透皮给药系统的制作方法

专利名称：透皮给药系统的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及透皮给药系统，更具体地涉及用于通过皮肤施用舒芬太尼的透 皮给药系统。该透皮给药系统可以用于长期对个体施用舒芬太尼以提供镇痛效果。
背景技术：
许多药物被用于治疗疼痛，这些药物的范围从公知的诸如阿斯匹林、对乙酰氨基 酚、布洛芬和其它非类固醇消炎化合物等非处方化合物到新近开发出的诸如环加氧酶II 抑制剂化合物的化学实体。各种形式的包括得自罂粟的鸦片、海洛因以及吗啡在内的阿片 制剂具有非常强的镇痛特性。阿片制剂已经被广泛地用于麻醉和治疗疼痛，尤其是非常剧 烈的疼痛。除了这些天然阿片制剂之外，后来已经合成了许多合成阿片类药物，包括美沙 酮、芬太尼以及诸如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼等的芬太尼同源 物。在阿片类药物当中，吗啡因其低成本、缓解起因各种各样的疼痛的药力以及对于该药物 的大量经验而仍然是用于至少部分地处理疼痛的药物的选择。不管其治疗优点和对于该药 物的大量经验，许多疼痛处理专家仍相信吗啡和其它阿片类药物是需要长期疼痛疗法的患 者的处方药。针对处方药的一个原因是通常与长期施用阿片类药物相关联的诸如阿片制剂耐 受性、依赖性、便秘的逐步扩展的副作用，和/或其它不期望的副作用的风险(例如，参见 Moulin et al. (1992) Can Med. Assoc. Τ. 146 :891-7)。出现阿片类药物的耐受性的患者为 了获得满意的镇痛效果，需要增加剂量，从而存在更多不希望的诸如可能危及生命的呼吸 抑制的副作用的风险。涉及诸如施用的剂量和施用时段长度的因素的身体依赖性一般仅可 以通过中断阿片类药物施用来解决，这反过来导致疼痛剧烈的停药症状发作。可能与阿片 类药物的施用有关的其它副作用包括减弱咳嗽反射、支气管痉挛、恶心、呕吐、外周血管舒 张、直立性低血压、迷走神经对心脏的影响、平滑肌(括约肌)收缩、减弱胃肠道蠕动运动 (例如，便秘)、尿潴留、体温调节和睡眠方式的改变，以及组胺、肾上腺素以及抗利尿激素 的释放。对于呼吸功能的副作用尤其影响特别易感呼吸功能抑制的术后患者。即使因极其 需要疼痛缓解(如处于疾病晚期的患者)而可能超过了对于副作用的关注，许多医生仍然 因和涉及与患者接触的其他人对多余药物的滥用而避免开具阿片类药物，或者，他们频繁 开具这种药甚至可能导致刑事调查。除了上述列举的一般与阿片类药物有关的缺点以外，吗啡本身也涉及特殊的副作 用，有时因这种特殊副作用如此之剧烈以至于不堪忍受这种疗法，尤其是对于依靠长期疼 痛疗法或需要高剂量药物来获得缓解的患者来说。与吗啡使用(尤其是高剂量)有关的这 些副作用中的一些副作用包括恶心和呕吐以及严重便秘。另外，Sjorgen et al. (1994 Pain 59=313-316)已经报道了与吗啡使用有关的痛觉过敏(针对不正常疼痛的某种刺激的增强反应)、异样痛感(即使刺激是不正常的疼痛也感觉到的疼痛感)以及肌阵挛的现象。由 此，已经猜测吗啡及其代谢物可能诱发这种不正常的感受。芬太尼及其同源物最初被开发为麻醉药剂，并且在美国一般作为主要麻醉药被用 于平衡全身麻醉下静脉内施用的限制性目的，或者针对舒芬太尼的情况，用于在阵痛和分 娩期间的硬膜外施用。然而，这些药物还具有强效镇痛特性，并且具有比吗啡多几百到几千 倍的效力，这取决于具体的同源物。事实上，少数研究已经提出因芬太尼及其同源物相对 于吗啡效力强且副作用低而将它们用于代替吗啡(例如，参见Sjorgen et al. (1994)Pain 59 :313-316)。然而，芬太尼及其同源物与吗啡相比更加难于进行施用，因为它们不是被口 服吸收，而是非常有效(需要非常精确、准确地小量给用)并且在体内具有非常短的半衰 期，所以需要频繁地给用。出于这些原因，阿片类药物镇痛剂的传统给药方法被认为不适合 满足这些给药要求。例如，采用单式、小静脉内剂量施用芬太尼，但是这种施用方法除了不实用于长期 疗法以外，结果还因再分布到脂肪存储中和血浆浓度快速降低而导致作用持续时间短和恢 复迅速。虽然皮下输注芬太尼和舒芬太尼已经在有限的基础上进行了试验，但是这种输注 方法也不实用于长期疼痛疗法。例如，芬太尼和舒芬太尼皮下给药已经被用作少量显著遭 受与施用吗啡相关联的副作用的患者的另选疗法。Paix et al. (1995)Pain 63 :263_9。在 这些疗法中，经由外部注射器驱动器以相对低的药物浓度并且按相对大的容积率(例如， 每天3ml到每天40ml的量级)将药物输注到皮下空间。这些治疗方法存在几个主要缺点， 致使它们不实用于长期疗法。第一，从外源提供药物不利地影响了患者的可动性并由此给 不必卧床的患者带来了不便，增大了皮下给药位点处受感染的风险并且提供了将药物转向 违禁用途的机会。第二，大量流体的输注可以导致注入位点处的组织破坏或水肿。另外，皮 下空间的吸收能力限制了可以给药的流体的体积，而且这种体积限制反过来可以限制药物 的可施用量。作为用于阿片类药物镇痛剂的传统给药方法的另选方案，已经开发出了透皮贴剂 (patch)技术和受控释放植入技术。例如，市面上可以买到芬太尼透皮贴剂(DURAGESIC ，Janssen Pharmaceutica Products, Titusville, NJ)。将芬太尼贴剂作为用于疼痛处理 应用的三天用产品提供，并且可用于包含有2. 5mg到IOmg的芬太尼药剂的系统中。尽管该 产品已经获得到了显著的商业成功，但是该产品采用的透皮贴剂技术中固有的局限性使得 它作为传统系统的替代品并不十分理想。更重要的是，芬太尼贴剂在三天应用时段期间提 供了将芬太尼给药于皮肤的宽泛可变的速率，而且在患者当中芬太尼的给药剂量存在显著 可变性(DURAGESIC 芬太尼透皮系统包装插入说明(DURAGESIC Fentanyl Transdermal System Package Insert), 2004) 0因此，该产品基于额定流量(给药于体循环的每小时通 过平均水准皮肤的芬太尼的平均量)值对各个患者进行剂量滴定。另外，可植入渗透泵舒芬太尼产品处于临床测试的后期阶段中(CHR0N0GESIC ， Durect Corporation, Cupertino，CA)。这种舒芬太尼泵产品适于整体植入术(典型地用 于皮下空间)，并且通过消除穿越身体皮肤障碍的需要而由此避免了根据现有透皮给药系 统所了解到的给药可变性的局限。该舒芬太尼泵目前被作为用于疼痛处理的三月用产品提 供，并且正在利用包含有9mg到40mg的舒芬太尼的系统进行测试。

发明内容
本发明提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。因而，本发明的 一个目的是，提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，所述系统提供了 通过皮肤的舒芬太尼的高给药速率，在给药中伴随有低程度的可变性，其中，所述系统提供 了针对舒芬太尼药剂的给药的高度系统控制。更具体地说，本发明的一个目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统，其中，所述系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(dosage form rate control)和通过皮肤的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/hour (小时)的舒芬 太尼净流量。所述系统不包含渗透促进剂。
Jn在本发明的一个方面，所述剂型速率控制(f)为至少大约50%，在另一些系统
jD
中，它为至少大约60%，而在又一些系统中，它为至少大约65%或更大。所述剂型速率控制 可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。例如，速率控制可以至少部分地 利用药学可接受的粘附型基质(matrix)载体组合物来提供。另选的或者另外的是，可以将 速率控制膜用于提供对于来自所述系统的舒芬太尼的给药的控制。本发明的另一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。所述 系统是一种基质型透皮贴剂系统，并且包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含有舒 芬太尼药剂。所述系统不包含渗透促进剂。所述基质的粘附特性是按所述系统具有如利用 剪切时间测量测试(Shear Time Measurement Test)所确定的大约1到40分钟的剪切时 间的方式来选择的。在本发明的一个方面，所述粘附型基质提供了对于来自所述系统的舒芬太尼的流 量的剂型速率控制。在其他方面，所述系统的特征在于，具有来自该系统的舒芬太尼的足够 高的净流量。在这点上，某些系统提供了通过皮肤的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/hour 的舒芬太尼净流量，而其他系统提供了至少大约1. 5 μ g/cm2/hour的舒芬太尼净流量。在某 些系统中，所述透皮给药系统的整体尺寸保持为最小，以使所述粘附型基质具有大约Icm2 到IOcm2的药物释放界面表面积。本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。所述
系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50%而仍然允许通过皮肤的来
Jhl
自该系统的至少大约1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼净流量的剂型速率控制(γ~ )。所述系统
jD
不包含渗透促进剂。在本发明的一个方面，对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制 Jn
(-J-)甚至更高，例如，至少大约60%，而在其他系统中，所述剂型速率控制为至少大约
jD
65%。在这些系统中，所述剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合) 来提供。因而，所述剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合 物来提供。另选的或者另外的是，可以将速率可控膜用于提供对于来自所述系统的舒芬太 尼的给药的控制。尽管在本系统中具有如此高度的系统控制，但是某些系统仍然能够提供 通过皮肤的来自该系统的至少大约1. 5μ g/cm2/h0Ur的舒芬太尼净流量，而又一些系统可以提供大约2μ g/Cm2/h0Ur的舒芬太尼净流量，所有的系统都没有使用渗透促进剂。本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其 中，所述系统能够提供来自该系统的舒芬太尼的高净流量，而不需要使用渗透促进剂，并
AZw
且所述净流量中的变异系数较低，保持在大约50%或以下。当施加于至受试对象
jN
时，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约ι μ g/cm2/hour的舒芬太尼净流量，来 自所述系统的舒芬太尼净流量具有程度非常低的可变性，使得该净流量的变异系数为大约 50%或以下。所述系统不包含渗透促进剂。在本发明的一个方面，低可变性系统还提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量
的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于来自该系统的舒芬太尼的流量
Jn
的至少大约50 %的剂型速率控制(f )而在来自该系统的舒芬太尼净流量中仍然提供程
jD
度非常低的可变性。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制 Jn
(f)甚至更高，例如，为至少大约60%，而在又一些系统中，所述剂型速率控制为至少大
jD
约65%。剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而， 所述剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物和/或速率 控制膜来提供。尽管在来自本系统的舒芬太尼净流量中具有如此低程度的可变性，但是某 些系统仍然能够提供通过皮肤的来自该系统的甚至更高的舒芬太尼净流量，为至少大约 1. 5 μ g/cm2/hour的量级，而又一些系统可以提供大约2 μ g/cm2/hour的舒芬太尼净流量， 所有的系统都没有使用渗透促进剂。本发明的又一目的是提供一种小型化系统，该小型化系统可以用于在施加于受试 对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中，给药效率在治疗期结束时为至少大约50%， 更优选为大约60%，而更优选为70%，S卩，在三天疗程期间将高达大约70%的舒芬太尼给 药至受试对象。因此，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。所述系统 包括储库(reservoir)，该储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维 持镇痛达3天或更多天。所述储库可以是粘附或非粘附型基质，并且具有大约1. 25到5密 耳(mils)的干燥的非水合厚度。所述系统在施加于受试对象3天或更多天后结束时提供 了来自所述储库的高达至少大约70%的舒芬太尼的(药物)给药率。在本发明的一个方面，所述储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象 时诱发并维持镇痛达5天或更多天，而在5天结束时维持至少大约70%的给药效率，而又 一些系统包括储库，该储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持 镇痛达7天或更多天，同时在7天结束时维持至少大约70%的给药效率。在某些其他系统 中，所述给药效率在应用时段结束时为至少大约80 %。优选的是，尽可能地最小化即时高效 透皮给药系统的整体系统尺寸。因此，在本发明的某些方面，该高效系统包括具有大约1到 IOcm2的药物释放界面表面积的储库。在又一些方面，该高效系统具有充分小的储库体积， 例如，大约0. 2ml或以下的体积。在某些系统中，所述储库具有大约0. 0025到0. 154ml的 体积。本发明的又一目的是提供一种单片式(monolithic)透皮给药系统，其中，舒芬太尼包含在粘附至衬层的粘附型基质中。因此，提供了 一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的单 片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量 高于舒芬太尼在该基质中的溶解度。当将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤 的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/hour长达至少大约M小时的舒芬太尼的大致恒定的 稳态净流量。该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。作为本发明的一个特征，所述系统 能够提供如此高的净流量的系统，使得不采用渗透促进剂或速率控制膜并且仍可以执行如 此高的标准，其中在实现稳态条件时，该系统至少提供第一级释放速率曲线，以使该系统在 延长时段内基本上实现零级释放以提供来自该系统的舒芬太尼的恒定稳态流量。在某些系 统中，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/hour长达至少大约36小时 的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。在本发明的一个方面，某些系统还能够提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的 甚至更高的稳态净流量，例如，在一些系统中为至少大约1. 5μ g/Cm2/h0Ur，或者在另一些 系统中甚至为大约2μ g/Cm2/h0Ur。在某些系统中，将透皮给药系统的整体尺寸保持到最 小，以使粘附型基质具有大约1到IOcm2的药物释放界面表面积。本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的单片式透皮给药系 统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在 该基质中的溶解度。当将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的 至少大约1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该单片式透皮给药系统提供了对于来自该系 统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制，但该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。在这些 系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂(cbpot)，并且由此按高于舒芬太尼在该系统中的溶解 度的量存在于该系统中，从而该系统中存在溶解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。在本发明的一个方面，对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制 Jn
(-f-)为至少大约50%，而仍然提供来自该系统的足够高速率的净流量。在某些系统中，对
jD
于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(t )甚至更高，例如为至少大约60 %，
而在另一些系统中，所述剂型速率控制为至少大约65%。该剂型速率控制可以通过许多不 同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，该剂型速率控制可以至少部分地利用药学 可接受的粘附型基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽管不包括渗透促进剂或速率 控制膜，但是某些系统仍然能够提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的甚至更高的净流 量，为至少大约1. 5 μ g/cm2/hour左右，而又一些系统可以提供大约2 μ g/cm2/hour的净流
fio本发明的又一目的是提供一种用于通过活的受试对象的皮肤施用舒芬太尼的透 皮给药系统，其中，该透皮给药系统在至少大约48小时的单一应用施用期内提供舒芬太 尼的大致恒定的给药速率，并且该恒定给药速率足够在相关施用期内建立并维持具有大约 1. 8或以下的最小与最大比率的血浆舒芬太尼浓度。在本发明的一个方面，来自所述透皮给药系统的舒芬太尼的给药速率大致为零 级。在本发明的其它方面，舒芬太尼的给药速率的特征在于，在施用期内总下降或总增加大 约为5%到6%。并且优选舒芬太尼的给药速率的特征在于，在施用期内基本上没有总增加或总降低。本透皮给药系统能够在稳态下提供至少大约1 μ g/hr到10 μ g/hr的给药速率， 并且施用期为至少大约48小时到7天。在某些系统中，通过皮肤的来自所述系统的舒芬太 尼净流量为至少大约lyg/cm2/h0Ur，并且该系统不包含渗透促进剂。在本发明的其它方 面，所述系统具有如利用剪切时间测量测试所确定的大约1到40分钟的剪切时间。在又一 方面，所述系统提供对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的至少大约50%的剂型速率控制 (JN/Jd)和通过皮肤的来自所述系统的至少大约1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼净流量。在其它
方面，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的具有大约50%或以下的变异系数(f)的
jN
至少大约1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼净流量，或者所述系统是一种包括压敏粘附型基质的 单片式系统，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度， 而本系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/hour长达至少大约M小时的 舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。在又一方面，系统是一种包括压敏粘附型基质的单片 式系统，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼活性剂的量在舒芬太尼在该基质中的溶解度， 并且该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/hour的净流量，其中，对于来 自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制由该系统本身提供。优选的是，上述系统不包 括渗透促进剂或速率控制膜。本发明的一个优点是，所述透皮给药系统能够在受试对象内提供长达3到7天的 持续镇痛。本发明的另一优点是，所述系统易于构建，以提供任何数量的不同剂量和尺寸， 并且还能够提供优先的药理学释放特征和曲线。本发明的又一优点是，该系统所提供的系 统控制使得可以对给药的舒芬太尼的血浆浓度进行最大控制和由此获得治疗效果。通过阅读本公开内容和说明书，本领域技术人员将容易想到本发明的这些和其它 目的、方面以及优点。


图1呈现了根据本发明的一透皮给药系统的截面图。图2呈现了根据本发明的另一透皮给药系统的截面图。图3呈现了用于制造根据本发明的透皮给药系统的加工工艺的示意性表示。图4描绘了利用根据本发明的透皮给药系统进行的示例1体外皮肤流量研究的结^ ο图5A和5B描绘了利用根据本发明的透皮给药系统进行的示例2体外系统流量研 究的结果。图6描绘了利用具有1. 42cm2的药物释放界面表面积的透皮给药系统进行的示例 3药物代谢动力学研究的结果。图7描绘了根据佩戴有“薄”透皮给药系统进行测试的受试对象的示例4测量出 的舒芬太尼血浆水平。图8描述了根据佩戴有“厚”透皮给药系统进行测试的受试对象的示例4测量出 的舒芬太尼血浆水平。图9描绘了根据示例4的全部四个测试组的平均舒芬太尼血浆水平。图10描绘了利用2cm2 “厚”和“薄”的和Scm2 “厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体外累积释放数据(具有可透气覆盖层)。图11描绘了利用2cm2 “厚”和“薄”的和Scm2 “厚”和“薄”的透皮给药系统进行 的示例5IVIVC研究所获得的体内输入数据。图12描绘了利用2cm2 “厚”和“薄”的和Scm2 “厚”和“薄”的透皮给药系统进行 的示例5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数据。图13描绘了利用2cm2 “厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获 得的体外和体内累积释放数据。图14描绘了利用Scm2 “厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获 得的体外和体内累积释放数据。
具体实施例方式在对本发明进行详细说明之前，应当理解，本发明不限于具体示范的材料或工艺 参数，当然同样可以对本发明进行改变。还应当理解，在此使用的术语仅用于说明本发明的 具体实施例的目的，而非出于限制的目的。在此引用的所有出版物、专利以及专利申请，无论上文或下文，都通过引用将它们 的全部内容并入于此。必须注意到，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一种”和 “所述”包括多个所指事物，除非该内容清楚地指定了其它方面。因而，例如，引用“一种聚合 物”包括两种或更多种所述分子的混合物，引用“一种溶剂”包括两种或更多种所述组合物 的混合物，引用“一种粘附剂”包括两种或更多种所述材料的混合物等。另外，只要在本说明 书和权利要求中提供了指定的范围，就将使用的修饰成分“大约”施加至该范围指定的所有 值和量。因而，短句“大约1重量％到12重量％”，意指“大约1重量％到大约12重量％”， 而短句“大约1到IOcm2”意指“大约Icm2到大约IOcm2”等。本发明的一个目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。1984年在授予(iale等人的美国专利No. 4588580中首次提出了通过皮肤施用舒芬 太尼的透皮给药系统。feile等人的专利要求对在商业DURAGESIC 芬太尼透皮贴剂产品中 采用的透皮贴剂技术进行保护。在接下来的二十多年内，已经提交了差不多成千份的其它 专利申请，范围涉及透皮给药技术、透皮贴剂设计和组分，以及透皮给药术的广泛领域。这 些新专利申请中的大量专利申请(像feile等人的专利)已经包括了对于舒芬太尼贴剂的 建议，但是，这些建议是在长的药物细目(laundry)清单中作为包括舒芬太尼药剂的方式 提供的，而不是通过提供使得能够实现怎样实际设计出合适的舒芬太尼系统的公开内容而 提供的。然而，尽管这种建议已经过去了二十年，但是仍然没有一种已经进入临床测验的舒 芬太尼贴剂。尽管芬太尼贴剂获得了商业成功并且有来自专利文献的恒定的建议，但是根据 药用研究和开发以及临床前景的透皮给药系统的显著缺乏仍可以被归因于许多涉及普通 的透皮给药和具体的舒芬太尼药剂的特征，在透皮领域中所有这些特征能够得到很好的认 识。最初，所有透皮给药系统都必须克服天然屏障以使药剂经皮吸收，这种屏障功能是由皮 肤天然提供的。任何特定药剂的物理和化学特性都会影响经皮吸收的程度(药剂可以跨越 皮肤屏障(表皮)的程度)，由此可以按这些药剂的皮肤渗透或表皮渗透性来表征它们。对于透皮给药系统来说，表现出高度皮肤渗透的药剂是良好的候选物，而表现出低程度皮肤 渗透的药剂通常不被视为良好的候选物。对于任何特定药剂来说，在人类皮肤的渗透性方面还存在非常高度的可变性。事 实上，已知皮肤渗透性按区域(例如，大腿的皮肤具有与胸部的皮肤不同的渗透性，而这两 者都与臂部的皮肤不同)、按个体(例如，不同个体的皮肤具有不同的渗透性)以及甚至按 相同区域内的具体位点(例如，特定个体的前臂上的不同位点的皮肤具有不同的渗透性) 而不同。Shaw et al. (1991) in Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin，Second Ed.，PP.1447—1479，Goldsmith，L. A. Ed.，Oxford University Press， 0xfOrd，UK。这些差异据报道高达70%。因此，这不仅仅是克服皮肤屏障的问题，而且透皮 给药系统设计还必须考虑药剂能够穿越皮肤的程度上的宽范围差异。透皮给药系统的另一固有特征涉及系统将药剂释放至的皮肤表面区域(目标表 面或药物释放界面)与可以从系统给药的药剂量之间的关系。透皮给药系统在治疗的持续 时间必须维持与目标表面的紧密接触。因此，对于按尺寸(响应于个体的正常弯曲和活动 而易于从目标表面抬起和剥离的指定贴剂)指定的任何透皮给药系统来说，尺寸方面事实 上是存在上限的。合理的透皮贴剂尺寸通常具有大约40cm2或以下的药物释放界面表面积。 然而，采用这种方式来限定透皮给药系统的尺寸限制了可以从该系统给药的药剂的量。因 此，皮肤渗透性差的药剂通常需要更大的贴剂尺寸，以使药剂给药速率达到可接受的水平。关于舒芬太尼药剂本身的特征，公知的是，舒芬太尼具有非常高的效力，据报道是 比芬太尼的效力高7. 5到15倍(参见授予feile等人的美国专利No. 4588580)。舒芬太 尼还具有相对狭窄的治疗指数，并且因其非常高的效力，一旦剂量过度，会产生非常不希望 的可能导致死亡的副作用。舒芬太尼据报道还具有极差的皮肤渗透性，例如，在fele等人 的专利中，提到了芬太尼的皮肤渗透性差，而舒芬太尼比芬太尼的渗透性更差，而且在授予 Venkatraman等人的美国专利公报No. US 2003/0026829中，提到了舒芬太尼在皮肤中比芬 太尼少渗透50%到70%。因此，透皮领域的技术人员在考虑设计舒芬太尼透皮给药系统时 面临相矛盾的选择。可以预料的是，可以从指定系统给药的舒芬太尼的量因舒芬太尼的皮 肤渗透性差而极其低。这反过来暗示了必须采用增加舒芬太尼皮肤渗透性的技术，例如，利 用渗透促进剂来使给药提高至足够的速率，以配合舒芬太尼的狭窄治疗指数。然而，舒芬太 尼的副作用曲线正好暗示了这种对立，即，过度剂量的可能性将导致设计出给药速率受限 的系统。当上述舒芬太尼特异性设计考虑与诸如需要缩小皮肤可变性对透皮给药系统性 能的影响的考虑结合时，不小的惊异是，有效的舒芬太尼透皮给药系统迄今尚未开发出来。 对于透皮舒芬太尼系统来说，留给本领域技术人员的是，上述讨论的设计关注和两种建议 的方法，出现在长达二十年的时段结束时并且提供了针对该问题的两种类似方法。针对舒 芬太尼系统的第一种建议是在授予fele等的美国专利No. 4588580中提供的。在该文献中， Gale等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮肤渗透性。由feile等人提供的针对系统设计的 两种建议是提供以持续时段进行药剂给药并且没有系统控制(相反是依靠皮肤渗透性来 控制药剂输入速率)的基质型系统，或者优选地提供由系统本身控制药剂通过皮肤给药的 最大速率的系统。在提供系统控制的第二种设计中，Gale等人教导必须使用皮肤渗透促进 剂来充分增加通过皮肤的药剂(芬太尼或舒芬太尼)的流量。根据fele等人的第二种建议被用于设计DURAGESIC 透皮芬太尼系统，其中，芬太尼药剂的储库设置有限速膜，以提 供系统受控贴剂。将醇类物质(alcohol)添加至储库中作为渗透促进剂，其中，醇类物质用 于增强通过限速膜的芬太尼流量，并且提高芬太尼的皮肤渗透性。这种选定的设计提供了 一种透皮给药系统，其能够按可接受的高速率(由于添加了渗透促进剂)对芬太尼药剂进 行给药，但是净给药仍然存在高可变性，特别是根据个体与个体之间的观察而具有高可变 性(DURAGESIC 芬太尼透皮系统包装插入说明，2004)。虽然这种人与人之间的可变性在 芬太尼系统中可能是可接受的，但因安全考虑而在舒芬太尼系统中不易被接受。Gale等人 建议的另一另选例，即，单独依靠皮肤渗透性来控制给药速率的系统，对于舒芬太尼系统来 说同样具有不可接受的高可变性。针对舒芬太尼透皮给药系统的第二种建议方法是在feile等人之后过了几乎二十 年才在授予Venkatraman等人的美国专利公报No. US 2003/00268 中提出。在该文献中， Venkatraman等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮肤渗透性，并且特别报道了舒芬太尼具 有比芬太尼小50%到75%的皮肤渗透性。它还提到芬太尼和舒芬太尼药剂因它们的安全 曲线而需要小心处理。针对舒芬太尼而建议的系统设计使用不完全饱和系统(其中，舒芬 太尼药剂的量处于选定系统中的药剂溶解度限制之下)单片式基质，其中，没有对该系统 进行速率控制。因此，Venkatraman等人的透皮给药系统预期按递减速率(与该系统中的 药剂的饱和度水平成正比)施用舒芬太尼药剂，并且依靠皮肤渗透性来控制给药速率。这 种方法大体上就是feile等人建议的第一种方法，即，无速率控制系统。Venkatraman等人 教导饱和系统(例如，长效制剂系统)会提供更高的给药速率，但是仍然必须选择他们的不 完全饱和系统。回顾涉及来自Venkatraman等人的系统的舒芬太尼的给药的体外数据表 明，它提供了低净流量(对于包含2%到11%之间的舒芬太尼的系统，净流量范围为0. 1到 0. 9 μ g/cm2/hour)，并且在净给药中还存在实质的可变性。在此，再次相信尽管这种可变性 可能适合芬太尼透皮给药系统，但不会适合舒芬太尼透皮给药系统。申请人:采取了实质上了偏离这些过去建议的方法的方法，并且目前已经开发出了 用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，该系统的特征在于，尽管具有通过皮肤 的来自该系统的具有特别低的可变性(变异系数)的高总净流量，但是还具有对于来自该 系统的舒芬太尼的给药的高度系统控制(剂型速率控制)。本透皮给药系统惊人地能够在 不使用渗透促进剂的情况提供这些性能特征。根据 Shaw et al. (1985) “Transdermal Dosage Forms，” in Rate Control in Drug Therapy, (Prescott et al. eds), pp :65-70, Churchill Livingstone,Edinburgh,S 知的是，在速率受控透皮给药系统中，净流量(Jn)、通过皮肤的流量(Js)以及根据剂型的流 量(Jd)之间的关系可以通过下面的方程式给出
1 1 1(公式
权利要求
1.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过活的受试对象的皮肤施用舒芬太尼， 其中，所述透皮给药系统在至少大约48小时的单一应用施用时段内提供舒芬太尼的大致 恒定的给药速率，并且所述恒定的给药速率足以在所述施用时段内建立并维持具有大约 1. 8或以下的最小值与最大值的比率的血浆舒芬太尼浓度。
2.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统提 供对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制和通过皮肤的来自该透皮给药系统 的至少大约1 μ g/cm2/小时的净流量，并且其中所述系统还不包含渗透促进剂。
3.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统包 括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含舒芬太尼，所述系统不包含渗透促进剂，并且其 中所述系统具有如利用剪切时间测量测试所确定的大约1到40分钟的剪切时间。
4.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统提 供对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50%的剂型速率控制(JN/JD)和通过皮肤 的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/小时的净流量，并且其中所述系统不包含渗透促进剂。
5.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统在 施加至受试对象时提供通过皮肤的来自该系统的具有大约50%或以下的变异系数(AJn/ Jn)的至少大约1 μ g/cm2/小时的舒芬太尼净流量，并且其中所述系统不包含渗透促进剂。
6.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统包 括储库，该储库包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更 多天，其中所述储库具有大约1. 25到5密耳的干燥的、非水合的厚度，并且所述系统在施加 至受试对象3天或更多天后提供来自所述储库的舒芬太尼的至少大约70%的给药效率。
7.一种单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其 中所述系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在 该基质中的溶解度，其中当施加至受试对象时，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至 少大约1 μ g/cm2/小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约M小时，并且其中 所述系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。
8.一种单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，所 述系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基 质中的饱和点，其中当施加至受试对象时，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大 约1 μ g/cm2/小时的舒芬太尼的净流量，并且其中所述系统对来自该系统的舒芬太尼的流 量提供剂型速率控制，而且不包括渗透促进剂或速率控制膜。
9.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述施用时段为至少大约7天。
10.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中通过皮肤的来自所述系统的净流量为 至少大约1 μ g/cm2/小时；或者其中所述系统提供对于来自该系统的舒芬太尼流量的至少大约50 %的剂型速率控制 (Jn/Jd)和通过皮肤的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/小时的舒芬太尼净流量；或者其中所述系统提供通过皮肤的来自该系统的具有大约50%或以下的变异系数(AJn/ Jn)的至少大约1 μ g/cm2/小时的舒芬太尼净流量。
11.根据权利要求10所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗透促进剂。
12.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统是单片式系统，该单片式系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的 溶解度，并且其中所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/小时的舒芬 太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约M小时；或者其中所述系统是单片式系统，该单片式系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质 包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，并且其中所述系统提供通过皮肤 的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/小时的净流量，并且对来自该系统的舒芬太尼的流量 提供剂型速率控制。
13.根据权利要求12所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗透促进剂或速率控 制膜。
14.根据权利要求6所述的透皮给药系统，其中所述系统对来自所述系统的舒芬太尼 的流量提供剂型速率控制。
15.根据权利要求2，4，5和14中的任意一项所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率 控制包括通过药学可接受的粘附型基质载体组合物提供的控制。
16.根据权利要求2，4和5中的任意一项所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 包括通过速率控制膜提供的控制。
17.根据权利要求2-8中的任意一项所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒 芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
18.根据权利要求2-6中的任意一项所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒 芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的溶解度。
19.根据权利要求2，3，4，5，7和8中的任意一项所述的透皮给药系统，该透皮给药系统 包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
20.根据权利要求3，6，7和8中的任意一项所述的透皮给药系统，其中所述粘附型基质 具有大约1到IOcm2的药物释放界面表面积。
21.根据权利要求6所述的透皮给药系统，其中所述储库包括粘附型基质；或者其中所述储库具有大约0. 0025到0. 154ml的体积；或者其中所述系统不包含渗透促进剂。
22.根据权利要求1-8中的任意一项所述的透皮给药系统，其中该系统是粘附基质器 件，包括衬层；压敏粘附型基质；释放衬里。
23.根据权利要求22所述的透皮给药系统，其中所述压敏粘附型基质包括舒芬太尼；和(i)具有450，000到2，100, 000的粘均分子量的高分子量聚异丁烯和( )具有1，000到450，000的粘均分子量的低分子量聚异丁烯的共混物。
24.根据权利要求23所述的透皮给药系统，其中在所述共混物中，高分子量聚异丁烯 与低分子量聚异丁烯的重量比为从20 80到70 30。
25.根据权利要求M所述的透皮给药系统，在所述共混物中，高分子量聚异丁烯与低 分子量聚异丁烯的重量比为从40 60到50 50。
26.根据权利要求23所述的透皮给药系统，其中所述高分子量聚异丁烯具有 1，100, 000的粘均分子量并且所述低分子量聚异丁烯具有50，000到55，000的粘均分子量。
27.根据权利要求22所述的透皮给药系统，其中所述压敏粘附型基质还包括增塑剂。
28.根据权利要求27所述的透皮给药系统，其中，所述增塑剂选自聚丁烯、矿物油、 亚麻仁油、棕榈酸辛酯、角鲨烯、角鲨烷、硅油、硬脂酸异丁酯、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯、异 十八醇和油醇。
29.根据权利要求观所述的透皮给药系统，其中，所述增塑剂是聚丁烯。
30.根据权利要求22所述的透皮给药系统，其中所述压敏粘附型基质包括胶体二氧化娃。
31.根据权利要求1-8中的任意一项所述的透皮给药系统，其中所述系统包括溶解的 和未溶解的舒芬太尼。
32.根据权利要求1-5，7和8中的任意一项所述的透皮给药系统，其中该系统是小型化 系统，该小型化系统能够用于在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中 给药效率在治疗期结束时为至少大约50%。
33.根据权利要求1-8中的任意一项所述的透皮给药系统，其中，除非在也存在渗透促 进剂的情况下，否则在该系统中不存在速率控制膜。
34.根据权利要求23所述的透皮给药系统，其中所述述压敏粘附型基质还包括增塑 剂，并且其中所述增塑剂与所述聚异丁烯之比为0.94 1。
全文摘要
本发明涉及透皮给药系统。具体地说，本发明提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统包含有足够量的舒芬太尼，以在施加至受试对象时诱发并维持恒定状态的镇痛。该系统的特征在于具有以下一个或更多个特征对于来自该系统的舒芬太尼的流量的高度剂型速率控制、通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的高净流量、没有渗透促进剂、提供较多剪切时间的粘附部件、来自该系统的舒芬太尼的净流量中的低变异系数、高给药效率，以及来自该系统的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。本发明还提供了利用该透皮给药系统在施加至受试对象时施用足够量的舒芬太尼来诱发并维持镇痛达延长时段的方法。
文档编号A61P29/00GK102085198SQ20101057318
公开日2011年6月8日 申请日期2005年10月21日 优先权日2004年10月21日
发明者苏·伊尔·于姆, 费利克斯·特尔维斯 申请人:杜雷科特公司