专利名称：一种防治苯丙胺类和阿片类药物依赖的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种医用配制品。
背景技术：
药物依赖，即成瘾，是指长期持续使用或周期性使用某种药物或物质，所产生 的一种身体适应状态，以及对药物表现出一种强迫性的连续或定期应用该药的行为或其 它反应。一旦断药，生理功能就会发生紊乱，出现一系列严重生理反应，称之为戒断症 状。形成依赖性的药物主要有巴比妥类、苯丙胺类、阿片类、大麻、可卡因及致幻剂等 药物或物质。当前，全球化的毒品问题已对人类的生存和发展构成了重大威胁。以阿片 类为代表的传统麻醉药品和以苯丙胺类中枢兴奋剂(Amphetamine-type Stimulants, ATS) 为代表的新型毒品是主要的滥用毒品。目前国内外常用的戒毒方法主要是药物治疗。对 于阿片类物质成瘾的治疗主要有阿片类制剂的替代递减法，如美沙酮替代疗法。对于 ATS滥用成瘾者的药物治疗多为对症处理，如使用三环类抗抑郁药、抗精神病药物、镇 静安眠药等。由于以上化学合成药物大多具有明显的神经毒性作用，而且一些药物本身 具有精神依赖潜力或可增强某些精神活性物质的依赖性，因此限制了这些药物在临床上 的应用。与化学合成药物相比，资源广泛的天然植物药及有效成分具有低毒高效，使用 安全的优点。近年来，国内上市的戒毒中药制剂多为由几味或十几味中药组成的复方。 多数戒毒中药产品存在适应证较多，治疗范围广，疗效不明确，针对性不强等缺点。钩藤总碱是中药钩藤的主要活性部位，主要存在于茜草科钩藤属植物 中。钩藤总碱以吲哚类生物碱为主，主要有钩藤碱(rhynchophylline)、异钩藤碱 (isorhynchophylline)、去氧钩藤碱(corynoxeine)、异去氧钩藤碱(isocorynoxeine)、柯诺 辛碱(corynoxine)、柯诺辛碱B (corynoxine B)、毛钩藤碱(hirsutine)、去氢硬毛钩藤碱 (hirsuteine)等。钩藤生物碱具有降压、镇静、安眠、解痉、抗心律失常等作用，钩藤碱 具有抗吗啡依赖、抗苯丙胺类中枢兴奋剂依赖的作用。本发明人研究发现，钩藤碱或钩 藤总碱制成的药物虽具有防治苯丙胺类和阿片类药物依赖的作用，但是，单独使用钩藤 碱或钩藤总碱治疗阿片类和苯丙胺类药物依赖的效果尚不十分理想，特别对于毒品引起 的心脑功能损害和成瘾戒断后的机体康复方面，钩藤碱和钩藤总碱的作用是有限的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种疗效明确，针对性强，毒性小，无成瘾性 的戒毒药物，该药物具有中药活性化学成分群多靶点、多途径、多机制的作用，表现出 中药的整体效果，又能很好解决毒品依赖所致的心脑功能损害等问题，促进机体的康复。本发明解决上述技术问题的技术方案是—种防治苯丙胺类和阿片类药物依赖的药物，该药物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分由以下重量份的原料药组成钩藤总碱20 80，五味子总木脂素10 60 ；其中，所述的钩藤总碱由以下方法制备得到取钩藤带钩茎枝，粉碎成粗粉，用8 10倍量75% 95%乙醇冷浸20 40h，装入渗漏筒中渗漉提取；收取渗漉液，减压回收 乙醇后浓缩，得浸膏，用2-4倍量的3%盐酸溶液溶解、过滤；滤液用氨水调pH9 10， 用6 8倍量的乙醚加热回流提取3 5次，回收溶剂，过滤，干燥，得到总生物碱含量 为55 60%的钩藤总碱；所述的五味子总木脂素由以下方法制备得到取五味子药材，干燥，粉碎成粗 粉，加4 8倍量80% 90%乙醇，回流提取2 4h，提取2 3次，合并醇提液，减 压回收乙醇，得醇提取物；再用4 6倍量石油醚萃取五味子醇提物，萃取物上硅胶柱， 用洗脱液洗脱，得木脂素含量为40 45%的五味子总木脂素；其中所述的洗脱液是体积 比为η正己烷乙酸乙酯甲醇水=1 0.9 0.9 1的混合溶液。本发明药物中，所用的原料药的用量较佳为钩藤总碱40 70重量份和五味子总 木脂素25 45重量份，最佳为钩藤总碱65重量份和五味子总木脂素35重量份。
本发明药物中，所述的钩藤是茜草科钩藤属植物钩藤Uncaria rhynchophylla (Miq.) Miq.Ex Havil.> 华钩藤 U.sinensis(01iv.)Havil.、大叶钩藤 U.macrophylla Wall.、毛钩藤 U.hirsute Havil.或无柄果钩藤 U.sessilifructus Roxb.；所述 的五味子可以是五味子科五味子属或南五味子属植物五味子Schisandrachinensis (Turcz.) Baill.,或者华中五味子S.sphenantheraRehd.etWils.，也可以是其它同属植物。本发明药物中，所述的钩藤中含有调节中枢神经细胞，改善中枢神经系统功能 的天然活性生物碱，可作用于大脑皮层及皮层下中枢，调节被毒品麻醉的大脑神经元， 使之恢复正常的兴奋与抑制状态，有助于中枢神经系统功能的恢复。从钩藤中提出的钩 藤总碱具有较明显的抗药物依赖作用，对机体功能的恢复起到了整体调节的作用。实验 证明，钩藤总碱中的钩藤碱和毛钩藤碱对吗啡依赖大、小鼠的躯体依赖催促戒断症状具 有治疗作用，能抑制吗啡依赖模型动物的戒断反应，减轻戒断症状引起的体重下降，促 进机体的恢复；钩藤碱和毛钩藤碱对吗啡、苯丙胺类中枢兴奋剂诱导的动物条件性位置 偏爱有明显的抑制作用，减轻模型动物的精神依赖性。本发明药物中，所述的五味子木脂素具有明显的抗氧化、调节心血管系统功 能、保护心脑功能等作用，能明显改善成瘾戒断后机体的各种不良反应。本发明将钩藤生物碱和五味子木脂素合用可产生明显的协同作用，对中枢神经 系统均具有明显的镇静、催眠、镇痛和抗焦虑作用，显著缓解戒断反应的疼痛、失眠、 烦燥不安、焦虑等症状，增强对成瘾戒断的防治效果。此外，本发明药物的本身不具有身体依赖的特性，不会诱导动物产生位置偏爱 性，也无身体依赖性、精神依赖性潜力和成瘾性；本发明组合物由天然植物活性成分制 成，不含任何化学合成物质，长期使用无明显不良反应和毒副作用，使用安全。本发明药物采用中药有效部位配伍，与中药复方比较，具有疗效明确，针对性 强等优点；与化合物单体相比，有效部位集各种化合物单体相须相使、相互协调，表现 出多靶点、多途径、多机制的协同作用，使药物功效得到最大限度的发挥；同时，各种 化合物单体之间又相互制约而使药物的毒性减弱。
下面将通过动物实验进一步说明本发明组合物的抗药物依赖作用和技术效果。 以下各实验所用的受试药物1均为实施例2的片剂，受试药物2均为实施例4的口服液， 受试药物3均为实施例6的丸剂；实验前用蒸馏水将各受试药物溶解后配成合适的浓度。 1.吗啡依赖小鼠催促戒断试验(1)动物分组取昆明小鼠，体重20_24g，雌雄各半，随机分为8组，即空白对 照组，吗啡模型组，阳性药对照组，钩藤碱组、五味子乙素组、受试药物1组、受试药 物2组、受试药物3组。每组10只动物。(2)模型复制除空白对照组外，其他各组均采用皮下注射吗啡、剂量递增法 制作小鼠吗啡依赖模型。每天给予小鼠SC吗啡，每天给药2次(8:30，16:30)，给药体积 为0.2ml/10g。剂量从25mg/kg起，逐日递增，于第6天增至150mg/kg，即制成吗啡依 赖的小鼠模型。于第7天进行纳洛酮催促戒断试验。(3)药物治疗于实验第7天，停用吗啡，开始给药治疗，连续给药3天。各组 分别给予不同的处理空白对照组和吗啡模型组给予等体积生理盐水(20ml/kg)，阳性 对照组给予丁丙诺啡(0.4mg/kg)，钩藤碱组按剂量60mg/kg给药，五味子乙素组按剂量 60mg/kg给药，受试药物1、2、3组均按剂量60mg/kg给药。各组均为灌胃(ig)给药。 各组小鼠药后45min给予纳洛酮(6mg/kg，ip)催促，观察并记录30min内小鼠出现的跳 跃次数及Ih后小鼠的体重变化。(4)结果A、药物对小鼠跳跃反应的影响采用皮下注射吗啡、剂量递增法制作小鼠吗 啡依赖模型。在使用纳洛酮催瘾后，吗啡模型组小鼠出现明显的跳跃反应，并伴有体重 下降，生理盐水对照组小鼠在ip纳洛酮后，仅偶有个别小鼠一次性跳跃反应，模型组与 空白对照组相比，P <0.01，有非常显著性差异，表明本实验的动物模型制作成功。各药 物组小鼠分别在给纳洛酮前30min灌胃钩藤碱、五味子乙素或各受试药物，成瘾小鼠的 戒断症状明显减轻，表现在纳洛酮催促后，成瘾小鼠的跳跃次数均较模型组明显减少， 表明药物能在一定程度上缓解吗啡依赖小鼠的戒断症状。见表1。表1吗啡依赖小鼠催促戒断跳跃反应次数(协，η = 10)
_小鼠跳跃反应次数_
组 别 _dl_d2_d3_^_空白对照组0.1±0.40 0.1±0.340.1±0.33 吗啡模型组28.7 士 10.25** 19.6±6.48** 14.6±5.51* 阳性药对照组17.2 士 7.14**## 10.8 士 4.17**## 5.8 士 3.21**## 钩藤碱组18.7±8.05**# 13.7±4.19**# 9.1±4.80**# 五味子乙素组21.6士 8.53** 18.2±7.14** 12.9±5.77**受试药物 1 组17.9±7.74**# 10.7 士 3.52**# 6.6±3.18**## 受试药物 2 组19.5士7.46**# 12.6±4.32**# 8.9±3.46**#
受试药物 3 组_18.5土6.22**# 11.3士4.17**# 7.5±2.95**#_><0.05，"P < 0.01,与空白对照组比较。#P < 0.05, mF < 0.01,与吗啡模
型组比较。B.药物对小鼠体重的影响不给予吗啡的空白对照组小鼠体重随时间增长，实验的第7、8、9天(即戒断的dl、d2、d3)体重均较给药前明显增加，P <0.01，有显 著性差异。各吗啡依赖小鼠经纳洛酮催促后，随着戒断症状的出现，小鼠体重均明显 下降。吗啡模型组及给予丁丙诺啡的阳性组小鼠体重与给药前比较，无明显差异，P> 0.05。给予钩藤碱或各受试药物治疗后，小鼠体重有所增加。在戒断后的d3，钩藤碱组 及受试药物1、2、3组小鼠体重与纵给药前比较，有显著性差异，P <0.05。见表2。表2各组小鼠体重(g)变化结果(X±s，η = 10)
权利要求
1.一种防治苯丙胺类和阿片类药物依赖的药物，该药物由有效成分和医学上可接受 的辅料组成，其特征在于所述的有效成分由以下重量份的原料药组成钩藤总碱20 80，五味子总木脂素10 60;其中，所述的钩藤总碱由以下方法制备得到取钩藤带 钩茎枝，粉碎成粗粉，用8 10倍量75% 95%醇冷浸20 40h，装入渗漏筒中渗漉 提取；收取渗漉液，减压回收乙醇后浓缩，得浸膏，用2-4倍量的3%盐酸溶液溶解、过 滤；滤液用氨水调pH9 10，用6 8倍量的乙醚加热回流提取3 5次，回收溶剂， 过滤，干燥，得到总生物碱含量为55 60%的钩藤总碱；所述的五味子总木脂素由以下方法制备得到取五味子药材，干燥，粉碎成粗粉， 加4 8倍量80% 90%乙醇，回流提取2 4h，提取2 3次，合并醇提液，减压回 收乙醇，得醇提取物；再用4 6倍量石油醚萃取五味子醇提物，萃取物上硅胶柱，用洗 脱液洗脱，得木脂素含量为40 45%的五味子总木脂素；其中所述的洗脱液是体积比为 η正己烷乙酸乙酯甲醇水=1 0.9 0.9 1的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的一种防治苯丙胺类和阿片类药物依赖的药物，其特征在于 所述的有效成分由以下重量份的原料药组成钩藤总碱40 70，五味子总木脂素25 45。
3.根据权利要求1所述的一种防治苯丙胺类和阿片类药物依赖的药物，其特征在于所 述的有效成分由以下重量份的原料药组成钩藤总碱65，五味子总木脂素35。
4.根据权利要求1-3之一所述的一种防治苯丙胺类和阿片类药物依赖的药物，其特征 在于该药物为医学上可接受的口服制剂。
全文摘要
本发明涉及一种医用配制品，具体涉及一种防治苯丙胺类和阿片类药物依赖的药物，该药物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分由以下重量份的原料药组成钩藤总碱20～80，五味子总木脂素10～60；其中，所述的钩藤总碱由钩藤依次经乙醇渗漉提取和乙醚加热回流提取得到的提取物，其中总生物碱的含量为55～60％；所述的五味子总木脂素由五味子经乙醇提取、石油醚萃取和硅胶柱纯化得到的提取物，其中五味子总木脂素的含量为40～45％。
文档编号A61P25/30GK102008577SQ20101057525
公开日2011年4月13日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日
发明者罗超华, 翁建霖, 莫志贤, 蔡红兵 申请人:南方医科大学