专利名称：一种复方胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，更具体涉及一种复方胶囊及其制备方法。
背景技术：
消化性溃疡(ρ印tic ulcer)是临床上常见病多发病之一。我国是溃疡的高发地 区，据统计约10%左右的人群在一生中曾经患过本病。临床上十二指肠溃疡较胃溃疡多见， 两者比例约1.56 5. 6 1。胃溃疡、十二指肠溃疡是一种慢性病、复发系数较大的病种， 需较长时间的治疗，特别是幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡、十二指肠溃疡的患者。对患者来 讲，药品的价格因素十分重要。因此，广大患者迫切需要疗效好、安全性高、价格低、不良作 用小、耐用性好、对治疗胃溃疡、十二指肠溃疡疗效确切的产品。美国于1997年采用兰索拉唑肠溶胶囊、阿莫西林胶囊、克拉霉素片组合包装用于 治疗消化性溃疡。目前国内亦刚分别采用兰索拉唑肠溶片剂、阿莫西林胶囊、克拉霉素片三 种药物联用治疗消化性溃疡。不足之处是不良反应大，起效慢。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方胶囊及其制备方法，通过制备兰索拉唑肠溶微 丸、克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸，并将三种微丸按科学剂量组合，对治疗消化性 溃疡有显著的作用，具有药物起效快，作用强，能够提高生物利用度，彻底杀灭幽门螺杆菌、 服用方便及价格便宜的优点。本发明是通过如下技术方案实施的
一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成， 一日两次，每次剂量为兰索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1 lOOmg。兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣， 隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；
其中，1)主药层包衣的具体操作为
取纯化水20-40mL，搅拌下，缓慢加入0. 2-0. 4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，溶解完全 后，依次加入1.0-2.0 g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作 为增溶剂，溶解完全后，避光加入兰索拉唑，搅拌成均勻的混悬液；将空白丸芯置于流化床 造粒包衣机中，沸腾风量20-40 Hz，喷气压力0. 1-0. 3 MPa,物料温度35-40 V，喷浆速度 2. 0-4. 0 mL · HiirT1，制得含兰索拉唑20-40%的主药层包衣微丸； 2)隔离层包衣的具体操作为
取0. 02-0. 03 g的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1. 0-1. 5 g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4-6 %的羟丙基甲基纤维素溶液； 再加入0. 2-0. 3g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均勻的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶 液；取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离 层包衣微丸；沸腾风量30-40 Hz，喷气压力0. 1-0. 3 MPa，物料温度35-40 °C，喷浆速度3.0-5. OmL · min—1 ；
3)中性层包衣的具体操作为
取1. 0-2. Og的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为4-6%的羟 丙基甲基纤维素的溶液；加入0. 2-0. 4g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均勻的混悬液， 即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行 底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量30-40HZ，喷气压力0. 1-0. 3MPa，物料温度35-40 V，喷浆速度 3. 0-5. OmL · min"1 ；
4)肠溶层包衣的具体操作为
取EUDRAGIT\30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成10-30%的浓度，搅 拌均勻；另取纯化水75-95 mL，加入0.5-0. 7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均勻，再加 入2. 0-4. 0 g的滑石粉搅拌均勻；将后者缓慢倒入EUDRAGIf L30D-55聚合物水分散体 中，慢速搅拌均勻，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述 已包中性层的兰索拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续 搅拌包衣液，沸腾风量30-50 Hz，喷气压力0. 1-0. 3 MPa，物料温度35-40 °C，喷浆速度
4.0-6. OmL .HiirT1 ；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25_3 0目筛网筛分，即得所述兰索 拉唑肠溶微丸。
克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均勻；辅料为微晶纤维素和交
联聚维酮，其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%，交联 聚维酮占三者总量的4-6%。②软材制备向混勻的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸馏水，制成湿度 适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材；
③软材的挤出将克拉霉素软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为 60-80r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；
④挤出物滚圆将克拉霉素挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用 下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度800-850r/min，滚圆时间3-8min，结合软材自身的粘 结力和凝聚力而滚圆；
⑤微丸干燥将滚圆后的物料放置流化床中45 ！烘干，过25-30目筛网筛分，即 得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均勻；辅料为维晶纤维素和
交联聚维酮，维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的 20-25% ；交联聚维酮占三者总量的4-6%。②软材制备向混勻的干粉中加入占干粉重量50-60%的质量浓度为50%的乙 醇溶液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；
③软材的挤出将阿莫西林软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为 80-100r/min,得到圆柱条状的阿莫西林挤出物；
④挤出物滚圆将阿莫西林挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作 用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度为800-850r/min，滚圆时间5-8min，结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆。⑤微丸干燥将滚圆后的物料置于30°c流化床干燥或真空干燥，过25-30目 筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。一种复方胶囊的制备方法为将兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林 胃溶微丸按所述质量比混勻，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。本发明的优点在于本发明研制出由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸，阿 莫西林胃溶微丸制成的一类新药复方制剂，兰索拉唑肠溶微采用流化床生产工艺，克拉霉 素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸采用挤出滚圆的生产工艺，具有制剂步骤短，操作简单，无 特殊设备要求，减少了产品污染机会等优点，通过将三种微丸按科学剂量，有效组合组合， 制备的复合胶囊具有药物起效快，对治疗消化性溃疡有显著的作用，有效的降低药物的不 良反应，能够提高生物利用度，彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。
图1为溃疡指数实验，P < 0. 05 vs模型对照组； 图2为尿素酶活性比对试验，P < 0. 05 vs模型对照组；
图3为胃组织PGE2含量比对试验，P < 0. 05 vs模型对照组。
具体实施例方式一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组 成，一日两次，每次剂量为兰索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1 IOOmgo兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣， 隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；
其中，1)主药层包衣的具体操作为
取纯化水20-40mL，搅拌下，缓慢加入0. 2-0. 4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，溶解完全 后，依次加入1.0-2.0 g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作 为增溶剂，溶解完全后，避光加入兰索拉唑，搅拌成均勻的混悬液；将空白丸芯置于流化床 造粒包衣机中，沸腾风量20-40 Hz，喷气压力0. 1-0. 3 MPa，物料温度35、0 °C，喷浆速度
2.0-4. 0 mL · HiirT1，制得含兰索拉唑20-40%的主药层包衣微丸；
2)隔离层包衣的具体操作为
取0. 02-0. 03 g的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1. 0-1. 5 g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4-6 %的羟丙基甲基纤维素溶液； 再加入0. 2-0. 3g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均勻的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶 液；取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离 层包衣微丸；沸腾风量30-40 Hz，喷气压力0. 1-0. 3 MPa，物料温度35-40 °C，喷浆速度
3.0-5. OmL · mirf1 ；
3)中性层包衣的具体操作为
取1. 0-2. Og的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶 解，配制成浓度为4-6%的羟 丙基甲基纤维素的溶液；加入0. 2-0. 4g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均勻的混悬液， 即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量30-40HZ，喷气压力0. 1-0. 3MPa，物料温度35-40 V，喷浆速度 3. 0-5. OmL · mirT1 ； 4)肠溶层包衣的具体操作为
取EUDRAGIT\30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成10-30%的浓度，搅 拌均勻；另取纯化水75-95 mL，加入0.5-0. 7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均勻，再加 入2. 0-4. 0 g的滑石粉搅拌均勻；将后者缓慢倒入EUDRAGIf L30D-55聚合物水分散体 中，慢速搅拌均勻，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶 层包衣溶液；取上述 已包中性层的兰索拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续 搅拌包衣液，沸腾风量30-50 Hz，喷气压力0. 1-0. 3 MPa，物料温度35-40 °C，喷浆速度 4. 0-6. OmL · mirT1 ；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述兰索 拉唑肠溶微丸。克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均勻；辅料为微晶纤维素和交
联聚维酮，其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%，交联 聚维酮占三者总量的4-6%。②软材制备向混勻的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸馏水，制成湿度 适中并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材；
③软材的挤出将克拉霉素软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为 60-80r/min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；
④挤出物滚圆将克拉霉素挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用 下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度800-850r/min，滚圆时间3-8min，结合软材自身的粘 结力和凝聚力而滚圆；
⑤微丸干燥将滚圆后的物料放置流化床中45 ！烘干，过25-30目筛网筛分，即 得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均勻；辅料为维晶纤维素和
交联聚维酮，维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的 20-25% ；交联聚维酮占三者总量的4-6%。②软材制备向混勻的干粉中加入占干粉重量50-60%的质量浓度为50%的乙 醇溶液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；
③软材的挤出将阿莫西林软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为 80-100r/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物；
④挤出物滚圆将阿莫西林挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作 用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度为800-850r/min，滚圆时间5-8min，结合软材自身 的粘结力和凝聚力而滚圆。⑤微丸干燥将滚圆后的物料置于30°C流化床干燥或真空干燥，过25-30目 筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。一种复方胶囊的制备方法为将兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林 胃溶微丸按所述质量比混勻，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。
实施例1
一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成， 一日两次，每次剂量为兰索拉唑30mg，克拉霉素500mg，阿莫西林lOOOmg。兰索拉唑肠溶微丸 的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣， 隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；
其中，1)主药层包衣的具体操作为
取纯化水30mL，搅拌下，缓慢加入0. 3g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，依次加入1. 5g羟 丙基甲基纤维素，0. 3g聚山梨酯-80作为增溶剂，避光加入兰索拉唑，搅拌成均勻的混悬 液；将空白丸芯置于流化床造粒包衣机中，沸腾风量30Hz，喷气压力0. 2 MPa，物料温度35 °C，喷浆速度3. OmL · HiirT1，制得含兰索拉唑30的主药层包衣微丸；
2)隔离层包衣的具体操作为
取0. 025的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1. 25的羟丙基甲基 纤维素，配制成浓度为5 %的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0. 25g药用微粉化二氧化钛， 搅拌成均勻的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶液；取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流 化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离层包衣微丸；沸腾风量35Hz，喷气压力0. . 2MPa, 物料温度40 V，喷浆速度4. OmL · mirT1 ；
3)中性层包衣的具体操作为
取1. 5g的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为5%的羟丙基 甲基纤维素的溶液；加入0. 3g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均勻的混悬液，即得中 性隔离层包衣溶液；取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷 包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量35Hz，喷气压力0. 2MPa，物料温度37 °C，喷浆速度 4. OmL · mirT1 ；
4)肠溶层包衣的具体操作为
取EUDRAGIT L30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成20%的浓度，搅拌均 勻；另取纯化水80 mL，加入0.6g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均勻，再加入3. Og的滑石 粉搅拌均勻；将后者缓慢倒入EUDRAGIf L30D-55聚合物水分散体中，慢速搅拌均勻，80目 筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述已包中性层的兰索拉唑载 药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续搅拌包衣液，沸腾风量40 Hz, 喷气压力0. 2MPa,物料温度37°C，喷浆速度5. OmL · mirT1 ；包衣完成，继续流化干燥lOmin， 过25-30目筛网筛分，即得所述兰索拉唑肠溶微丸。克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均勻；辅料为微晶纤维素和交
联聚维酮，其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的22%，交联聚 维酮占三者总量的5%。②软材制备向混勻的干粉粉末中加入占干粉重40%的蒸馏水，制成湿度适中 并具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材；
③软材的挤出将克拉霉素软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为70r/ min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；
④挤出物滚圆将克拉霉素挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度830r/min，滚圆时间5min，结合软材自身的粘结力和凝聚力而滚圆；
⑤微丸干燥将滚圆后的物料放置流化床中45 ！烘干，过25-30目筛网筛分，即 得具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均勻；辅料为维晶纤维素和交
联聚维酮，维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的21% ； 交联聚维酮占三者总量的5%。②软材制备向混勻的干粉中加入占干粉重量55%的质量浓度为50%的乙醇 溶液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；
③软材的挤出将阿莫西林软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为90r/ min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物；
④挤出物滚圆将阿莫西林挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作 用下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度为830r/min，滚圆时间7min，结合软材自身的粘结 力和凝聚力而滚圆。⑤微丸干燥将滚圆后的物料置于30°C流化床干燥或真空干燥，过25-30目 筛网筛分，即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。一种复方胶囊的制备方法为将兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林 胃溶微丸按所述质量比混勻，装入空心胶囊中，即得所述复方胶囊。实施例2
一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成， 一日两次，每次剂量为兰索拉唑20mg，克拉霉素400mg，阿莫西林900mg。兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣， 隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；
其中，1)主药层包衣的具体操作为
取纯化水20mL，加入0. 4g无水碳酸钠，依次加入1. 0羟丙基甲基纤维素，加入0. 4 g聚 山梨酯-80，避光加入兰索拉唑，搅拌成均勻的混悬液；沸腾风量20 Hz，喷气压力0.3 MPa, 物料温度40 V，喷浆速度2. OmL · mirT1，制得含兰索拉唑40%的主药层包衣微丸；
2)隔离层包衣的具体操作为
取0.03 g的无水碳酸钠，加入纯化水搅拌下溶解，加入1.5 g的羟丙基甲基纤维素，搅 拌溶解完全，配制成浓度为4 %的羟丙基甲基纤维素溶液；加入0. 2g药用微粉化二氧化钛， 搅拌得碱性隔离层包衣溶液；沸腾风量30 Hz，喷气压力0.3 MPa，物料温度35°C，喷浆速度 5. OmL · min"1 ；
3)中性层包衣的具体操作为
取1. Og的羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为6%的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入 0. 2g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均勻的混悬液，即得中性隔离层包衣溶液；沸腾风 量30Hz，喷气压力0. 3MPa，物料温度35 °C，喷浆速度5. OmL · min"1 ；
4)肠溶层包衣的具体操作为
取EUDRAGIT L30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成10%的浓度；另取纯化水95 mL，加入0. 5g的柠檬酸三乙酯，搅拌均勻，再加入2. Og的滑石粉搅拌均勻；沸腾风 量30Hz，喷气压力0. 3 MPa,物料温度35°C，喷浆速度6. OmL · mirT1 ；包衣完成，继续流化干 燥5min，过25-30目筛网筛分，即得所述兰索拉唑肠溶微丸。克拉霉素胃溶微丸的制 备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20%，交联
聚维酮占三者总量的6%。②软材制备向混勻的干粉粉末中加入占干粉重35%的蒸馏水；
③软材的挤出挤压机挤出速度为60r/min，得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；
④挤出物滚圆滚圆速度800r/min，滚圆时间8min； ⑤微丸干燥。阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量
的25% ；交联聚维酮占三者总量的4%。②软材制备向混勻的干粉中加入占干粉重量60%的质量浓度为50%的乙醇 溶液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；
③软材的挤出挤压机挤出速度为80r/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物；
④挤出物滚圆滚圆速度为800r/min，滚圆时间8min，结合软材自身的粘结力和 凝聚力而滚圆。⑤微丸干燥。未提及部分与实施例1相同。实施例3
一种复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成， 一日两次，每次剂量为兰索拉唑40mg，克拉霉素600mg，阿莫西林llOOmg。兰索拉唑肠溶微丸的制备在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣， 隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包衣；
其中，1)主药层包衣的具体操作为
取纯化水40mL，缓慢加入0. 2g无水碳酸钠，依次加入2. O g羟丙基甲基纤维素，加入 0.2 g聚山梨酯-80，避光加入兰索拉唑，沸腾风量40 Hz，喷气压力0.1 MPa，物料温度35 V，喷浆速度4. O mL · mirT1，制得含兰索拉唑20%的主药层包衣微丸；
2)隔离层包衣的具体操作为
取0. 02g的无水碳酸钠，搅拌下充分溶解，加入1. Og羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为 6 %的羟丙基甲基纤维素溶液；再加入0.3g药用微粉化二氧化钛；沸腾风量40 Hz，喷气压 力0. IMPa,物料温度40 V，喷浆速度3. OmL · mirT1 ；
3)中性层包衣的具体操作为
取2. Og的羟丙基甲基纤维素，配制成浓度为4 %的羟丙基甲基纤维素的溶液；加入 0. 4g药用微粉化二氧化钛；沸腾风量40Hz，喷气压力0. IMPa,物料温度40 °C，喷浆速度 3. OmL · mirT1 ；
4)肠溶层包衣的具体操作为
取EUDRAGIT L30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成30%的浓度，搅拌均勻；另取纯化水75mL，加入0. 7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，加入4. 0 g的滑石粉搅拌均勻；沸腾风量50 Hz，喷气压力0. 1 MPa,物料温度40 V，喷浆速度4. OmL · mirT1 ；包衣完成，继 续流化干燥15min即得所述兰索拉唑肠溶微丸。克拉霉素胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的25%，交联
聚维酮占三者总量的4%。②软材制备向混勻的干粉粉末中加入占干粉重45%的蒸馏水；
③软材的挤出挤压机挤出速度为80r/min；
④挤出物滚圆滚圆速度850r/min，滚圆时间3min，结合软材自身的粘结力和凝聚 力而滚圆；
⑤微丸干燥。阿莫西林胃溶微丸的制备在挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为 ①干粉混合维晶纤维素微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量
的20% ；交联聚维酮占三者总量的6%。②软材制备向混勻的干粉中加入占干粉重量50%的质量浓度为50%的乙醇 溶液；
③软材的挤出挤压机挤出速度为lOOr/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物；
④挤出物滚圆滚圆速度为850r/min，滚圆时间5min； ⑤微丸干燥。未提及部分与实施例1相同。以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与 修饰，皆应属本发明的涵盖范围。性能测试
本发明一复方胶囊药效学试验研究 1仪器与材料
CHA-S恒温振荡器(上海阳光实验仪器有限公司)； 303-4电热保温箱(上海阳光实验仪器有限公司)；
幽门螺旋杆菌(国际标准菌株NCTC11637，由中国疾病控制中心传染病预防控制所国 家HP菌株库提供)；
幽门螺旋杆菌尿酶比色法定量检测试剂盒(上海杰美基因医药科技有限公司，批号 061109)
NO试剂盒(南京建成有限公司，批号060902)；
新西兰兔(普通级)，体质量2. O 2. 5kg，雌雄各半，由上海市淞江区松联实验动物厂 提供，许可证号SCXK (沪2007-0011)。2方法与结果
2.1幽门螺旋杆菌致家兔胃溃疡实验 2. 1. 1溃疡指数实验
取家兔60只，雌雄各半，体质量2. O 2. 5kg,，随机均衡分为6组。每组10只，即模 型对照组给予等量蒸馏水；高剂量组兰索拉唑2. 8mg/kg、克拉霉素46. 6mg/kg、阿莫西林93. 2 mg/kg ；中剂量组兰索拉唑1. 4mg/kg、克拉霉素23. 3mg/kg、阿莫西林46. 6 mg/kg ；低 剂量组兰索拉唑0. 7mg/kg、克拉霉素11. 6mg/kg、阿莫西林23. 3 mg/kg ；试验组1:兰索 拉唑1. 4mg/kg、克拉霉素23. 3mg/kg ；试验组2:兰索拉唑1. 4mg/kg、阿莫西林46. 6mg/kg。 胃感染HP (106 CFU Hir1UJmL/只，隔天1次，共8次，模型组只给Hp菌，不给治疗药物， 其余各组均按要求每天早晚用导尿管各给药一次，并辅以一定量的水，连续给药14d后，处 死家兔。打开腹腔，结扎贲门和幽门 ，胃内注入体积分数为1%的甲醛溶液10ml，取胃，置于 体积分数为1%的甲醛溶液中固定15min，沿胃大弯剪开，冲洗胃内容物，平展于玻璃板上， 在解剖显微镜下读取溃疡点数，计算溃疡指数和溃疡抑制率。溃疡指数各组家兔溃疡点数之和的均值。溃疡抑制率计算方法溃疡抑制率(％)=[(对照组溃疡指数_给药组溃疡指数)/ 对照组溃疡指数]X100%。试验结果见图1
图1表明高剂量组和中剂量组的动物溃疡指数比模型组显著降低，提示对HP诱导的家 兔胃溃疡均有降低溃疡指数的作用。各剂量组抑制率呈现剂量效应相关性。各剂量组优于 各试验组。尿素酶实验
取家兔60只，雌雄各半，体质量2.0 2. 5kg，随机均衡分为6组。实验分组，给药剂 量及实验操作同上所述，于给药14d后处死家兔，打开腹腔，取胃，做胃组织幽门螺旋杆菌 的尿素酶活性定量检测。同时取各组动物胃组织，福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色， 40.0X2. 3倍光镜观察，作病理组织学检查。病理结果显示模型组可见胃黏膜脱落、坏死。局部可见点状溃疡，胃黏膜上皮细胞 内可见似小杆菌样结构，核深染。高剂量组和中剂量组未见胃黏膜有异常病理改变。低剂 量组、试验组1和试验组2胃黏膜未见萎缩、脱落，可见点状小溃疡。尿素酶活性的测定取胃体中下部组织一块，称重，用生理盐水冲洗表面，用滤纸 擦干，按为组织重量Ig加生理盐水9ml，制备组织勻浆。按试剂盒方法测定尿素酶活性、 PGE、NO含量，计算体内抑菌率。抑菌率(％)=(模型对照组尿素酶活性_给药组尿素酶活性)/模型对照组尿素酶 活性。试验结果见图2，图3。图2表明可见高剂量组和中剂量组的动物尿素酶活性比模型组显著降低，体内 抑菌率高，提示有较好的体内抗菌作用。各剂量组抑制率呈现剂量效应相关性。各剂量组 优于各试验组。图3表明高剂量组和中剂量组动物胃组织PGE2含量比模型组显著升高，而动物胃 组织NO含量比模型组显著降低。各剂量组对各项指标的影响呈现剂量效应相关性。各剂 量组优于各试验组。溃疡的形成有多种因素，如HP的感染、胃酸分泌过多、胃黏膜损伤等。HP的感染是 引起胃溃疡的最重要的原因。它的主要机制是HP感染后的炎症造成胃黏膜损伤，而损伤 的胃黏膜不能有效抵御胃内的低酸度而造成溃疡。本研究复方胶囊体内药效学实验结果表 明，复方胶囊对于家兔胃溃疡模型具有降低溃疡指数的作用，抑制率呈现剂量效应相关性。对于HP致胃溃疡家兔具有降低胃组织尿素酶活性和NO含量、升高PGE含量的作用。复方 胶囊的高中剂量组胃组织中PGE含量升高，这对其自身有较强的保护作用。其保护机制为 a.减少H+逆向弥散，保护胃黏膜屏障；b.刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌，增加黏膜表面 黏液厚度，增强对损伤刺激的修复功能；c.刺激黏膜基底细胞向表面移行，促进胃黏膜 上 皮细胞再生；d.增加黏膜血流量；e.抑制肥大细胞脱颗粒，稳定溶酶体膜等；f.刺激多种 生长因子的产生而促进组织修复。近年发现PG类药物还能与细胞膜上的特异性受体结合， 阻断胃酸的分泌。 NO是一种内皮舒张因子，在机体的免疫系统中发挥重要作用，研究结果表明，NO 可以产生人体内多种细胞。如当体内受体内毒素刺激T细胞、巨噬细胞和多形核白细胞被 激活，产生大量的诱导型NOS和超氧化物阴离子自由基，从而合成大NO和H2O2，有利于杀伤 入侵的细菌、真菌等微生物和肿瘤细胞、有机异物，在炎症损伤方面起着十分重要的作用。
权利要求
1.一种复方胶囊，其特征在于，所述的复方胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃 溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成，一日两次，每次剂量为兰索拉唑20-40mg，克拉霉素 400-600mg,阿莫西林 900-1 IOOmg0
2.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于所述的兰索拉唑肠溶微丸的制备 在流化床造粒包衣机中进行，制备流程为主药层包衣，隔离层包衣，中性层包衣，肠溶层包 衣；其中，1)主药层包衣的具体操作为取纯化水20-40mL，搅拌下，缓慢加入0. 2-0. 4g无水碳酸钠作为酸碱调节剂，溶解完全 后，依次加入1.0-2.0 g羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，加入0.2-0. 4 g聚山梨酯-80作为 增溶剂，溶解完全后，避光加入兰索拉唑，搅拌成均勻的混悬液；将空白丸芯置于流化床造 粒包衣机中，沸腾风量20-40 Hz，喷气压力0. 1-0. 3 MPa,物料温度35 40 °C,喷浆速度2.0-4. 0 mL · HiirT1，制得含兰索拉唑20-40%的主药层包衣微丸；2)隔离层包衣的具体操作为取0. 02-0. 03 g的无水碳酸钠，加入纯化水，搅拌下充分溶解，再缓慢加入1. 0-1. 5 g的羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解完全，配制成浓度为4-6 %的羟丙基甲基纤维素溶液； 再加入0. 2-0. 3g药用微粉化二氧化钛，搅拌成均勻的混悬液，即得碱性隔离层包衣溶 液；取步骤1)制备的主药层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行底喷包衣，制备隔离 层包衣微丸；沸腾风量30-40 Hz，喷气压力0. 1-0. 3 MPa，物料温度35-40 °C，喷浆速度3.0-5. OmL · mirf1 ；3)中性层包衣的具体操作为取1. 0-2. Og的羟丙基甲基纤维素，加纯化水使其完全溶解，配制成浓度为4-6%的羟 丙基甲基纤维素的溶液；加入0. 2-0. 4g药用微粉化二氧化钛，搅拌使其成均勻的混悬液， 即得中性隔离层包衣溶液；取步骤2)制备的隔离层包衣微丸置于流化床包衣装置中进行 底喷包衣，制得中性层包衣微丸；沸腾风量30-40HZ，喷气压力0. 1-0. 3MPa，物料温度35-40 V，喷浆速度 3. 0-5. OmL · mirT1 ；4)肠溶层包衣的具体操作为取EUDRAGIT\30D-55聚合物30%的固体分散体，用纯化水配备成10-30%的浓度，搅 拌均勻；另取纯化水75-95 mL，加入0.5-0. 7g的柠檬酸三乙酯作增塑剂，搅拌均勻，再加 入2. 0-4. 0 g的滑石粉搅拌均勻；将后者缓慢倒入EUDRAGIf L30D-55聚合物水分散体 中，慢速搅拌均勻，80目筛网过滤，以避免粗颗粒堵塞喷枪，即得肠溶层包衣溶液；取上述 已包中性层的兰索拉唑载药微丸，置于流化床底喷包衣装置中，注意在包衣过程中持续 搅拌包衣液，沸腾风量30-50 Hz，喷气压力0. 1-0. 3 MPa，物料温度35-40 °C，喷浆速度4.0-6. OmL · mirT1 ；包衣完成，继续流化干燥5-15min，过25-30目筛网筛分，即得所述兰索 拉唑肠溶微丸。
3.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于所述的克拉霉素胃溶微丸的制备在 挤出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为①干粉混合将克拉霉素和辅料分别过100目筛后混合均勻；②软材制备向混勻的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸馏水，制成湿度适中并 具有适度粘弹性和可塑性的克拉霉素软材；③软材的挤出将克拉霉素软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为60-801·/ min,得到圆柱条状的克拉霉素挤出物；④挤出物滚圆将克拉霉素挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用 下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度800-850r/min，滚圆时间3-8min，结合软材自身的粘 结力和凝聚力而滚圆；⑤微丸干燥将滚圆后的物料放置流化床中45！烘干，过25-30目筛网筛分，即得 具有一定硬度和机械性能的克拉霉素胃溶微丸。
4.根据权利要求3所述的复方胶囊，其特征在于所述步骤①中的辅料为微晶纤维素 和交联聚维酮，其中微晶纤维素的量占克拉霉素、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25%， 交联聚维酮占三者总量的4-6%。
5.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于所述的阿莫西林胃溶微丸制备在挤 出滚圆机或摇摆颗粒机中进行，制备方法为①干粉混合将阿莫西林和辅料分别过100目筛后混合均勻；②软材制备向混勻的干粉中加入占干粉重量50-60%的质量浓度为50%的乙醇溶 液，制成湿度适中并具有适度粘弹性和可塑性的阿莫西林软材；③软材的挤出将阿莫西林软材投入饲料漏斗，经挤压机挤出，挤出速度为 80-100r/min，得到圆柱条状的阿莫西林挤出物；④挤出物滚圆将阿莫西林挤出物转入滚圆机中，在摩擦力、离心力、剪切力的作用 下断裂成长度适宜的小段，滚圆速度为800-850r/min，滚圆时间5-8min，结合软材自身的 粘结力和凝聚力而滚圆；⑤微丸干燥将滚圆后的物料置于30°C流化床干燥或真空干燥，过25-30目筛网筛 分，即得具有一定硬度和机械性能的阿莫西林胃溶微丸。
6.根据权利要去5所述的复方胶囊，其特征在于所述的辅料为维晶纤维素和交联聚 维酮，微晶纤维素的量占阿莫西林、微晶纤维素和交联聚维酮总量的20-25% ；交联聚维酮 占三者总量的4-6%。
7.—种如权利要求1、2、3、4、5或6所述的复方胶囊的制备方法，其特征在于将兰索 拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述质量比混勻，装入空心胶囊 中，即得所述复方胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种复方胶囊及其制备方法，该胶囊是由兰索拉唑肠溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸组成，一日两次，每次剂量为兰索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。该胶囊对治疗消化性溃疡有显著的作用，具有药物起效快，作用强，能够提高生物利用度，彻底杀灭幽门螺杆菌、服用方便及价格便宜的优点。
文档编号A61K31/43GK102091084SQ20101058000
公开日2011年6月15日 申请日期2010年12月9日 优先权日2010年12月9日
发明者王勇 申请人:王勇