专利名称：兽用复方氟苯尼考注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种注射液，尤其涉及一种兽用复方氟苯尼考注射液。
背景技术：
氟苯尼考为最新一代的氯醇胺素类半合成抗菌药，其因抗菌效果好、毒副作用 小而广泛地用于畜禽疾病的防治，目前已成为全球销量最大的一种兽用专用抗菌药之 一，氟苯尼考注射液主要用于防治畜禽畜禽大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病等引 起的胃肠道感染。盐酸多西环素为四环素类的最新一代半合成抗菌药，其作为畜禽重要 的防治用药，其抗菌及抗原虫效果是土霉素的4-8倍，通常被添加于饲料中或制成注射 液，由于其卓越的效果，其全球兽用用药量排行前列。盐酸多西环素注射液主要用于防 治畜禽的各种阳性敏感菌、支原体、衣原体、附红细胞体等引起的呼吸道、泌尿生殖道 感染，该注射液目前有厂家生产，但质量都不稳定，保质期内易变质失效。体外抑菌试 验表明，盐酸多西环素与氟苯尼考制成复方注射液不仅可以增加产品的抗菌谱，而且具 有增效作用，临床试验也表明这一复方制剂的防治效果优于单方制剂，不仅能很好地防 治各种阳性敏感菌、支原体、衣原体、附红细胞体引起的呼吸道及泌尿生殖道感染，而 且还可很好地防治由大肠杆菌及沙门氏菌引起的胃肠道疾病，制剂还具有长效性，按治 疗量一次给药，药效可维持48小时以上。资料查新也表明，该制剂目前还没有研究资料 报道，也没有在市场面市。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兽用复方氟苯尼考注射液，它在质量和性能上优于 单方的盐酸多西环素注射液及氟苯尼考注射液。本发明是这样来实现的，其特征是每IOOOrnl的复方氟苯尼考注射液中含氟苯尼 考50-300g、盐酸多西环素50-300g(按多西环素计)、有机溶媒150_800g、络合剂5_90g 和抗氧化剂0.2-lg。所述盐酸多西环素的重量按多西环素计。所述有机溶媒优选2-吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙 醇、甘油甲缩醛、甘油的一种或若干种混合物。所述络合剂优选氯化镁、硫酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁的一种或若干种 的混合物。所述抗氧化剂优选甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫脲、亚硫酸氢钠、L-半 光胺盐酸盐、维生素C、乙二胺的一种或若干种的混合物。上述的兽用复方盐酸多西环素-氟苯尼考注射液的制备方法是按以下步骤进 行取适量水，加入络合剂使溶解，加入盐酸多西环素，加热至70-9(TC，使溶解，再 加入氟苯尼考使混合均勻，加入有机溶媒，加热使氟苯尼考溶解完全，再加入预溶好 的抗氧化剂，用乙醇胺调PH值为6.0-9.5，加水至全量；检测盐酸多西环素及氟苯尼考含量应符合规定要求，否则用原料或有机溶剂进行调节；滤过，按装量要求灌封； 100°C、灭菌30分钟即得。上述的兽用复方氟苯尼考注射液，其适用对象是各种家畜、家禽、其它经济 动物及宠物等。其用药途径可以是肌肉注射、皮下注射、静脉滴注、口服或其它给药 途径。其性状可以是黄色至黄棕色澄明粘稠液体，含氟苯尼考及盐酸多西环素应为标 示量 90.0-110.0%。本发明的技术效果是
(1)制剂络合度高，质量稳定产品在70_9(TC条件下进行络合反应，其络合度 高，没有游离的盐酸多西环素及氟苯尼考分子，制剂不易受光热的影响而变质，在兽药 通常二年的保质期内，产品的外观性能及有效成份仍在规定的范围内。通过比较分析， 目前市面上高浓度氟苯尼考制剂通常在低温保存条件下容易析出，盐酸多西环素注射液 性状不稳定。
(2)制剂为强强联合的复方制剂，不仅抗菌谱更广，且呈现协同抗菌作用通过 体外药敏试验及临床药效试验表明，该制剂的抗菌效果显著优于单方的氟苯尼考注射液 及盐酸多西环素注射液，抗菌效果提高4-8倍，不仅可以用于防治革兰氏阳性菌、支原 体、衣原体、附红细胞体等引起的呼吸道感染，而且还可以防治由大肠杆菌、沙门氏菌 及巴氏杆菌等引起的胃肠道疾病，且剂量小，使用方便，二次注射可以合并一次完成。
(3)制剂在体内半衰期长，一次治疗量给药后的作用时间可以维持48小时以上，用 药次数少制剂主药都在特殊条件下进行络合反应，药物吸收入血后会在体内缓慢解除 络合状态而释放，这为当今的集约化养殖条件下兽医节省了大量的劳动成本。
(4)制剂生产的工艺条件可控，适合于工业化生产在生产过程中除需精确称取处 方量的各种原辅料外，只需对反应温度和反应时间进行控制，没有其它特殊的艺要求， 该生产技术较容易掌握和控制。
具体实施例方式实施例1:取水130ml，加入氯化镁15g，使溶解，再加入盐酸多西环素50g (按 多西环素计，以下同)、加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考50g，使混合均勻， 备用；在备用液中加入2-吡咯烷酮100ml、丙二醇100ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加 入用20ml水预溶好的甲醛合次亚硫酸氢钠与焦亚硫酸钠组成的混合抗氧化剂2g，加水至 全量1000ml;检验合格，滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。实施例2:取水130ml，加入氯化镁20g，使溶解，再加入盐酸多西环素75g，加 热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考75g，使混合均勻，备用；在备用液中加入乙醇 300ml、丙二醇100ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水预溶好的甲醛合次亚硫 酸氢钠与焦亚硫酸钠组成的混合抗氧化剂3g，用乙醇胺调节PH值至6.0-9.5，加水至全 量1000ml;检验合格，滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。实施例3:取水130ml，加入硫酸镁10g、氧化 镁5g，使溶解，再加入盐酸多西 环素100g，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考100g，使混合均勻，备用；在备 用液中加入二甲基乙酰胺200ml、乙醇100ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水 预溶好的硫脲、亚硫酸氢钠组成的混合抗氧化剂4g，用乙醇胺调节PH值至6.0-9.5，加水至全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。 实施例4:取水130ml，加入硫酸镁10g、氧化镁10g，使溶解，加入盐酸多西环 素125g，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考125g，使混合均勻，备用；在备用 液中加入二甲基乙酰胺250ml、乙醇100ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水预 溶好的硫脲、亚硫酸氢钠组成的混合抗氧化剂5g，用乙醇胺调节PH值至6.0-9.5，加水 至全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。实施例5:取水130ml，加入氢氧化镁10g、碳酸镁15g，使溶解，再加入盐酸多 西环素150g、加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考150g，使混合均勻，备用；在 备用液中加入二甲基甲酰胺200ml、甘油甲缩醛100ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入 用20ml水预溶好的亚硫酸氢钠与L-半胱氨酸盐酸盐组成的混合抗氧化剂6 g，用乙醇胺 调节PH值至6.0-9.5，加水至全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30 分钟即得。实施例6:取水130ml，加入碳酸镁40g、使溶解，再加入盐酸多西环素200g， 加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考200g，使混合均勻，备用；在备用液中加 入2-吡咯烷酮100ml、丙二醇100ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水预溶 好的甲醛合次亚硫酸氢钠与维生素C组成的混合抗氧化剂8g，用乙醇胺调节PH值至 6.0-9.5，加水至全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。实施例7:取水130ml，加入氧化镁25g，使溶解，再加入盐酸多西环素250g， 加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考250g，使混合均勻，备用；在备用液中加入 2-吡咯烷酮200ml、丙二醇100ml，再加入用20ml水预溶好的甲醛合次亚硫酸氢钠与焦 亚硫酸钠组成的混合抗氧化剂9g，用乙醇胺调节PH值至6.0-9.5，加水至全量IOOOml ； 检验合格，滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。实施例8:取水130ml，加入氧化镁20g、氢氧化镁14g，使溶解，加入盐酸多西 环素300g，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考300g，使混合均勻，备用；在备 用液中加入甘油甲缩醛300ml、丙二醇100ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水 预溶好的甲醛合次亚硫酸氢钠与焦亚硫酸钠组成的混合抗氧化剂10g，用乙醇胺调节PH 值至6.0-9.5，加水至全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即 得。实施例9 取水130ml，加入氯化镁15g、硫酸镁10g、氧化镁5g，使溶解，力口 入盐酸多西环素50g，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考75g，使混合均勻，备 用；在备用液中加入2-吡咯烷酮100ml、丙二醇100ml，加热使氟苯尼考溶解，再加入用 20ml水预溶好的甲醛合次亚硫酸氢钠与焦亚硫酸钠组成的混合抗氧化剂3g，用乙醇胺调 节PH值至6.0-9.5，加水至全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分 钟即得。实施例10:取水130ml，加入氧化镁10g、氢氧化镁7g、碳酸镁10g，使溶 解，加加入盐酸多西环素100g，热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考150g，使混合 均勻，备用；在备用液中加入二甲基乙酰胺100ml、乙醇100ml、甘油甲缩醛100ml，力口 热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水预溶好的硫脲、亚硫酸氢钠组成的混合抗氧化剂
用乙醇胺调节PH值至6.0-9.5，加水至全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。 实施例11:取水130ml，加入氯化镁90g、硫酸镁10g，使溶解，加入盐酸多西 环素150g，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考225g，使混合均勻，备用；在备 用液中加入二甲基乙酰胺400ml、甘油50ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水 预溶好的亚硫酸钠、L-半胱氨酸盐酸盐及维生素C组成的混合抗氧化剂用乙醇胺调 节PH值至6.0-9.5，加水至全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分 钟即得。实施例12:取水130ml，加入硫酸镁60g、氧化镁20g，使溶解，加入盐酸多西 环素200g，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考300g，备用；在备用液中加入乙 醇300ml、甘油甲缩醛100ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水预溶好的甲醛合 次亚硫酸氢钠与乙二胺组成的混合抗氧化剂7g，用乙醇胺调节PH值至6.0-9.5，加水至 全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。实施例13 取水130ml，加入氧化镁30g，使溶解，加入盐酸多西环素50g，加 热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考100g，使混合均勻，备用；在备用液中加入二 甲基甲酰胺300ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水预溶好的甲醛合次亚硫酸 氢钠与焦亚硫酸钠组成的混合抗氧化剂3 g，用乙醇胺调节PH值至6.0-9.5，加水至全量 1000ml,检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。实施例14:取水130ml，加入氢氧化镁42g、氧化镁5g，加入盐酸多西环素 IOOg,使溶解，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考200g，使混合均勻，备用； 在备用液中加入甘油甲缩醛200ml、甘油200ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml 水预溶好的L-半胱氨酸盐酸盐与焦亚硫酸钠组成的混合抗氧化剂6 g,用乙醇胺调节PH值 至6.0-9.5，加水至全量1000ml，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。实施例15:取水130ml，加入碳酸镁60g、氧化镁10g，使溶解，加入盐酸多西 环素125g，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考250g，使混合均勻，备用；在备 用液中加入甘油甲缩醛300ml、甘油100ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水预 溶好的硫脲与焦亚硫酸钠组成的混合抗氧化剂7 g，用乙醇胺调节PH值至6.0-9.5，加水 至全量1000ml，检验合格，检验合格；滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。实施例16:取水130ml，加入氢氧化镁42g、氧化镁5g，使溶解，加入盐酸强力 霉素150g，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考300g，使混合均勻，备用；在备 用液中加入2-吡咯烷酮500ml，加热，使氟苯尼考溶解，再加入用20ml水预溶好的L-半 胱氨酸盐酸盐与焦亚硫酸钠组成的混合抗氧化剂7 g，用乙醇胺调节PH值至6.0-9.5，加 水至全量1000ml;滤过，充氮灌封；100°C灭菌30分钟即得。临床试验结果
1、急性毒性取健康成年小白鼠40只，精确称定体重，平均体 重为19.5 g，按体重大小均勻分成4组，每组10只，组别之间平均体重没有显著差异 (P ( 0.05)。分别按每公斤体重0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.8ml肌肉注射本品(产品规 格含多西环素15%、氟苯尼考30%，下同)，注射后观察7天，结果无一例出现死亡， 也未发现有任何的不良反应。结果表明，本品在每公斤体重0.1ml正常使用剂量下使用 是安全的。
2、药物代谢试验取健康试验兔6只，精确称定，平均体重2.5
公斤，均按每公斤体重肌肉注射本品0.1ml,分别于0.5h、lh、2h、4h、8h、16h、 32h、48h、72h、84、96h，采试验兔心血，分别测定试验兔血液中氟苯尼考及盐酸多西 环素的含量，结果氟苯尼考及盐酸多西环素均在2h出现血药高峰，其血药浓度分别为 3.1ug/ml，4.3ug/ml,后缓慢下降，第48h分别为1.1 ug/ml、1.4 ug/ml，为有效血药浓 度，结果表明，本品的药效可长达48h (2天)以上。3、药物残留试验取健康试验兔10只，精确称定，平均体重
2.7公斤，均按每公斤体重肌肉注射本品0.1ml，分别于3d、4d、6d、9d、13d、 18dh、24d、28d、34d、40d,采试验兔血及肝、肾组织，分别测定试验其氟苯尼考及盐 酸多西环素的含量，结果氟苯尼考及盐酸多西环素，结果均在第13d时检测不出盐酸多 西环素及氟苯尼考(检测限为lOng/ml (g))。结果表明，本品的停药期可定为13天。4、体外抑菌对比试验取市售单方盐酸多西环素注射液及氟苯尼考注射液作对 照；以大肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌的致病株作为试验菌，以二倍稀释法将二种药物 进行稀释，结果本品的最小抑菌浓度为单方注射液的1/4-1/8。结果表明，盐酸多西环素 与氟苯尼考配伍具增效作用，增效4-8倍。5、临床药效试验取确诊为高热病猪场病猪63头，均勻分成三组，每组21 头。试验不设对照，三组分别用盐酸多西环素注射液(规格含量15%)、氟苯尼考注 射液(规格含量30%)及复方氟苯尼考注射液(规格同上)进行治疗，用量均为 O.lml/kg体重，以能正常采食，不再发烧反弹为治愈标志。经近7天的治疗和观察，三 个组的治愈率分别为61.9%、57.14%及90.5%，其治愈率存在显著差异(P ( 0.05)， 复方氟苯尼考注射液既能扩大抗菌谱，又具增效增强抗菌效力的作用，该产品为一种理 想的高热病治疗用药，目前的高热病多以混合感染表现。6、产品的稳定性试验本品保存于40°C的环境温 度下、0-4°C及室温下观察， 通过6个月的观察及检测，结果，产品颜色及含量没有明显的变化，仍在规定的范围， 低温冷藏也没有结晶及析出现象。结果表明，本品的保质期应为不低于规定有效期二 年。
权利要求
1.一种兽用复方氟苯尼考注射液，其特征是每IOOOml的复方氟苯尼考注射液中含氟 苯尼考50-300g、盐酸多西环素50-300g、有机溶媒150_800g、络合剂5_90g和抗氧化剂 0.2-lg。
2.根据权利要求1所述的兽用复方氟苯尼考注射液，其特征是所述盐酸多西环素的重 量按多西环素计。
3.根据权利要求1所述的兽用复方氟苯尼考注射液，其特征是所述有机溶媒优选 2_吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙醇、甘油甲缩醛、甘油的一种 或若干种混合物。
4.根据权利要求1所述的兽用复方氟苯尼考注射液，其特征是所述络合剂优选氯化 镁、硫酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁的一种或若干种的混合物。
5.根据权利要求1所述的兽用复方氟苯尼考注射液，其特征是所述抗氧化剂优选甲醛 合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫脲、亚硫酸氢钠、L-半光胺盐酸盐、维生素C、乙二胺 的一种或若干种的混合物。
6.—种权利要求1所述的兽用复方氟苯尼考注射液的制备方法，其特征是取适量 水，加入络合剂使溶解，加入盐酸多西环素，加热至70-90°C，使溶解，再加入氟苯尼考 使混合均勻，加入有机溶媒，加热使氟苯尼考溶解完全，再加入预溶好的抗氧化剂，用 乙醇胺调PH值为6.0-9.5，加水至全量；检测盐酸多西环素及氟苯尼考含量应符合规定 要求，否则用原料或有机溶剂进行调节；滤过，按装量要求灌封；10(TC、灭菌30分钟 即得。
全文摘要
一种兽用复方氟苯尼考注射液，每1000ml的复方氟苯尼考注射液中含氟苯尼考50-300g、盐酸多西环素50-300g、有机溶媒150-800g、络合剂5-90g和抗氧化剂0.2-1g。本发明的技术效果是(1)制剂络合度高，质量稳定，盐酸多西环素注射液性状不稳定。(2)且剂量小，使用方便，二次注射可以合并一次完成。(3)集约化养殖条件下兽医节省了大量的劳动成本。(4)制剂生产的工艺条件可控，适合于工业化生产，在生产过程中除需精确称取处方量的各种原辅料外，只需对反应温度和反应时间进行控制，没有其它特殊的艺要求，该生产技术较容易掌握和控制。
文档编号A61K31/65GK102008490SQ201010577070
公开日2011年4月13日 申请日期2010年12月7日 优先权日2010年12月7日
发明者周奀忠, 李检香, 李龙瑞, 王新斌, 罗灵, 陈金兴 申请人:江西新天地药业有限公司