，它包括(A)至少一种肠包衣 片剂，它包含阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂；和(B)包含辛伐他汀和一种或 多种药学上惰性的赋形剂的掺混物、颗粒或片剂。本发明也涉及所述稳定的辛伐他汀和阿 司匹林胶囊的制备方法。专利文献5公开了一种治疗高粘滞血症的方法，尤其是他汀类降脂药和阿司匹林 在制备治疗高粘滞血症的药物中的用途。本发明中，阿司匹林的含量25 250mg，他汀类降 脂药选自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀和匹伐他汀。专利文献6公开了阿司匹林在防治骨质疏松症的应用，动物实验研究发现阿司匹 林对骨质疏松症具有较好的预防及治疗作用，对肾上腺糖皮质激素，环磷酰胺等药物造成 的骨质疏松也有具有较好的预防及治疗作用。阿司匹林可制成临床可接受的丸剂、片剂、颗 粒剂、胶囊剂、注射剂、皮肤外用制剂中的任何一种，供临床预防和治疗骨质疏松症应用。本发明的药物组合物，每天给药1 3次，优选为每天一次，这样患者使用非常方 便，可以有效地预防或治疗患者心绞痛或心肌梗死伴有血脂异常，同时改善了患者服药的 顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献1 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常 防治指南·中华心血管病杂志，35 (5)，2007年5月，390-419非专利文献2 中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会.阿司 匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识(2005).继续医学教育，第20 卷第1期，36-39非专利文献3 缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识专家组.规范应用阿司匹 林治疗缺血性脑血管病的专家共识.中华内科杂志，2006年1月，第45卷第1期，81-82专利文献1 美国专利US6235311B1专利文献2 美国专利 US2003013688A1、US2004115265A1专利文献3 中国专利CNlOl 146537A专利文献4 中国专利CNlOl 176725A专利文献5 中国专利CN1965843A专利文献6 中国专利CN1947719A

发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物，它由20 SOOmg的阿司匹林的药 学上可接受的盐或酯和0. 25 160mg的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林、 赖氨酸阿司匹林、阿司匹林钠、阿司匹林钙、阿司匹林镁、阿司匹林铝、阿司匹林铜或乙酰水 杨酸甲酯，所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为普伐他汀钠、洛伐他汀、阿托伐 他汀钙、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙或氟伐他汀钠。
本发明的另一个目的还在于提供所述的药物组合物的药物剂型，优选为片剂、胶 囊齐 、双层片剂、多层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、滴丸剂、微丸剂、丸剂、分散片、颗粒剂、干混 悬剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口腔崩解片或咀嚼片。本发明解决的技术方案如下(1) 一种药物组合物，其特征在于，它由下述几部分组成(I) 20 800mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯；(11)0. 25 160mg的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯；以及(III)至少一种药学上可接受的载体。本发明所述的药物组合物的药物制剂为药学上可接受的各种剂型，选自为非缓控 释剂型、缓控释剂型或注射剂；其中非缓控释剂型选自片剂、胶囊剂、双层片剂、多层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、 滴丸齐 、微丸齐 、丸齐 、分散片、颗粒齐 、干混悬齐 、泡腾片、散剂、口腔崩解片、咀嚼片、口服 混悬剂、口服溶液剂、口服乳剂、含片、舌下片、酊剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳 齐 、搽剂、凝胶剂或透皮帖剂；缓控释剂型选自缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；注 射剂选自小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装或大容量注射剂；进一步优选自片剂、胶囊剂、双层片剂、三层片剂、多层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、滴 丸剂、微丸剂、丸剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、 口腔崩解片或咀嚼片；更优选自片剂、胶囊剂、双层片剂、三层片剂、滴丸剂、微丸剂、肠溶片 或肠溶胶囊。本发明所述的20 SOOmg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯选自精氨酸阿 司匹林(Arginine Aspirin 或 Arginine Acetylsalicylate)、赖氨酸阿司匹林(Lysine Aspirin或Lysine Acetylsalicylate，也称为赖氨匹林)、阿司匹林钠、阿司匹林钙、阿司 匹林镁、阿司匹林铝、阿司匹林铜或乙酰水杨酸甲酯，但不包括阿司匹林；进一步优选为精 氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林；其中单位剂量按阿司匹林计算为20 800mg，优选为 20 600mg，更优选为20 400mg，更优选为20 325mg，更优选为20. 25mg、25mg、37. 5mg、 40. 5mg、50mg、75mg、8lmg、lOOmg、150mg、162mg、200mg、300mg、325mg 或 400mg。阿司匹林的化学名称为2_(乙酰氧基)苯甲酸，英文名称为Aspirin或 acetylsalicylic acid，分子式为C9H8O4，分子量为180. 16，其化学结构式如式(A)所示
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，它由下述几部分组成(I )20 SOOmg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯； (II )0. 25 160mg的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯；以及 (III)药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接 受的盐或酯为精氨酸阿司匹林、赖氨酸阿司匹林、阿司匹林钠、阿司匹林钙、阿司匹林镁、阿 司匹林铝、阿司匹林铜或乙酰水杨酸甲酯。
3.如权利要求1、2任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的他汀类药物或 其药学上可接受的盐或酯为普伐他汀钠、洛伐他汀、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、辛伐他 汀、匹伐他汀钙或氟伐他汀钠。
4.如权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿司匹林的药学上 可接受的盐或酯和他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯的重量比为0.125 80 1，其 中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林，所述的 他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为普伐他汀钠、洛伐他汀、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他 汀钙、辛伐他汀或氟伐他汀钠，所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹 林计算。
5.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿司匹林的药学上 可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林，所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为普伐 他汀钠，且所述的精氨酸阿司匹林和普伐他汀钠选自下述固定剂量的组合精氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀钠5mg ；精氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀钠 1Omg ；精氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀钠20mg ；精氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀 钠40mg ；精氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀钠80mg ；精氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠5mg ；精氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠 1Omg ；精氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠20mg ；精氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠 40mg ；精氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠80mg ；精氨酸阿司匹林81mg和普伐他汀钠5mg ；精氨酸阿司匹林81mg和普伐他汀钠1Omg ；精 氨酸阿司匹林81mg和普伐他汀钠20mg ；精氨酸阿司匹林Slmg和普伐他汀钠40mg ；精氨酸 阿司匹林81mg和普伐他汀钠80mg ；精氨酸阿司匹林162mg和普伐他汀钠5mg ；精氨酸阿司匹林162mg和普伐他汀钠1Omg ； 精氨酸阿司匹林162mg和普伐他汀钠20mg ；精氨酸阿司匹林162mg和普伐他汀钠40mg ；精 氨酸阿司匹林16aiig和普伐他汀钠80mg ；精氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠5mg ；精氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠1Omg ； 精氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠20mg ；精氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠40mg ；精 氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠80mg ；其中所述的精氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算。
6.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿司匹林的药学上 可接受的盐或酯为赖氨酸阿司匹林，所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为普伐 他汀钠，且所述的赖氨酸阿司匹林和普伐他汀钠选自下述固定剂量的组合赖氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀钠5mg ；赖氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀钠IOmg ；赖氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀钠20mg ；赖氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀 钠40mg ；赖氨酸阿司匹林20. 25mg和普伐他汀钠80mg ；赖氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠5mg ；赖氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠 IOmg ；赖氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠20mg ；赖氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠 40mg ；赖氨酸阿司匹林40. 5mg和普伐他汀钠80mg ；赖氨酸阿司匹林81mg和普伐他汀钠5mg ；赖氨酸阿司匹林81mg和普伐他汀钠IOmg ；赖 氨酸阿司匹林81mg和普伐他汀钠20mg ；赖氨酸阿司匹林81mg和普伐他汀钠40mg ；赖氨酸 阿司匹林81mg和普伐他汀钠80mg ；赖氨酸阿司匹林162mg和普伐他汀钠5mg ；赖氨酸阿司匹林162mg和普伐他汀钠IOmg ； 赖氨酸阿司匹林162mg和普伐他汀钠20mg ；赖氨酸阿司匹林162mg和普伐他汀钠40mg ；赖 氨酸阿司匹林16aiig和普伐他汀钠80mg ；赖氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠5mg ；赖氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠IOmg ； 赖氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠20mg ；赖氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠40mg ；赖 氨酸阿司匹林325mg和普伐他汀钠80mg ；其中所述的赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算。
7.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿司匹林的药学上 可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林中的其中一种，所述的他汀类药物或 其药学上可接受的盐或酯为洛伐他汀，且所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林和洛伐 他汀选自下述固定剂量的组合精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林20. 25mg和洛伐他汀5mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨 酸阿司匹林20. 25mg和洛伐他汀IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林20. 25mg和洛伐 他汀20mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林20. 25mg和洛伐他汀40mg ；精氨酸阿司匹林 或赖氨酸阿司匹林20. 25mg和洛伐他汀80mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林40. 5mg和洛伐他汀5mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸 阿司匹林40. 5mg和洛伐他汀IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林40. 5mg和洛伐他汀 20mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林40. 5mg和洛伐他汀40mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨 酸阿司匹林40. 5mg和洛伐他汀80mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林81mg和洛伐他汀5mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿 司匹林81mg和洛伐他汀IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林81mg和洛伐他汀20mg ； 精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林81mg和洛伐他汀40mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司 匹林8 Img和洛伐他汀80mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林162mg和洛伐他汀5mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸 阿司匹林162mg和洛伐他汀IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林162mg和洛伐他汀 20mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林162mg和洛伐他汀40mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨 酸阿司匹林162mg和洛伐他汀80mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林325mg和洛伐他汀5mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸 阿司匹林325mg和洛伐他汀IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林325mg和洛伐他汀 20mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林325mg和洛伐他汀40mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨 酸阿司匹林325mg和洛伐他汀80mg ；其中所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算。
8.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿司匹林的药学上 可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林中的其中一种，所述的他汀类药物或 其药学上可接受的盐或酯为阿托伐他汀钙，且所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林和 阿托伐他汀钙选自下述固定剂量的组合精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林25mg和阿托伐他汀钙5mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨 酸阿司匹林25mg和阿托伐他汀钙IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林25mg和阿托伐 他汀钙20mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林25mg和阿托伐他汀钙40mg ；精氨酸阿司 匹林或赖氨酸阿司匹林25mg和阿托伐他汀钙80mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林50mg和阿托伐他汀钙5mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨 酸阿司匹林50mg和阿托伐他汀钙IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林50mg和阿托伐 他汀钙20mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林50mg和阿托伐他汀钙40mg ；精氨酸阿司 匹林或赖氨酸阿司匹林50mg和阿托伐他汀钙80mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林IOOmg和阿托伐他汀钙5mg ；精氨酸阿司匹林或赖 氨酸阿司匹林IOOmg和阿托伐他汀钙IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林IOOmg和阿 托伐他汀钙20mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林IOOmg和阿托伐他汀钙40mg ；精氨酸 阿司匹林或赖氨酸阿司匹林IOOmg和阿托伐他汀钙80mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林200mg和阿托伐他汀钙5mg ；精氨酸阿司匹林或赖 氨酸阿司匹林200mg和阿托伐他汀钙IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林200mg和阿 托伐他汀钙20mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林200mg和阿托伐他汀钙40mg ；精氨酸 阿司匹林或赖氨酸阿司匹林200mg和阿托伐他汀钙80mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林400mg和阿托伐他汀钙5mg ；精氨酸阿司匹林或赖 氨酸阿司匹林400mg和阿托伐他汀钙IOmg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林400mg和阿 托伐他汀钙20mg ；精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林400mg和阿托伐他汀钙40mg ；精氨酸 阿司匹林或赖氨酸阿司匹林400mg和阿托伐他汀钙80mg ；其中所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算，所述的阿托伐 他汀钙的重量按阿托伐他汀计算。
9.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿司匹林的药学上 可接受的盐或酯和他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯的重量比为2. 5 800 1，其中 所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林，所述的他 汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为匹伐他汀钙，所述的精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司 匹林的重量按阿司匹林计算，所述的匹伐他汀钙的重量按匹伐他汀计算。
10.如权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片 剂、胶囊剂、双层片剂、三层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、滴丸剂、微丸剂、丸剂、分散片、颗粒剂、 干混悬剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口腔崩解片或咀嚼片。
全文摘要
本发明涉及一种新型的药物组合物，它由20～800mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯和0.25～160mg的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林，所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为普伐他汀钠、洛伐他汀、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙或氟伐他汀钠；用于预防或治疗患者心肌梗死、心绞痛、血脂异常、动脉硬化、冠状动脉疾病、心力衰竭、中风、高粘滞血症、青光眼或骨质疏松症，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。
文档编号A61K31/505GK102049049SQ201010561788
公开日2011年5月11日 申请日期2010年11月27日 优先权日2010年11月27日
发明者王定豪 申请人:王定豪