一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法

专利名称：一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种当归建中汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。当归建中汤源于《宋 太平惠民和剂局方》。方由当归四两，肉桂(去粗皮)三两， 甘草(炙)二两，白芍药六两组成。功能主治治妇人一切血气虚损，及产後劳伤，虚赢不足，吸吸少气，少腹拘急，痛引腰背，时自汗出，不思饮食。当归的药理作用当归性味甘、辛，温。归肝、心、脾经。功能与主治补血活血，调经止痛，润肠通便。 用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌扑损伤， 痈疽疮疡。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。当归的药理作用当归及其阿魏酸钠有明显的抗血栓作用。大鼠实验表明，当归可使血栓干重量显著减少，血栓增长速度较对照组下降，血栓长度缩短，血浆凝血酶原时间及白陶土部分凝血活酶时间显著延长。当归是中医“补血、活血”要药，临床和实验研究显示较好疗效.当归水浸液给小鼠口服能显著促进血红蛋白及红细胞的生成.其抗贫血作用可能与所含的维生素B12、烟酸、 亚叶酸及生物素、叶酸等成分有关。阿魏酸具有抑制肝合成胆固醇的作用.当归及其成分阿魏酸的抗氧化和自由基清除作用对血管壁来说，具有保护内膜不受损伤的作用，使脂质在动脉壁的进入和移出保持正常的动态平衡，也不利于血小板粘附和聚集于血管壁上；其降胆固醇作用可抑制脂质沉积于血管壁；其抗血小板功能作用又可阻止附壁血栓形成，当归及其成分阿魏酸的这三种药理作用互相协调，可望产生抗动脉粥样硬化的效应。
当归在体外对人血超氧化物歧化酶(SOD)有十分显著的激活作用。各种方法证明阿魏酸是一种抗氧剂。当归对高脂血症有降血脂作用，其作用同安妥明等药物相似。对动物和人离体细胞内2、3_ 二磷酸生成有促进作用，降低血红蛋白与氧的亲和力，促进带氧血红蛋白在组织中释放氧，从而增加了红细胞运输氧的功能。当归对脑缺氧、缺血后再灌注脑组织脂质过氧化物增高有明显的抑制作用。所含的阿魏酸有直接减少H202含量，并与膜磷脂酰乙醇胺结合，通过直接消除自由基，抑制氧化反应和自由基反应等拮抗自由基对组织的损害。当归对中枢神经系统的抑制作用早有报道。日本学者报道日本太和当归挥发油有镇静、催眠、镇痛、麻醉等作用。藁本内酯对中枢神经系统有广泛的抑制作用，并有与安定剂相似作用，而本身无明显催眠作用，仅起到加强催眠药的作用。因此，初步认为当归对中枢神经的抑制作用，可能藁本内酯是出现药理活性的主要成分，其作用很可能涉及大脑边缘系统，但其作用机制究竟为何，有待进一步研究。当归对体外痢疾、伤寒、副伤寒、大肠杆菌、白喉杆菌、霍乱弧菌及a、B溶血性链球菌等均有抗菌作用。Po本品可减少小鼠毛细血管通透性。外用能加速兔耳创面愈合，使局部充血、白细胞和纤维浸润，新生上皮再生，对局部组织有止血和加强末梢循环作用。说明当归有抗菌、消炎作用。临床可用于化脓性上颂窦炎、急性肾炎、骼静脉炎、硬皮病及牛皮癣等病症。当归热水提取物对慢性风湿性病实验动物模型在其佐剂关节炎急性发作时有明显的抑制作用。肉桂的药理作用桂皮醛对小鼠有明显的镇静作用，表现为自发活动减少，并能对抗甲基苯丙胺所致的活动过多、转棒试验产生的运动失调，延长环己巴比妥钠的麻醉时间。桂皮醛的中枢作用可能是其单胺神经机能的相互作用及三环类抗抑郁药样的作用。小鼠压尾法或腹腔内注射醋酸扭体法，均证明其有镇痛作用。对小鼠正常体温以及用伤寒、副伤寒混合疫苗引起的人工发热均有降温作用。桂皮醛及肉桂酸钠对温刺引起的发热有解热作用。桂皮醛可延迟士的宁引起的强直性惊厥及死亡的时间；减少菸碱引起的强直性惊厥及死亡的发生率。但对戊四氮惊厥无效。肉桂煎剂灌胃，对垂体后叶素引起的家兔急性心肌缺血有改善作用；能增加豚鼠离体心脏的冠脉流量，并能对抗垂体后叶素所致豚鼠离体心脏的冠脉流量减少。 肉桂水提取物或肉桂油给大鼠灌胃，均能对抗异丙肾上腺素引起的心功能和血流动力学的改变，肉桂水提取物强于肉桂油。肉桂制剂能使舒张压得到较充分提高，冠状动脉及脑动脉灌注压相应增高，促进心肌及胸部侧支循环开放，从而改变其血液供应，呈现对心肌的保护作用。亦有报告认为，肉桂能抑制蛙心并扩张血管，对家兔心脏呈抑制作用，可致血压下降。 实验证明桂皮酸钠有扩张家兔血管的作用，可以促进血循环。附子、肉桂复方对灼伤一侧肾上腺形成的肾上腺皮质性高血压大鼠有降压作用；对结扎肾脏而形成的肾性高血压大鼠无降压作用。桂皮醛及桂皮酸钠对蛙足蹼膜血管有扩张作用。对外周血管有直接扩张作用， 使血压降低和外周血管阻力下降。对冠脉及脑血管有短暂的扩张作用。桂皮油有芳香性健胃作用，能刺激嗅觉，反射性地促进胃机能，亦能直接对胃黏膜有缓和的刺激作用，使分泌增加，蠕动增强。桂皮油给家兔口服，能促进肠运动，使肠管兴奋，对离体兔肠亦有同样作用。肉桂水提取物腹腔注射，对寒冷或水浸应激所致大鼠溃疡有强抑制作用，其活性与甲氰咪胍相同。肉桂还能减少结扎幽门大鼠的胃液分泌量，促进胃黏膜血流。肉桂抗溃疡的机制可能是由于溃疡活性因素(胃液和胃蛋白酶)的减少与抵御因素(胃黏膜血流速率)的增加所致。肉桂水煎剂20g/kg给小鼠灌胃，能显著抑制小鼠的胃肠推进率和对抗番泻叶引起的小鼠腹泻；但不能对抗酚妥拉明、吗啡或阿托品性小鼠胃肠墨汁推进率。当5g/kg时， 对蓖麻油或番泻叶性小鼠腹泻无显著影响。桂皮油有强大的杀菌作用，对革兰阳性菌的效果较好，但因有刺激性，很少用作抗菌药物。内服可作健胃和驱风剂；外敷可治胃痛、胃肠胀气绞痛。对真菌有强大的抑制作用，可与麝香草酚混合治疗头癣。桂皮醛及肉桂酸钠可使家兔白细胞增加。肉桂水提取物给小鼠灌胃，能抑制糖皮质激素所致之阳虚小鼠胸腺萎缩， 并对肾上腺皮质功能有保护作用。体外和体内实验证明肉桂有明显抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集的作用。体外实验证明，肉桂水煎剂及水溶甲醇部分有较强的抗凝作用。甘草的药理作用1.对消化系统的作用除去甘草甜素的浸膏及甘草中黄酮甙类对大鼠实验性溃疡有明显保护作用。2.肾上腺皮质激素样作用甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸对健康人及动物都有促进钠，水潴留的作用；小剂量甘草甜素(每只IOOug)能使大鼠胸腺萎缩及肾上腺重量增加， 产生糖皮质激素可的松样作用。大剂量时则糖皮质激素样作用不明显，只呈现盐皮质激素样作用。3.解毒作用甘草浸膏及甘草甜素对某些药物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒都有一定的解毒能力。解毒作用的有效成分为甘草甜素，解毒机制为甘草甜素对毒物有吸附作用，甘草甜素水解产物葡萄糖醛酸能与毒物结合，以及甘草甜素有肾上腺皮质激素样作用，增强肝脏的解毒能力等方面因素综合作用的结果。4.止咳平喘作用甘草次酸有明显的中枢性镇咳作用，大剂量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制。此外甘草甜素、甘草次酸盐尚有抗炎症及抗过敏、抗肝损伤、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒(甘草甜素)作用。白芍的药理作用白芍味苦、酸，性微寒。入肝、脾经。功能养血柔肝、缓中止痛、敛阴止汗。主治胸腹胁肋疼痛、四肢挛痛、泻痢腹痛、头痛、眩晕、自汗盗汗、阴虚发热、月经不调、崩漏、带下。 白芍药理作用芍药甙对醋酸引起的扭体反应有明显的镇痛作用，与甘草的甲醇复合物合用，二者对醋酸扭体反应有协同镇痛作用。白芍总甙(TGP)对吗啡、可乐定抑制小鼠扭体反应有协同作用。白芍总甙的镇痛作用不能被纳络酮阻断，亦不影响低频电场刺激的豚鼠回肠纵肌收缩。提示白芍的镇痛作用不是兴奋阿片受体所致。白芍总甙作用部位在高级中枢。白芍总甙可明显抑制小鼠活动；对电刺激引起的小鼠激怒反应亦有明显抑制作用。白芍水溶物可明显延长异丙肾上腺素所致心肌缺氧的存活时间；对抗由垂体后叶素引起的心电图变化；增加小鼠心肌的营养性血流量。在体实验表明白芍有收缩血管和增加外周阻力的作用，白芍总甙可使兔舒张压升高，dp/dtmax增加，心率减慢，酚妥拉明对其升压无阻断作用， 还有增强NA升压作用，增强心音强度的作用。芍药甙有较好的解痉作用，其解痉作用是它直接作用于肠管平滑肌的结果。芍药甙及芍药的浸出液对豚鼠离体小肠均有抑制自发收缩，降低紧张性的作用，对乙酰胆碱引起的肠管收缩无明显作用，但可抑制氯化钡引起的肠管收缩。白芍的作用被认为与腺苷样物质有关，但茶碱不能完全抑制芍药的作用，因此芍药的作用除了与腺苷样物质有关外，尚有其他物质参与。芍药的配糖体对小鼠离体子宫运动，低浓度时呈兴奋作用，高浓度时则呈抑制作用。芍药甙对催产素引起的子宫收缩有明显的抑制作用。白芍提取物对D-半乳糖胺所致肝损伤和SGPT升高有明显的对抗作用，能使SGPT 降低，并使肝细胞的病变和坏死恢复正常。白芍的乙醇提取物能使黄曲霉素Bl引起的大鼠急性肝损伤所表现出来的乳酸脱氢酶及同功酶的总活性升高得以降低。白芍总甙可能对肝细胞损伤具有保护作用，因此可使转氨酶降低。实验表明白芍总甙对大鼠佐剂性关节炎有明显的防治作用，同时可使大鼠腹腔巨噬细胞产生过多的过氧化氢和白细胞介素-1水平下降，并可使大鼠佐剂性关节炎所致低下的胸腺分裂原反应及脾淋巴细胞产生白细胞介素-2的能力恢复正常。提示白芍总甙对佐剂性关节炎大鼠有抗炎和机能依赖性地免疫调节作用。白芍提取物能显著抑制大鼠蛋清性急性炎症水肿，对棉球肉芽肿亦有抑制其增生的作用。研究表明白芍对巨噬细胞的吞噬功能有增强作用。每天给小鼠饲以50%的白芍水煎剂0. 8ml/只，连续5天，小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数均较对照组有明显提高。每天用白芍总甙40mg/kg给小鼠灌胃，亦能促进其腹腔巨噬细胞的吞噬功能。 实验证明白芍总甙对腹腔巨噬细胞的吞噬功能具有调节作用；白芍总甙对脂多糖诱导的大鼠腹腔巨噬细胞产生白细胞介素-1具有低浓度促进和高浓度抑制的作用，由于白细胞介素-1在免疫调节及慢性炎症性疾病的形成中均起重要作用，因此可以认为，白芍总甙调节白细胞介素-1的产生可能是其发挥免疫调节及防治关节炎的机制之一。亦有实验表明白芍总甙对大鼠腹腔巨噬细胞产生白三烯B4呈抑制作用，并有剂量依赖关系，IOOmg/ L的抑制作用与相同剂量的非留体类抗炎药氟灭酸相当，但作用较缓慢。其50%抑制率为 0. 66mg/L ；所以，白芍总甙的抗炎和免疫调节作用可能也与其影响白三烯B4的产生有关。 白芍对细胞免疫亦有一定影响。白芍总甙在体内和体外，不仅可促进特异性T调节细胞的诱导，亦可增加非特异性T调节细胞的诱导。白芍总甙诱导不同的T调节细胞有明显的机能和浓度依赖性特征，这可能是其发挥免疫调节作用的基础。研究表明白芍尚能影响体液免疫。白芍能促进脾细胞抗体的生成，特异性地增强小鼠对免疫红细胞的体液反应性。有报告认为，白芍水溶物腹腔注射可明显延长小鼠的常压缺氧存活时间。白芍总甙可能通过降温作用和直接改善细胞呼吸功能而提高小鼠的耐缺氧能力，其主要作用部位在中枢神经系统，可能与Hl-受体有关。动物实验证明白芍对大鼠应激性溃疡有预防作用，在结扎幽门之大鼠，芍药甙及甘草甲醇提取物二者在抑制胃液分泌方面有协同作用，但芍药根的提取液则能使胃液酸度分泌轻度上升，改善食欲。有报告指出，白芍有抗菌作用强、抗菌谱广的特点。白芍煎剂在试管内对志贺菌有较强的抑制作用，对葡萄球菌也有抑制作用。白芍酊剂能抑制绿脓杆菌。白芍煎剂对某些致病性真菌亦表现抑制作用。体外实验发现，白芍提取物能减轻血小板血栓的湿重，抑制血栓形成。对ADP和花生四烯酸诱导的血小板聚集，均有对抗作用，而d-儿茶精和没食子酸乙酯则为抗血栓和血小板聚集的有效成分。白芍提取物高浓度对大鼠胰腺淀粉酶活力有明显抑制作用；浓度不大于16mg/ml时不影响酶活力，但可使八肽胆囊收缩素诱导胰腺腺泡分泌淀粉酶的效价降低10倍，却不影响促胰液素刺激的分泌。这一选择性作用说明白芍水
7溶性成分中可能有某种活性物质，可拮抗胰腺腺泡细胞膜上的八肽胆囊收缩素受体。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出当归建中汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“当归建中汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、 水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、亳微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号 200921c0704948。进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——当归4份、肉桂3份、炙甘草2份、白芍6份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、 羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、 胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病， 而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标， 采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。再进一步地，上述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊齐 、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的当归、肉桂微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60 %的炙甘草、白芍微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为 10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨 4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则” 等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、 微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。
步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、 步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、 更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。 还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出当归建中汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“当归建中汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为 50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归4份、肉桂3份、炙甘草2份、白芍6份。进一步来看，本发明的当归建中汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强当归建中汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强当归建中汤的化学物质的药理、药效性；3、 用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强当归建中汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、 缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的当归、肉桂微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的炙甘草、白芍微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率 ^KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。 按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在 GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归4份、肉桂3份、炙甘草2份、 白芍6份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按 4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准， 不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归4份、肉桂3份、炙甘草2份、 白芍6份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 2 2 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭
菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归4份、肉桂3份、炙甘草2份、白芍6份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 :3:3 比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时， 贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出当归建中汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、 黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、 毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为当归建中汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。
1权利要求
1.一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比——当归4份、肉桂3份、炙甘草2份、白芍6份。其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、月旨质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、 半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、 聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、 有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、 棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、 控释片剂。
6.一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的当归、肉桂微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60%的炙甘草、白芍微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、 微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
10.根据权利要求9所述的一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。
全文摘要
本发明涉及一种当归建中汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为当归4份、肉桂3份、炙甘草2份、白芍6份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61K36/71GK102552434SQ201010589978
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月15日 优先权日2010年12月15日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司