专利名称：用于抗血栓的寡肽及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于溶血栓的寡肽，尤其涉及如通式6a-f所示的化合物，属于生物医药领域。
背景技术：
P6A(ARPAK)为纤维蛋白β链降解产物之一，具有溶血栓活性。在Ρ6Α的代谢研究中发现了代谢产物ΡΑΚ。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母体 Ρ6Α强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。血小板膜糖蛋白GP错误！未找到引用源。b/错误！未找到引用源。a受体的活化是血小板聚集的最终共同通道，在血栓形成中起到重要作用。R⑶序列作为活化GP错误！ 未找到引用源。b/错误！未找到引用源。a受体的特异性配体，具有抗血小板聚集作用和血栓靶向性。利用R⑶序列对血栓部位活化血小板的靶向作用制备靶向溶栓药物，能够减少系统纤溶和出血并发症，同时抑制血栓部位血小板聚集。按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪醇链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。
发明内容
本发明的目的在于提供通式6a_f所示的用于抗血栓的寡肽，并通过动物实验评价这些化合物的抗血栓活性，证明通式6a_f化合物除了具有良好的抗血栓活性外，还具有靶向性能和预防新栓形成的作用，以及自主装性能。本发明是通过以下技术方案来实现本发明的本发明的目的之一是提供通式6a_f的化合物，
权利要求
1.通式6a_f的化合物， O
2.一种制备权利要求1所述通式6a-f化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤(1)在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下Boc-Pro在无水THF中与N-羟基琥珀酰亚胺 (HOSu)缩合为 Boc-Pro-Osu，在 NaHCO3 存在下 Boc-Pro-OSu 与 Ala 反应生成 Boc-Pro-Ala ；(2)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Lys(Z)-OBzl缩合为 Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl ；(3)在NaOH存在下，在甲醇中将Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl皂化为 Boc-Pro-Ala-Lys (Z)；(4)在DCC存在下BoC-ASp(0Bzl)在无水THF中与饱和脂肪胺缩合为 Boc-Asp (OBzl) -NHCH2 (CH2) nCH3 ；所述饱和脂肪胺为 C8，10，12，14，16，18 的饱和脂肪胺；(5)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Asp(OBzl) -NHCH2 (CH2) nCH3脱去Boc生成 Asp (OBzl)-NH CH2 (CH2) nCH3 ；(6)在DCC 禾口 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala-Lys(Z)在无水 THF 中与 Asp (OBzl) -NH-CH2 (CH2) nCH3 缩合为 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp (OBzl) -NHCH2 (CH2) nCH3 ；(7)在NaOH 存在下在甲醇中将 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp (OBzl) -NH-CH2 (CH2) nCH3 皂化为 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp-NH CH2 (CH2) nCH3 ；(8)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg(NO2)在无水THF中与Gly-OBzl缩合为 Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl ；(9)在NaOH 存在下在甲醇中将 Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 皂化为 Boc-Arg(NO2)-Gly ；(10)在DCC和HOBt存在下Boc-Asp(OBzl)在无水THF中与Phe-OBzl缩合为 Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl ；(11)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱去Boc生成 Asp (OBzl)-Phe-OBzl ；(12)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Arg(NO2)-Gly 在无水 THF 中与 Asp (OBzl)-Phe-OBzl 缩合为 Boc-Arg (NO2)-Gly-Asp (Cffizl)-Phe-Cffizl ；(13)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-OBzl 脱去 Boc 生成 Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-OBzl ；(14)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp-NHCH2 (CH2) nCH3 在无水 THF 中与 Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-OBzl 缩合为 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp [Arg (NO2) -Gly-Asp ( OBzl) -Phe-OBzll-NHCH2 (CH2) nCH3 ；(15)在三氟甲磺酸和三氟醋酸存在下Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp [Arg (NO2) -Gly-Asp (O Bzl) -Phe-OBz 1] -NHCH2 (CH2) nCH3 脱去保护基生成 Pro-Ala-Lys-Asp (Arg-Gly-Asp-Phe) -NH CH2 (CH2) nCH3。
3.—种药物组合物，其特征在于，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述的通式6a_f 化合物，并含有一种或多种药学上可接受的赋型剂或者辅加剂。
4.一种药物制剂，其特征在于，是将权利要求1所述通式6a-f化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂的混合物制成片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂或口服液。
5.权利要求1所述通式6a_f化合物在制备抗血栓药物中的应用。
6.权利要求3所述药物组合物在制备抗血栓药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及用于溶血栓的寡肽及其制备方法和应用。本发明的用于溶血栓的寡肽如通式6a-f(式中n＝8、10、12、14、16和18)所示。本发明通过动物实验评价了本发明用于溶血栓的寡肽的抗血栓活性，证明了本发明化合物除具有优秀的溶血栓活性外，还具有靶向性能和预防新栓形成的作用，以及自主装性能。通式6a-f
文档编号A61K38/08GK102477075SQ20101057379
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月30日 优先权日2010年11月30日
发明者彭师奇, 王枫, 赵明 申请人:首都医科大学