专利名称：一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种具有胃滞留性质的米非司酮缓 释制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
米非司酮，其英文名为mif印ristone，其化学名称为11β-[4_(Ν，N-二甲氨基)] 苯基-17 β -羟基-17 α -(1-丙炔基)-雌甾-4，9_ 二烯_3_酮。其结构式如下
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“ Z分子式为C29H35NO2,分子量为429. 61。米非司酮是一种孕酮受体拮抗剂，1980年由法国的Rousel-Ucalf公司首次合成， 现在临床上已被广泛应用于抗早孕紧急避孕及催经止孕。新的适应症治疗子宫肌瘤、子宫 内膜异位症、乳腺癌、抑郁症等。然而米非司酮不溶于水，在酸性条件下溶解度高，随着碱度的增加溶解度迅速降 低。米非司酮的溶解度呈PH依赖性，在pH 2-4范围内溶解度突降，如图1米非司酮溶解度 (370C )随pH值的变化曲线图所示。因此，给药后，米非司酮主要在胃部溶解吸收，渗透性 不佳。由于人体空腹条件下的胃液PH值为1. 1 士0. 15，饱腹条件下胃液pH值为3. 6士0.4， 而肠道PH值在6. 5以上，于是出现(1)空腹服用米非司酮药物，已溶解但未完全吸收的 药物迅速下行排至肠道，溶解度陡降，可能出现药物析出的情况，导致生物利用度降低；(2) 饱腹服用米非司酮时，药物在胃中溶解度大大降低，直接影响米非司酮的溶解吸收。未被吸 收的米非司酮随食物排空至肠道后溶解度更低，于是更难被溶解吸收，导致生物利用度进 一步降低。这也是米非司酮用药个体差异很大的重要原因之一。为了解决米非司酮生物利用度低的问题，国内外的同行对此进行了不少的探索， 也取得了一定的成果，例如专利CN1218665A公开了一种高效米非司酮制剂，该制剂的发明 方案为加入1 0. 05 1 5的离子型表面活性剂或1 0. 5-1 20的非离子型表面活 性剂形成固体分散体制粒；专利CN1311000A米非司酮胶丸及其制备方法中，披露了将米非 司酮和丙二醇、乙醇、吐温-20、聚乙二醇-400等液体表面活性剂混合，制成液体状胶丸的 方案等。这些研究成果在一定程度上改善了生物利用度，但都无法克服个体差异大，有效率 偏低的问题。
发明内容
针对 现有技术中存在的问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种具有胃滞留 性质的米非司酮缓释制剂，该制剂通过延长制剂在胃部的滞留时间，使药物缓慢释放，同时 通过改善米非司酮制剂在胃部的溶解性能，能显著提高生物利用度，降低用药个体差异。本发明的另外一个要解决的问题是提供了该米非司酮缓释制剂的制备方法。为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下一种具有胃滞留性质的米非司酮 缓释制剂，包括速释米非司酮系统和缓释米非司酮多单元系统，所述速释米非司酮系统由 下述成份按占总重量百分比组成微粉化米非司酮0. 5 30%，增溶剂1 60%，PH调节 剂0. 1 10%，稀释剂10 90%，粘合剂0. 5 5% ；所述缓释米非司酮多单元系统由下 述成份按占总重量百分比组成微粉化米非司酮0. 5 30%，增溶剂1 60%，pH调节剂 0. 1 10%，稀释剂10 90%，粘合剂0. 5 5%，缓释材料2 50%，黏附材料1 20%。所述的缓释材料为缓释包衣材料或缓释骨架材料。所述的多单元系统为颗粒、微丸、小片或类似的多单元系统。所述速释米非司酮系统占总重量百分含量为10 80%，优选30 70%，余量为 缓释米非司酮多单元系统。所述的微粉化米非司酮的粒径90%以上在5 μ m以下，常规微粉化方法均适用于 对米非司酮原料进行粉碎。所述的增溶剂为环糊精、聚乙二醇系列；该增溶剂和所述微粉化米非司酮的重量 比为10 1 1 3，优选2 1 3 1。环糊精系列包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、 羟丙基- β -环糊精、RM-β-环糊精和Y -环糊精；聚乙二醇系列选自PEG2000-PEG20000 以及聚乙二醇嵌段共聚物。所述的pH调节剂为酸性物质，优选富马酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸或琥珀酸。所述的稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉或糊精；所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维 素、聚维酮、聚乙烯醇或羧甲基纤维素钠。所述的黏附材料为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、明胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠或 聚维酮。所述的缓释包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂。所述的缓控释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硬脂 酸或海藻酸钠。本发明所述的具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂的制备方法，包括如下步骤a、用常规方法对米非司酮进行粉碎，粉碎后的微粒粒径90%以上在5μπι以下；b、增溶步骤按增溶剂和步骤a中粉碎后的米非司酮的重量比10 1 1 3进 行增溶处理，得到含有增溶剂的米非司酮混合物；C、在步骤b的混合物中加入pH调节剂、稀释剂和粘合剂共混得到速释米非司酮系 统或共混后制备速释米非司酮多单元系统；d、在步骤c的速释米非司酮多单元系统外面依次包缓释包衣材料和黏附材料，制 得膜控型缓释米非司酮多单元系统或将步骤c中的速释米非司酮系统和缓释骨架材料和 黏附材料共混后制备骨架型缓释米非司酮多单元系统；e、将步骤c中的速释米非司酮系统或速释米非司酮多单元系统和步骤d中的缓释米非司酮多单元系统 混合或压片或灌装成胶囊，得到胃滞留性质的米非司酮缓释制剂。作为一种改进，增溶剂优选环糊精或聚乙二醇，两种增溶剂增溶的方法分别为环糊精增溶将微粉化米非司酮溶解在0. IM酸性溶液中，按上述重量比的量，力口 入环糊精，研磨混合，然后真空挥干，得到环糊精包合的米非司酮；聚乙二醇增溶加热熔融固态聚乙二醇，按上述重量比的量，加入微粉化米非司 酮，混合均勻后固化得到聚乙二醇熔融分散的米非司酮。由上述本发明的技术方案可以看出，本发明通过对米非司酮微粉化，然后用增溶 剂增溶处理后，和PH调节剂、稀释剂和粘合剂共混，得到速释米非司酮系统；或共混后制备 速释米非司酮多单元系统。速释米非司酮多单元系统外面依次包缓释包衣材料和黏附材 料，制得膜控型缓释米非司酮多单元系统；或将速释米非司酮系统和缓释骨架材料和黏附 材料共混后制备骨架型缓释米非司酮多单元系统。最后将速释米非司酮系统或速释米非司 酮多单元系统和缓释米非司酮多单元系统混合或压片或装胶囊制得具有胃滞留性质的米 非司酮缓释制剂。本发明制备的该胃滞留米非司酮缓释制剂能够提高生物利用度，控制个 体差异，使降低给药剂量成为可能。
图1为米非司酮溶解度(37°C )随pH值的变化曲线图；图2为本发明微粉化前后米非司酮大鼠空腹灌胃药时曲线对比图；图3为本发明含pH调节剂和不含pH调节剂(富马酸)的胃滞留缓释微丸大鼠空 腹灌胃药时曲线对比图；图4为本发明胃滞留米非司酮缓释制剂和米非司酮普通片在0. IM盐酸溶液中的 体外释放度对比曲线图；图5为本发明胃滞留米非司酮缓释制剂和米非司酮普通片在pH 4. 5缓冲液中的 体外释放度对比曲线图；图6为本发明胃滞留米非司酮缓释制剂和米非司酮普通片在PH 6. 8缓冲液中的 体外释放度对比曲线图；图7为本发明胃滞留米非司酮缓释制剂和米非司酮普通片大鼠空腹灌胃药时曲 线图。
具体实施例方式以下通过实施例对本发明的内容进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用 于限定本发明的范围。实施例1 将600g PEG-6000在75°C条件下熔融，加入250g微粉化米非司酮(粒径< 2 μ m)混 合、分散，抽真空常温冷却后粉碎，碎粉中加入IOOg富马酸、700g微晶纤维素、15g PVP K30, 混合均勻，加水制软材后挤出滚圆，制得微丸。取一半量的该微丸包缓释层(Eudragit RS PO Eudragit RLPO = 40 60)和黏附层(卡波姆)。将包衣和未包衣微丸共混后灌胶囊。实施例2:将600g PEG-6000在75°C条件下熔融，加入250g微粉化米非司酮(粒径< 5 μ m)混合、分散，喷雾冷凝得到碎粉，碎粉中加入IOOg富马酸、700g微晶纤维素、15g PVP K30, 混合均勻，加水制软材后挤出滚圆，制得微丸。包缓释层(Eudragit RS PO Eudragit RL PO = 40 60)和黏附层(卡波姆)。另取没有制成微丸的混合粉末湿法制粒后和包衣微 丸以40 60的重量比共混后压片。实施例3 将600g 2-羟丙基-β -环糊精和250g微粉化米非司酮(粒径< 3 μ m)同时溶解 在lmol/L盐酸溶液中，研磨均勻后，室温条件下真空干燥。然后粉碎干燥后的混合物，再加 入IOOg富马酸、700g微晶纤维素、15g HPMCK100，混合均勻，加水制软材后挤出滚圆，制得 微丸。取一半微丸包缓释层(Eudragit RS PO Eudragit RL PO = 40 60)和黏附层 (羟丙基甲基纤维素)。将包衣和未包衣微丸共混后灌胶囊。实施例4 600g 2-羟丙基-β -环糊精和250g微粉化米非司酮(粒径< 5 μ m)同时溶解在 lmol/L盐酸溶液中，研磨均勻后，室温条件下真空干燥。粉碎干燥后的混合物，加入IOOg富 马酸、500g HPMC K100M、500g预胶化淀粉，压成小片，填装胶囊。实施例5 600g 2-羟丙基-β -环糊精和250g微粉化米非司酮(粒径< 2 μ m)同时溶解在 lmol/L盐酸溶液中，研磨均勻后，室温条件下真空干燥。粉碎干燥后的混合物，加入IOOg富 马酸，混合均勻。取一半加入25g HPMC K100M、25g淀粉，制备成硬质颗粒。将硬质颗粒、未 制粒的混合粉末、加粘合剂、崩解剂、润滑剂后共混压片。以下通过试验来验证本发明的的有益效果试验验证1 微粉化前后米非司酮大鼠灌胃给药的药时曲线以清洁级雌性Spague-Dawley大鼠为试验对象，大鼠体重180 220g，10只/组。 以临床给药剂量为50mg折算给药，分别灌胃给予微粉化前和微粉化后的原料，用高效液相 色谱法测定不同时间点的血浆药物浓度。微粉化前后大鼠体内数据对比如表1和图2所示。表1 微粉化前后米非司酮大鼠空腹灌胃给药的血药浓度数据对比
权利要求
1.一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂，包括速释米非司酮系统和缓释米非司酮 多单元系统，其特征在于，所述速释米非司酮系统由下述成份按占总重量百分比组成微粉 化米非司酮0. 5 30 %，增溶剂1 60 %，pH调节剂0. 1 10 %，稀释剂10 90 %，粘合 剂0. 5 5%;所述缓释米非司酮多单元系统由下述成份按占总重量百分比组成微粉化米 非司酮0. 5 30%，增溶剂1 60%，pH调节剂0. 1 10%，稀释剂10 90%，粘合剂 0. 5 5%，缓释材料2 50%，黏附材料1 20%。
2.根据权利要求1所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于所述的缓释材料为缓释包 衣材料或缓释骨架材料。
3.根据权利要求1所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于所述的多单元系统为颗 粒、微丸或小片。
4.根据权利要求1至3任一项所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于，所述速释米非司 酮系统占总重量百分含量为10 80%，余量为缓释米非司酮多单元系统。
5.根据权利要求1至3任一项所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于，所述的微粉化米 非司酮粒径90%以上在5 μ m以下。
6.根据权利要求1至3任一项所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于，所述的增溶剂为 环糊精系列或聚乙二醇系列。
7.根据权利要求1至3任一项所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于，所述的pH调节 剂为富马酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸或琥珀酸；所述的黏附材料为羟丙基甲基纤维素、卡波 姆、明胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠或聚维酮。
8.根据权利要求2所述的米非司酮缓释制剂，其特征在于，所述的缓释包衣材料为醋 酸纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂；所述的缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基 纤维素、聚丙烯酸树脂、硬脂酸或海藻酸钠。
9.制备权利要求1所述的具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂的方法，包括如下步骤a、用常规方法对米非司酮进行粉碎，粉碎后的微粒粒径90%以上小于5μ m ；b、增溶步骤按增溶剂与步骤a中粉碎后的米非司酮的重量比10:1 1:3进行增溶处 理，得到含有增溶剂的米非司酮混合物；c、在步骤b的混合物中加入pH调节剂、稀释剂和粘合剂共混得到速释米非司酮系统 或共混后制备速释米非司酮多单元系统；d、在步骤c的速释米非司酮多单元系统外面依次包缓释包衣材料和黏附材料，制得膜 控型缓释米非司酮多单元系统；或将步骤c中的速释米非司酮系统和缓释骨架材料和黏附 材料共混后制备骨架型缓释米非司酮多单元系统；e、将步骤c中的速释米非司酮系统或速释米非司酮多单元系统和步骤d中的缓释米非 司酮多单元系统混合或压片或灌装成胶囊，得到胃滞留性质的米非司酮缓释制剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的增溶剂为环糊精系列或聚乙 二醇系列，两种增溶剂增溶的方法分别为环糊精增溶将微粉化米非司酮溶解在0. 1 M酸性溶液中，按上述重量比的量，加入环 糊精，研磨混合，然后真空挥干，得到环糊精包合的米非司酮；聚乙二醇的增溶方法加热熔融固态聚乙二醇，按上述重量比的量，加入微粉化米非司 酮，混合均勻后固化得到聚乙二醇熔融分散的米非司酮。
全文摘要
本发明涉及一种具有胃滞留性质的米非司酮缓释制剂及其制备方法，该制剂包括速释米非司酮系统和缓释米非司酮多单元系统，所述速释米非司酮系统占总重量百分比为10～80％，余量为缓释米非司酮多单元系统。所述缓释制剂由下述成份组成微粉化米非司酮，增溶剂，pH调节剂，稀释剂，粘合剂，缓释材料，黏附材料。实验结果表明，该胃滞留米非司酮缓释制剂的生物利用度比米非司酮普通片增加50%以上，个体差异也显著降低。因此，本发明制备的胃滞留米非司酮缓释制剂能够提高生物利用度，改善个体差异，使降低剂量成为可能。
文档编号A61P15/00GK102048681SQ20101059734
公开日2011年5月11日 申请日期2010年12月20日 优先权日2010年12月20日
发明者黄芳 申请人:广州共禾医药科技有限公司