专利名称：1,3,6-三取代-β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及1，3，6-三取代-β -咔啉类衍生物、它们的制 备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依 赖性激酶2抑制剂的用途。
背景技术：
肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，细胞在增殖、分化和凋亡 方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展，其中细胞周期紊乱是肿瘤要的发生机制。在细胞 周期的整个调控网络中，各类分子的异常都有可能引起肿瘤的发生。细胞周期蛋白依赖激 酶(cyclincbpendent kinases, CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家族，其成员有CDKl ⑶K13，共13种，周期蛋白(cyclins)和细胞依赖性激酶抑制因子(CKIs)通过竞争性结 合CDKs来调节细胞周期的进程，其中有CDKl CDK7与其相应的调节亚基即细胞周期蛋 白(cyclins)组成的复合物可推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点，使细胞完成由 Gl — S — G2 — M各期的转换过程，对细胞分裂增殖的调控处于核心地位。其中⑶Ks是细 胞周期调控的中心环节，cyclins和CKIs通过竞争性结合⑶Ks来调节细胞周期的进程。 其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系，抑制CDKs的活性，可抑制肿瘤的生 长。普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过 度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。CDKs抑制剂可有效地诱导癌细胞凋亡，提高肿瘤和爱滋病化疗药物的敏感性，对 CDKs的抑制成为抗肿瘤和抗艾滋病药物研究的新靶点。虽然在整个细胞周期进程中所有 的⑶Ks都有着不可替代的作用，但由于⑶K2是细胞周期越过G1/S期checkpoint，是启动 S期DNA复制的关键调控因子，也是G2期运行的必要条件，因此选择性的CDK2抑制剂是当 今⑶Ks抑制剂研究的主要方向。目前的研究主要集中在选择性CDK2小分子抑制剂的研究与开发，已有很多种类 的抑制剂正处于临床前或临床试验阶段。
发明内容
本发明在研究了大量具有选择性的CDK2小分子抑制剂的基础上，以具有CDK2抑 制活性的天然产物骆驼蓬碱(母核为咔啉环)为先导化合物，根据CDK2的晶体结构模 型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了 CDK2抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模 型，在此基础上设计并合成了一系列以咔啉环为母核的全新结构的化合物，药理试验 显示，本发明的化合物具有优异的CDK2抑制活性。本发明的化合物通式I如下
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐R4R3其中R1表示氢、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基或羟甲基；R2表示氢、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基甲氧基、2-苯并五元杂环基或腈基；R3、R4、R6、R7或R8各自独立地表示氢；R5表示-SO2NR9Rici,其中R9或Rltl各自独立地表示氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOCH3^ -(CH2) nN(CH3)2> -(CH2)nN(CH2CH3) 2>3-(4-吗啡啉)丙基、-(CH2)nSO2CH3^ C1-C6 羟基烷基、C3-C1。环 烷基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代五元或六元杂环基，其中取代基选自氢、 甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基；杂环基选自吡唑、噻唑、咪唑、吡啶、嘧 啶、吡嗪或1，2，4-三氮唑；η = 1 4 ；R5还表示-SO2R11,其中R11表示1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或 4-吗啡啉基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示氢、氨甲酰基、N-甲基氨 甲酰基或羟甲基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示C1-C6烷氧基、腈基、2-苯 并咪唑基、2-苯并噻唑基或2-苯并噁唑基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R6、R7或R8各自独立地表示S。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物或其药学上可接受 的盐1--氨甲酰基-3--(2-苯并咪唑基)-β-咔啉(1-6)1--氨甲酰基-3--(2-苯并噻唑基)-β-咔啉(Ι-6-Α)1--氨甲酰基-3--(2-苯并噁唑基)-β-咔啉(Ι-6-Β)1--N-甲基氨甲酰基-3- (2-苯并咪唑基)-β -咔啉(Ι-6-Ν)1--氨甲酰基-3--(2-苯并咪唑基)-6-氯磺酰基-β-咔啉(1-7)1--氨甲酰基-3--(2-苯并咪唑基)-6-氨基磺酰基-β-咔啉(1-8)1--氨甲酰基-3--(2-苯并噻唑基)-6-氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-8-Α)1--氨甲酰基-3--(2-苯并噁唑基)-6-氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-8-Β)1--氨甲酰基-3--(2-苯并咪唑基)-6-环己氨基磺酰基- β -咔啉(1-8-1)1--氨甲酰基-3--(2-苯并咪唑基)-6-乙氨基磺酰基-β -咔啉(1-8-2)1--氨甲酰基-3--(2-苯并咪唑基)-6-(4-吗啡啉基)磺酰基-β -咔啉(1-8-3)1--氨甲酰基-3--(2-苯并咪唑基)-6-苄基氨基磺酰基-β -咔啉(1-8-4)1--氨甲酰基-3-(2-苯并咪唑基)--6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β -咔啉(I1--氨甲酰基-3--(2-苯并咪唑基)-6-(1-哌啶基)磺酰基-β -咔啉(1-8-6)1-氨甲酰基-3- (2-苯并咪唑基)-6-甲氨基磺酰基-β -咔啉(1-8-7)I-N-甲基氨甲酰基-3- (2-苯并咪唑基)-6-甲氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-8Ν)3- (2-苯并咪唑基)-6-氨基磺酰基-β -咔啉(1-70)3- (2-苯并咪唑基)-6-环己基氨基磺酰基-β -咔啉(1-70-1)1-羟甲基-3- (2-苯并咪唑基)-6-氨基磺酰基-β -咔啉(1-80)1-羟甲基-3- (2-苯并咪唑基)-6-氨基磺酰基-β -咔啉(1-80-1)1-氨甲酰基-3-腈基-β-咔啉(1-12)I-N-甲基氨甲酰基-3-腈基-β -咔啉(Ι-12Ν)1-氨甲酰基-3-腈基-6-氯磺酰基-β -咔啉(1-13)1-氨甲酰基-3-腈基-6-氨基磺酰基-β -咔啉(1-14)1-氨甲酰基-3-腈基-6-环己氨基磺酰基- β -咔啉(1-14-1)1-氨甲酰基-3-腈基-6-甲氨基磺酰基-β -咔啉(1-14-2)1-氨甲酰基-3-腈基-6- (3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β -咔啉(1-14-3)1-氨甲酰基-3-腈基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(1-14-4)1-氨甲酰基-3-腈基-6- (4-吗啡啉基)磺酰基-β -咔啉(1-14-5)1-氨甲酰基-3-腈基-6- (4-羟基-1-哌啶基)磺酰基-β -咔啉(1-14-6)1-氨甲酰基-3-腈基-6- (4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基-β -咔啉(1-14-7)1-氨甲酰基-3-腈基-6- (2-噻唑基)氨基磺酰基-β -咔啉(1-14-8)1-氨甲酰基-3-腈基-6-丙氨基磺酰基-β -咔啉(1-14-9)1-氨甲酰基-3-腈基-6-(3-二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(1-14-10)1-氨甲酰基-3-腈基-6-(3-二乙氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(1-14-11)I-N-甲基氨甲酰基-3-腈基-6-氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-14Ν)I-N-甲基氨甲酰基-3-腈基-6-环己氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-14Ν-1)I-N-甲基氨甲酰基-3-腈基-6-甲氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-14Ν-2)I-N-甲基氨甲酰基-3-腈基-6- (3-吡唑基)氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-14Ν-3)I-N-甲基氨甲酰基-3-腈基-6-丙氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-14Ν-4)I-N-甲基氨甲酰基-3-腈基-6-(苄基)氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-14Ν-5)I-N-甲基氨甲酰基-3-腈基-6- (4-羟基苯基)氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-14Ν-6)I-N-甲基氨甲酰基-3-腈基-6- (4-羟基-1-哌啶基)磺酰基-β -咔啉(Ι-14Ν-7)3-腈基-6-氨基磺酰基-β -咔啉(1-130)3-腈基-6-(环己基)氨基磺酰基- β -咔啉(1-130-1)1-羟甲基-3-腈基-6-氨基磺酰基-β -咔啉(1-140)1-羟甲基-3-腈基-6-环己基氨基磺酰基- β -咔啉(1-140-1)1-氨甲酰基-3-甲氧基-β -咔啉(Ι-19Μ)1-氨甲酰基-3-乙氧基-β -咔啉(Ι-19Ε)I-N-甲基氨甲酰基-3-甲氧基- β -咔啉(Ι-19Μ-Ν)I-N-甲基氨甲酰基-3-乙氧基- β -咔啉(Ι-19Ε-Ν)1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-氯磺酰基-β -咔啉(Ι-20Μ)1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ)1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-1) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-2) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-3) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-4) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(4-吗啡啉基)磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-5) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-甲氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-6) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(3-二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-7) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(3-二乙氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-8) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(环丙基)氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-9) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(1-哌嗪基)磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-10) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(4-羟基苯乙胺)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-11) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(苯乙胺)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-12) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(1-羟基-2- 丁基)氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-13) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(2-吡嗪基)氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-14) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-丙氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-15) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(3-羟基丙基)氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-16) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉 (Ι-21Μ-17)1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(2-吡啶基)氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-18) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(4-4Η-1，2，4-三氮唑基)氨基磺酰基-β _咔啉 (Ι-21Μ-19)1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-20) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉 (Ι-21Μ-21)1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(2-甲磺酰基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-22) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-23) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(3-(4-吗啡啉基)丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-24) 1-氨甲酰基-3-甲氧基-6-(2-氯苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Μ-25) I-N-甲基氨甲酰基-3-甲氧基-6-氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ-Ν) I-N-甲基氨甲酰基-3-甲氧基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β -咔啉 (1-2IM-N-1)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6--氨基磺酰基-β-咔啉(1-21Ε)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6--环己氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-1)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-2)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-《2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-:1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(4-吗啡啉基)磺酰基- β -咔啉(Ι-21Ε-4)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-《2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-5)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-■甲氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Ε-6)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(1-哌嗪基)磺酰基- β -咔啉(Ι-21Ε-7)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(3-二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-8) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(3-二乙氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-9) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(2-吡啶基)氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Ε-10) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-11) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(4-氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-12) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-13) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(1-羟基-2- 丁基)氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Ε-14) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(环丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-15) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(4-硝基苯乙基)氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Ε-16) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(4-羟基苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-17) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-18) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-19) 1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉 (Ι-21Ε-20)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(2-氯苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-21)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(3-(4-吗啡啉基)丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-22)1-氨甲酰基-3-乙氧基-6-(2-吡嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(Ι-21Ε-23)I-N-甲基氨甲酰基-3-乙氧基-6-氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21ΕΝ)I-N-甲基氨甲酰基-3-乙氧基-6-环己氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21ΕΝ-1)3-甲氧基-6-氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-20Μ0)1-羟甲基-3-甲氧基-6-氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ0)1-羟甲基-3-甲氧基-6-环己氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Μ0-1)3-乙氧基-6-氨基磺酰基-β -咔啉(Ι-20Ε0)1-羟甲基-3-乙氧基-6-氨基磺酰基- β -咔啉(Ι-21Ε0)。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I) 化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、 柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或 杏仁酸。
7.—种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和 药学上可接受的载体。
8.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与细 胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病是黑色素 瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺 癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及1，3，6-三取代-β-咔啉类生物碱、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。
文档编号A61K31/497GK102093347SQ201010593100
公开日2011年6月15日 申请日期2010年12月17日 优先权日2010年12月17日
发明者张陆勇, 杨涛涛, 林国武, 王占伟, 王坚, 王越, 金乔梅, 陆涛, 陈亚东 申请人:中国药科大学