专利名称：一种水溶性药物纳米粒及其混悬型气雾剂的制备方法
技术领域：
本发明属于药品、生物制品及保健品技术领域，具体地说，本发明涉及一种水 溶性药物纳米粒及水溶性药物纳米粒混悬型气雾剂的制备方法。
背景技术：
由于环境保护的原因，定量吸入气雾剂的抛射剂氟利昂逐步被氢氟烷烃(四氟 乙烷1^八13如及七氟丙烷1^八227烈)替代，绝大多数药物在这两种新抛射剂中不溶解。 水溶性药物，如蛋白质多肽等目前只能采用药物微粉化或多孔微球混悬在抛射剂进行肺 部给药。随着纳米技术的兴起和在医药领域的应用，最近的研究表明纳米化的药物比微 米化的药物或多孔微球有更高的肺部沉积率。水溶性药物，特别是蛋白质多肽类药物的 纳米化并进行肺部给药成为药剂学研究的热点及难点之一。本发明所说的纳米粒，采用国际上药剂学的定义平均粒径在Inm至 IOOOnm(但不包括IOOOnm)范围，优选平均粒径在50nm至500nm的微粒。据报道，有 许多物理和化学的方法制备药物纳米材料用于肺部药物传递，其中包括湿法研磨、超临 界流体提取、喷雾干燥、高压均质、电喷雾、纳米沉淀。另外，微乳模板法、喷雾冷冻 干燥法、颗粒复制非湿模板法(PRINT)也用于纳米粒的制备。目前的药物纳米化技术大多数是针对难溶性药物，以提高其生物利用度为目 的；少数用于水溶性药物的纳米化，如有文献报道治疗支气管哮喘的硫酸沙丁胺醇用微 乳模板法制备成纳米粒。最近Nyambuni等报道用微乳化法与纳米沉淀法以溶菌酶为模型 药制备蛋白质类药物纳米粒，但胰岛素能用乳化法而不能用纳米沉淀法制备成纳米粒。目前的药物纳米化技术要么使用高能量粉碎或剪切花费较长的时间将药物颗粒 降低到纳米尺寸，这样可能导致药物分子结构被破坏降解；要么使用甲醇、二氯甲烷及 氯仿等有机溶剂进行进行乳化或沉淀制备药物纳米粒，这样用冷冻干燥去除有机溶剂也 要消耗大量的能量，因为甲醇、二氯甲烷及氯仿的冰点很低。目前水溶性药物纳米粒制 备方法耗能费时，有的制备工艺相当复杂。同时，使用二氯甲烷、氯仿等毒性有机溶剂 在制备工艺中可能残留，可能对人体产生不利影响。
发明内容
本发明的第一目的在于提供克服现有技术的缺陷，提供一种新的水溶性药物纳 米粒的制备方法。为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案一种水溶性药物纳米粒的制备方法，包括以下步骤(1)配制单相溶液将水溶性药物，冻干保护剂溶解于水中作为水相；将亲油性表面活性剂溶解于 叔丁醇中作为油相；将水相加入油相中形成单相溶液；所述水溶性药物在水相中的浓度为0.1 5.0% w/v(g/mL)；所述冻干保护剂在水相中的浓度为0.1 3.0%w/V(g/mL)；所述的亲油性表面活性剂在油相中的浓度为 20.0 45.0% w/v(g/mL)，所述水相在单相溶液中的体积百分含量为20.0 50.0%。(2)冷冻干燥单相溶液将单相溶液速冻成固体，立即冷冻干燥除去水与叔丁醇，得到含纳米粒的冻干 物；(3)洗涤冻干物采用有机溶剂离心洗涤冻干物2次以上，弃去上清液，收集沉淀物，即得；所 述有机溶剂能溶解表面活性剂，而不能溶解水溶性药物和冻干保护剂。在本发明中，所述水溶性药物为蛋白质、多肽、核酸或其衍生物、疫苗、色甘 酸钠、肝素钠、倍他米松磷酸钠、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、丙酸倍氯米松、头孢 类如头孢哌酮钠、头孢拉定、头孢噻肟钠、头孢唑啉钠、青霉类药物的钠盐如青霉素 钠、青霉素钾、喹诺酮类的盐酸盐或有机酸盐、克林霉素盐酸盐或其它盐类。优选地， 所述水溶性药物为生物技术药物，包括溶菌酶、胰岛素、干扰素、降钙素、人生长激 素，催产素、生长抑素、抑肽酶、放线菌素D、人促红细胞生成素、集落刺激因子、肿 瘤坏死因子、神经生长因子、白细胞介素_2、促黄体生成素释放激素及其类似物、脑啡 肽、内非肽、胸腺素、胸腺五肽、心房肽激素。优选地，所述冻干保护剂为蔗糖、乳糖、海藻糖和甘露醇中的一种或几种。优选地，所述表面活性剂为卵磷脂、磷脂酰胆碱、二油酸棕榈酰胆碱(DPPC)、 1，2-二油烯氧基3-三甲氨基丙烷(DOTAP)和二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)中的一种 或几种。优选地，步骤(2)中所述速冻是采用浸入液氮或干冰或放入超低温冰箱中短时 间冻成固体。所述冷冻干燥的参数为冷阱温度-50 -55°C，真空度0.22 0.25mBar， 干燥12h以上。优选地，步骤(3)中所述有机溶剂为无水乙醇、异丙醇、叔丁醇和异辛烷中的 一种或几种。采用本发明的制备方法制备得到的可溶性药物纳米粒为球形或近球形，平均粒 径200nm左右，多分散系数为0.10 0.15。本发明的第二目的在于提供一种可溶性药物纳米粒混悬型气雾剂的制备方法， 该气雾剂具有良好的药物肺部沉积。为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案一种可溶性药物纳米粒混悬型气雾剂的制备方法，包括以下步骤(1)配制混悬药液将本发明制备的纳米粒，添加药剂学上允许的辅料，超声分散后装入气雾瓶 中，加上定量阀盖，扎盖封口。(2)制备混悬型气雾剂通过阀杆将定量抛射剂压入气雾瓶中，将气雾瓶置于20 30°C水浴超声分散， 检漏质检即得。优选地，所述抛射剂为四氟乙烷(HFA 134a)和/或七氟丙烷(HFA 227)。优选地，步骤(1)中所述药剂学上允许的辅料为表面活性剂、潜溶剂、助悬剂和矫味剂中的一种或几种。优选地，所述表面活性剂为油酸、司盘85、卵磷脂、磷脂酰胆碱或二油酸棕榈 酰胺胆碱，所述表面活性剂在气雾剂中的体积百分含量为0 10.0%。优选地，所述潜溶剂为无水乙醇、丙二醇或异丙醇，所述潜溶剂在气雾剂中的 体积百分含量为0 5.0%。优选地，所述助悬剂为低分子量的醛酮、植物精油如柠檬醛、香草醛、桉叶素 等或C4 C7直链烷烃，所述助悬剂在气雾剂中的体积百分含量为0 4.0%。优选地，所述矫味剂为芳香性成分，所述矫味剂在气雾剂中的体积百分含量为 0 2.0%。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果(1)本发明通过利用叔丁醇/水共溶体系来制备水溶性药物纳米粒，使用的是高 凝固点和高蒸汽压叔丁醇，避免了使用低凝固点的甲醇、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂， 因此很容易除去有机溶剂；(2)本发明的水溶性药物纳米粒制备方法避免了使用高能量研磨分散或者高速剪 切均质可能造成对药物分子结构的破坏降解，加快了溶剂的升华速度，缩短冻干时间， 节约能源；(3)本发明制备的水溶性药物纳米粒可分散在非水介质形成混悬剂，尤其适用于 混悬型气雾剂的制备，能取得较高的体外药物沉积；(4)本发明制备方法工艺相对简单，易于工业化生产放大。
图1为本发明的水溶性药物纳米粒的透射电镜图(TEM)；图2为本发明的水溶性药物纳米粒的典型的平均粒径及粒径分布图(Zave = 218nm, PI = 1.2)。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例1溶菌酶纳米粒的制备1配方如下溶菌酶25mg乳糖(冻干保护剂)IOmg超纯水1.8ml卵磷脂(表面活性剂)700mg叔丁醇3.0ml制备方法(1)配制单相溶液称取溶菌酶、乳糖放入西林瓶中，加入超纯水溶解作为水相；称取卵磷脂放入 50ml塑料离心管中，加入叔丁醇溶解作为油相；将水相与油相混勻得到黄色透明澄清的 单相溶液。
(2)冻干单相溶液用液氮将此50ml塑料离心管中的单相溶液速冻成固体，放入冷冻干燥 机_55°C，真空度0.25mBar，用冻干机自带的“main-drying”冻干程序，冻干24h去除 水、叔丁醇溶剂得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用无水乙醇洗涤冻干物，首次加无水乙醇4ml于50ml塑料离心管中溶解分 散冻干物，获得的混悬液转入5ml聚四氟乙烯塑料离心管中，置于台式离心机上， 15000rpm,离心2min，倾去上清液，重复洗涤离心2次，倾去上清液，得沉淀，即为溶 菌酶纳米粒，测量粒径。实施例2溶菌酶纳米粒的制备2配方如下溶菌酶25mg蔗糖(冻干保护剂) IOmg超纯水1.8ml磷脂酰胆碱(表面活性剂)990mg叔丁醇2.8ml制备方法(1)配制单相溶液称取溶菌酶、蔗糖放入西林瓶中，加入超纯水溶解作为水相；称取磷脂酰胆碱 放入50ml塑料离心管中，加入叔丁醇溶解作为油相；将水相与油相混勻得到黄色透明澄 清的单相溶液。(2)冻干单相溶液用液氮将此50ml塑料离心管中的单相溶液速冻成固体，放入冷冻干燥 机_55°C，真空度0.25mBar，用冻干机自带的“main-drying”冻干程序，冻干24h去除 水、叔丁醇溶剂得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用无水乙醇洗涤冻干物，首次加无水乙醇4ml于50ml塑料离心管中溶解分 散冻干物，获得的混悬液转入5ml聚四氟乙烯塑料离心管中，置于台式离心机上， 15000rpm,离心2min，倾去上清液，重复洗涤离心2次，倾去上清液，得沉淀，即为溶 菌酶纳米粒，测量粒径。实施例3溶菌酶纳米粒的制备3配方如下溶菌酶25mg海藻糖(冻干保护剂)IOmg超纯水1.8ml二棕榈酰磷脂胆碱(表面活性剂)IlSOmg叔丁醇2.7ml制备方法(1)配制单相溶液
称取溶菌酶、海藻糖放入西林瓶中，加入超纯水溶解作为水相；称取二棕榈酰 磷脂胆碱放入50ml塑料离心管中，加入叔丁醇溶解作为油相；将水相与油相混勻得到黄 色透明澄清的单相溶液。(2)冻干单相溶液用液氮将此50ml塑料离心管中的单相溶液速冻成固体，放入冷冻干燥 机_55°C，真空度0.25mBar，用冻干机自带的“main-drying”冻干程序，冻干24h去除 水、叔丁醇溶剂得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用无水乙醇洗涤冻干物，首次加无水乙醇4ml于50ml塑料离心管中溶解分散冻 干物，获得的混悬液转5ml聚四氟乙烯塑料离心管中，置于台式离心机上，15000rpm， 离心2min，倾去上清液，重复洗涤离心2次，倾去上清液，得沉淀，即为溶菌酶纳米 粒，测量粒径。实施例4胸腺五肽纳米粒的制备1配方如下胸腺五肽 25mg乳糖(冻干保护剂)15mg超纯水1.5ml卵磷脂(表面活性剂)650mg叔丁醇3.0ml制备方法(1)配制单相溶液称取胸腺五肽、乳糖放入西林瓶中，加入超纯水溶解作为水相；称取卵磷脂放 入50ml塑料离心管中，加入叔丁醇溶解作为油相；将水相与油相混勻得到黄色透明澄清 的单相溶液。(2)冻干单相溶液用液氮将此50ml塑料离心管中的单相溶液速冻成固体，放入冷冻干燥 机_55°C，真空度0.25mBar，用冻干机自带的“main-drying”冻干程序，冻干24h去除 水、叔丁醇溶剂得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用叔丁醇洗涤冻干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料离心管中溶解分散冻干 物，获得的混悬液转入5ml聚四氟乙烯塑料离心管中，置于台式离心机上，15000rpm， 离心2min，倾去上清液，重复洗涤离心2次，倾去上清液，得沉淀，即为溶菌酶纳米 粒，测量粒径。实施例5胸腺五肽纳米粒的制备2配方如下胸腺五肽 25mg海藻糖(冻干保护剂)15mg超纯水1.5ml磷脂酰胆碱(表面活性剂)960mg
叔丁醇2.5ml制备方法(1)配制单相溶液称取胸腺五肽、海藻糖放入西林瓶中，加入超纯水溶解作为水相；称取磷脂酰 胆碱放入50ml塑料离心管中，加入叔丁醇溶解作为油相；将水相与油相混勻得到黄色透 明澄清的单相溶液。(2)冻干单相溶液用液氮将此50ml塑料离心管中的单相溶液速冻成固体，放入冷冻干燥 机_55°C，真空度0.25mBar，用冻干机自带的“main-drying”冻干程序，冻干24h去除 水、叔丁醇溶剂得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用叔丁醇洗涤冻干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料离心管中溶解分散冻干 物，获得的混悬液转入5ml聚四氟乙烯塑料离心管中，置于台式离心机上，15000rpm， 离心2min，倾去上清液，重复洗涤离心2次，倾去上清液，得沉淀，即为溶菌酶纳米 粒，测量粒径。实施例6胸腺五肽纳米粒的制备3配方如下胸腺五肽25mg海藻糖(冻干保护剂)IOmg超纯水1.5ml二棕榈酰磷脂胆碱(表面活性剂)990mg叔丁醇2.8ml制备方法(1)配制单相溶液称取胸腺五肽、海藻糖放入西林瓶中，加入超纯水溶解作为水相；称取二棕榈 酰磷脂胆碱放入50ml塑料离心管中，加入叔丁醇溶解作为油相；将水相与油相混勻得到 黄色透明澄清的单相溶液。(2)冻干单相溶液用液氮将此50ml塑料离心管中的单相溶液速冻成固体，放入冷冻干燥 机_55°C，真空度0.25mBar，用冻干机自带的“main-drying”冻干程序，冻干24h去除 水、叔丁醇溶剂得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用叔丁醇洗涤冻干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料离心管中溶解分散冻干 物，获得的混悬液转入5ml聚四氟乙烯塑料离心管中，置于台式离心机上，15000rpm， 离心2min，倾去上清液，重复洗涤离心2次，倾去上清液，得沉淀，即为溶菌酶纳米 粒，测量粒径。实施例7硫酸沙丁胺醇纳米粒的制备1配方如下硫酸沙丁胺醇 25mg
乳糖(冻干保护剂)IOmg超纯水1.5ml卵磷脂(表面活性剂)660mg叔丁醇3.0ml制备方法(1)配制单相溶液称取硫酸沙丁胺醇、乳糖放入西林瓶中，加入超纯水溶解作为水相；称取卵磷 脂放入50ml塑料离心管中，加入叔丁醇溶解作为油相；将水相与油相混勻得到黄色透明 澄清的单相溶液。(2)冻干单相溶液用液氮将此50ml塑料离心管中的单相溶液速冻成固体，放入冷冻干燥 机_55°C，真空度0.25mBar，用冻干机自带的“main-drying”冻干程序，冻干24h去除 水、叔丁醇溶剂得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用叔丁醇洗涤冻干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料离心管中溶解分散冻干 物，获得的混悬液转入5ml聚四氟乙烯塑料离心管中，置于台式离心机上，15000rpm， 离心2min，倾去上清液，重复洗涤离心2次，倾去上清液，得沉淀，即为溶菌酶纳米 粒，测量粒径。实施例8硫酸沙丁胺醇纳米粒的制备2配方如下硫酸沙丁胺醇25mg蔗糖(冻干保护剂) IOmg超纯水1.5ml磷脂酰胆碱(表面活性剂)990mg叔丁醇2.8ml制备方法(1)配制单相溶液称取硫酸沙丁胺醇、蔗糖放入西林瓶中，加入超纯水溶解作为水相；称取磷脂 酰胆碱放入50ml塑料离心管中，加入叔丁醇溶解作为油相；将水相与油相混勻得到黄色 透明澄清的单相溶液。(2)冻干单相溶液用液氮将此50ml塑料离心管中的单相溶液速冻成固体，放入冷冻干燥 机_55°C，真空度0.25mBar，用冻干机自带的“main-drying”冻干程序，冻干24h去除 水、叔丁醇溶剂得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用叔丁醇洗涤冻干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料离心管中溶解分散冻干 物，获得的混悬液转入5ml聚四氟乙烯塑料离心管中，置于台式离心机上，15000rpm， 离心2min，倾去上清液，重复洗涤离心2次，倾去上清液，得沉淀，即为溶菌酶纳米 粒，测量粒径。
实施例9硫酸沙丁胺醇纳米粒的制备3配方如下硫酸沙丁胺醇25mg海藻糖(冻干保护剂)IOmg超纯水1.5ml卵磷脂(表面活性剂)960mg叔丁醇2.5ml制备方法(1)配制单相溶液称取硫酸沙丁胺醇、蔗糖放入西林瓶中，加入超纯水溶解作为水相；称取卵磷 脂放入50ml塑料离心管中，加入叔丁醇溶解作为油相；将水相与油相混勻得到黄色透明 澄清的单相溶液。(2)冻干单相溶液用液氮将此50ml塑料离心管中的单相溶液速冻成固体，放入冷冻干燥 机_55°C，真空度0.25mBar，用冻干机自带的“main-drying”冻干程序，冻干24h去除 水、叔丁醇溶剂得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用叔丁醇洗涤冻干物，首次加叔丁醇4ml于50ml塑料离心管中溶解分散冻干 物，获得的混悬液转入5ml聚四氟乙烯塑料离心管中，置于台式离心机上，15000rpm， 离心2min，倾去上清液，重复洗涤离心2次，倾去上清液，得沉淀，即为溶菌酶纳米 粒，测量粒径。实施例10溶菌酶纳米粒混悬型气雾剂的制备1取实施例1制备的溶菌酶纳米粒(35mg)，加入2% DPPC无水乙醇溶液4.5ml， 超声分散均勻，离心，倾去上清液，沉淀(纳米粒)，转入带有塑料托的玻璃气雾瓶中， 加上定量阀盖，扎盖封口。通过阀杆将IOg抛射剂压入气雾瓶，将灌入抛射剂的气雾瓶 置于20°C水浴超声分散lmin，检漏质检即得。实施例11胸腺五肽纳米粒混悬型气雾剂的制备2取实施例5制备的胸腺五肽纳米粒(40mg)，加入0.4ml正庚烷或0.1ml桉叶素， 超声分散均勻，混悬液转入带有塑料托的玻璃气雾瓶中，加上定量阀盖，扎盖封口。通 过阀杆将IOg抛射剂压入气雾瓶，将灌入抛射剂的气雾瓶25°C置于水浴超声分散lmin， 检漏质检即得。实施例12硫酸沙丁胺醇纳米粒混悬型气雾剂的制备3取实施例8制备的沙丁胺醇纳米粒(35mg)，加入0.4ml正己烷和0.1ml桉叶素， 超声分散均勻，混悬液转入带有塑料托的玻璃气雾瓶中，加上定量阀盖，扎盖封口。通 过阀杆将IOg抛射剂压入气雾瓶，将灌入抛射剂的气雾瓶置于30°c水浴超声分散lmin， 检漏质检即得。试验例1药物纳米粒形态观察取经过洗涤的纳米粒，混悬分散在异辛烷中置于铜网上让异辛烷挥散，然后用 (w/v)的磷钨酸对纳米粒染色，在相对湿度45%以下的室温中干燥好，制备好的样品用JEM-1400透射电镜进行观察。取实施例1 9中制备得到的溶菌酶、胸腺五肽及硫酸沙胺丁醇纳米粒，进行形 貌观察，初测粒径。典型溶菌酶纳米粒的透射电镜图见图1。试验例2药物纳米粒的粒径及其分布测定纳米粒径采用光子相关谱法(又称做动态光散射)使用英国马尔文公司的 Malvem Zetasizer Nano ZS90进行测量，测量流体动力学粒径(表示为Z-平均粒径)及提 示粒径分布宽度的多分散系数(PI)采用动态光散射国际标准进行累积分析。首先，纳米 粒水浴超声5min，均勻分散于已经用0.1 μ m的尼龙膜过滤的异辛烷中。样品浓度调节 为5mg纳米粒/mL异辛烷，以便在动态光散射分析中有足够的分析计数率(每秒钟大于 5万计数)，然后混悬样品液转入不结霜的石英皿并放入动态光散射仪的样品托中。在正 式测量之前使样品有2min的平衡时间，每个样品测量三次。取实施例1 9的制备溶菌酶、胸腺五肽及硫酸沙胺丁醇纳米粒，进行粒径测定 (η = 3),粒径分布图见图2，结果见表1 表1实施例1-9制备的溶菌酶、胸腺五肽及硫酸沙胺丁醇纳米粒粒径及其分布
权利要求
1.一种制备水溶性药物纳米粒的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)配制单相溶液将水溶性药物、冻干保护剂溶解于水中作为水相；将亲油性表面活性剂溶解于叔丁 醇中作为油相；将水相加入油相中混勻形成单相溶液；所述水溶性药物在水相中的浓度为0.1 5.0% w/v ；所述冻干保护剂在水相中的浓 度为0.1 3.0% w/v ；所述的亲油性表面活性剂在油相中的浓度为20.0 45.0% w/v, 所述水相在单相溶液中的体积百分含量为20.0 50.0%。(2)冷冻干燥单相溶液将单相溶液速冻成固体，立即冷冻干燥去除水与叔丁醇，得到含纳米粒的冻干物。(3)洗涤冻干物用有机溶剂离心洗涤冻干物2次以上，弃去上清液，收集沉淀物，即得。
2.根据权利要求1所述的水溶性药物纳米粒的制备方法，其特征在于，所述冻干保护 剂为蔗糖、乳糖、海藻糖和甘露醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的水溶性药物纳米粒的制备方法，其特征在于，所述亲油性表 面活性剂为卵磷脂、磷脂酰胆碱、二油酸棕榈酰胆碱、1，2-二油烯氧基3-三甲氨基丙 烷和二油酰基磷脂酰乙醇胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的水溶性药物纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所 述速冻是采用浸入液氮或干冰或放入超低温冰箱中短时间冻成固体；所述冷冻干燥的参 数为冷阱温度-50 -55°C，真空度0.22 0.25mBar，干燥12h以上。
5.根据权利要求1所述的水溶性药物纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所 述有机溶剂为无水乙醇、异丙醇、叔丁醇和异辛烷中的一种或几种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法制备而得的水溶性药物纳米粒。
7.—种制备水溶性药物纳米粒混悬型气雾剂的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)配制混悬药液在权利要求6所述的水溶性药物纳米粒中，添加药剂学上允许的辅料，超声分散后 装入气雾瓶中，加上定量阀盖，扎盖封口。(2)制备混悬型气雾剂将抛射剂定量压入气雾瓶中，将气雾瓶置于20 30°C水浴中，超声分散，检漏质检 即得。
8.根据权利要求7所述的水溶性药物纳米粒混悬型气雾剂的制备方法，其特征在于， 所述抛射剂为四氟乙烷和/或七氟丙烷。
9.根据权利要求7所述的水溶性药物纳米粒混悬型气雾剂的制备方法，其特征在于， 步骤(1)中所述药剂学上允许的辅料为表面活性剂、潜溶剂、助悬剂和矫味剂中的一种 或几种。
10.根据权利要求7所述的水溶性药物纳米粒混悬型气雾剂的制备方法，其特征在 于，所述表面活性剂为油酸、司盘85、卵磷脂、磷脂酰胆碱或二油酸棕榈酰胺胆碱，所 述表面活性剂在气雾剂中的体积百分含量为0 10.0%;所述潜溶剂为无水乙醇、丙二醇 或异丙醇，所述潜溶剂在气雾剂中的体积百分含量为0 5.0% ；所述助悬剂为植物精油 或C4 C7直链烷烃，所述助悬剂在气雾剂中的体积百分含量为0 4.0% ；所述矫味剂为芳香性成分，所述矫味剂在气雾剂中的体积百分含量为0 2.0%。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性药物纳米粒及其混悬型气雾剂的制备方法，将水溶性药物，冻干保护剂溶解于水中作为水相；将亲油性表面活性剂溶解于叔丁醇中作为油相；将水相加入油相中形成单相溶液；将单相溶液速冻成固体，冷冻干燥除去水与叔丁醇，得到含纳米粒的冻干物；采用有机溶剂离心洗涤冻干物，收集沉淀物，即得水溶性药物纳米粒。本发明制备的纳米粒使用高凝固点和高蒸汽压叔丁醇，很容易去除有机溶剂；避免了使用高能量研磨分散或者高速剪切均质可能造成对药物分子结构的破坏降解，加快了溶剂的升华速度，缩短冻干时间；工艺相对简单，易于工业化生产放大；制备的混悬型气雾剂分散均匀，稳定性良好，能取得较高的体外药物沉积，适合肺部给药。
文档编号A61K9/12GK102018676SQ201010599249
公开日2011年4月20日 申请日期2010年12月21日 优先权日2010年12月21日
发明者吴传斌, 谭银合 申请人:中山大学