专利名称：胞磷胆碱钠片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药品及其制备方法，具体涉及胞磷胆碱钠片及其制备方法。
背景技术：
胞磷胆碱钠(Citicoline Sodium)，其分子式为C14H25N4NaO11P2,为胆碱胞嘧啶核苷 二磷酸酯的单钠盐，是核苷衍生物，干燥品中胞磷胆碱钠不少于98 %。胞磷胆碱钠可以通过 降低脑血管阻力，增加脑血流来促进脑物质代谢，改善脑循环。也可增强脑干上行网状激活 系统的机能，增强椎体系统的功能，改善运动麻痹，故对促进大脑功能的恢复和促进苏醒有 一定作用。注入胞磷胆碱钠注射液后可迅速进入血液，有部分通过血脑屏障进入脑组织，胆 碱部分在体内成为良好的甲基化供体，可对多种化合物有转甲基化作用，约1 %的胆碱从尿 排出。胞磷胆碱钠主要用于急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍，对脑中风所致的偏瘫可逐 渐恢复四肢的功能，也可用于其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍，也用于 缺血性脑血管病和血管性痴呆。
根据目前公开的专利文献，可以看出，目前对胞磷胆碱钠的研究主要集中在胞磷 胆碱钠的制备方法，以及胞磷胆碱钠分散片、注射液等的制备方法。如中国专利公开号为 CN1944661的发明专利公开了一种胞磷胆碱钠的制备方法，主要是以酵母为生物催化剂， 以5'-胞苷酸、磷酸胆碱、氢氧化钾、葡萄糖为原料进行生物转化的生产方式进行生产制 备。中国专利公开号为CN1395935的发明专利公开了一种胞磷胆碱钠静脉注射液及其制备 方法，其公开的胞磷胆碱钠静脉注射液，包括下列组分(以重量份计)胞磷胆碱钠0. 25至 1. 0，氯化钠0. 45至4. 5，注射用水50至500。中国专利公开号为CN101204396的发明专利 公开了一种胞磷胆碱钠分散片及其制备方法，其分散片包括胞磷胆碱钠和药物可以接受的 载体如乳糖、淀粉、纤维素等等。但作为注射液，其生产成本高，携带使用不是很方便，且药 物理化性质不是很稳定。发明内容
本发明的目的在于提供一种片剂产量高、成本低；分剂量准确、携带和使用方便； 药物理化性质比较稳定、贮存期较长的胞磷胆碱钠片。
胞磷胆碱钠100．0至300g[o008] 淀粉20．0至70．og[o009] 微晶纤维素50．0至160．Og[OOlo] 羟丙基甲基纤维素0．6至4．5g[OOl1] 预胶化淀粉0至6．Og[OOl2] 硬脂酸镁1．7至5．5g。[OOl3] 羧甲淀粉钠0至lo．og
更进一步的方案是预胶化淀粉用量为1至5g，羧甲淀粉钠用量为2至Sg。
本发明还公开了所述胞磷胆碱钠片的制备方法，包括如下步骤
1)备料将胞磷胆碱钠粉碎过100目筛，将羟丙基甲基纤维素配制成1. 0至4. 0% 的水溶液作为粘合剂，将淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠目筛；
2)称取胞磷胆碱钠、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、粘合 剂；
3)将淀粉、微晶纤维素和胞磷胆碱钠混合均勻，加入粘合剂，搅拌均勻，制成软材， 过20目尼龙筛制颗粒；
4)将颗粒置于干燥箱中，于50°C条件下加热干燥；
5)干燥后的颗粒用18目不锈钢筛整粒，加入硬脂酸镁等外加辅料混合均勻；
6)半成品化验，测定颗粒中胞磷胆碱钠的含量确定片重；
7)冲模压片，检验合格后采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
本发明将胞磷胆碱钠、淀粉、微晶纤维素等粉碎过100目筛，粉碎得更细，更有利 于药物有效成分的发挥，见效快；采用羟丙基甲基纤维素水溶液作为粘合剂，更容易将各种 成分润湿均勻使其粘合在一起，形成薄膜型颗粒，增强制出颗粒的流动性及均勻性，为准确 控制剂量提供了保证，并增加了该药品的溶出度；采用50°C的低温烘干，既能够达到烘干 的效果，又避免了温度过高导致产品化学成分的变化，最后采用铝塑铝包装，即起到防潮又 起到遮光的作用，制备的片剂性质稳定，存储期较长(有效期为36个月)；整粒后加入硬脂 酸镁，一方面要控制硬脂酸镁的用量最低，达到助流的效果，另一方面让其与片剂中的淀粉 相互作用，促使压片顺利，而且淀粉能改善硬脂酸镁的疏水性而降低对片剂崩解及功能成 分溶出的影响，且压片后片面光洁美观。通过测定中间体总混颗粒中胞磷胆碱钠含量确定 片重，将使本发明制备的片剂分剂量更准确，提高产品的稳定性和适用性。经多次试验证明 在配方中加入了预胶化淀粉可显著提高颗粒的均勻性，增加颗粒的舒松度及片芯外观的光 洁度，从而提高胞磷胆碱钠片的外观质量及片重差异质量。另外，羧甲淀粉钠作为崩解剂添 加到本配方中，加速本品的迅速崩解提高本品的溶出速率，提高本品的内在质量。
本发明所采用的质量标准试验方法
(1)有关物质精密称取本品细粉适量(约相当于胞磷胆碱钠50mg)，加流动相溶 解，过滤，取续滤液制成每Iml约含胞磷胆碱钠0. 5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供 试品溶液适量，用流动相制成每Iml约含胞磷胆碱钠5μ g的溶液，作为对照溶液。照含量 测定项下的色谱条件试验，量取对照溶液20 μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成 分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20% 25%。再量取上述两种溶液各20μ 1注入液 相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量 取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积(1. 0% )。
(2)溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录)(C第二法)， 以盐酸溶液(9 — 1000) 900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作。经30分钟时，取溶 液适量，滤过，精密量取续滤液1ml，加盐酸溶液(9 — 1000)稀释成IOml作为供试品溶液； 另取胞磷胆碱钠对照品适量加盐酸溶液(9 — 1000)制成每Iml含20 μ g的溶液，作为对照 品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在^Onm的 波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。4
(3)含量测定照高效液相色谱法测定(中国药典2005年版二部附录V D)。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾溶 液(取2. 72g磷酸二氢钾，加水溶解并稀释成IOOOml，加5ml三乙胺后，用磷酸调节pH值至 5. 5)为流动相；检测波长为274nm。理论塔板数按胞磷胆碱钠峰计算应不低于1500。
测定法取本品10片，精密称定，研细，混合均勻，精密称取适量(约相当于胞磷胆 碱钠50mg)，置IOOml量瓶中，加流动相溶解，并稀释至刻度，摇勻，滤过，精密量取续滤液 5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取经以五氧化二磷为干燥 剂，100°C减压干燥至恒重的胞磷胆碱钠对照品适量，用流动相制成每Iml中约含胞磷胆碱 钠50 μ g的溶液，作为对照品溶液。取上述溶液各20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图。按 外标法以峰面积计算即得。
具体实施方式
实施例1
一种胞磷胆碱钠片，每1000片包括如下的组分
胞磷胆碱钠200. Og
淀粉50. Og
微晶纤维素100. Og
羟丙基甲基纤维素0. 125g
硬脂酸镁3. 5g。
上述胞磷胆碱钠片的制备方法，包括如下步骤
1)备料将胞磷胆碱钠粉碎过100目筛，将淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁过100目 筛，将羟丙基甲基纤维素配制成2. 5%的水溶液作为粘合剂；
2)按准确称取各原辅料；
3)将淀粉、微晶纤维素和胞磷胆碱钠混合均勻，加入粘合剂，搅拌均勻，制成软材， 过20目尼龙筛制颗粒；
4)将颗粒置于干燥箱中，于50°C条件下加热干燥；
5)干燥后的颗粒用18目不锈钢筛整粒，加入硬脂酸镁混合均勻；
6)半成品化验，测定颗粒中胞磷胆碱钠的含量确定片重；
7)冲模压片，采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
实施例2
一种胞磷胆碱钠片，每1000片包括如下的组分
胞磷胆碱钠300. Og
淀粉60. Og
微晶纤维素110. Og
羟丙基甲基纤维素1.8g
预胶化淀粉5. Og
硬脂酸镁5g
羧甲淀粉钠8g
上述胞磷胆碱钠片的制备方法，包括如下步骤
1)备料将胞磷胆碱钠粉碎过100目筛，将淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂 酸镁过100目筛，将羟丙基甲基纤维素配制成2. 5%的水溶液作为粘合剂；
2)按准确称取各原辅料；
3)将淀粉、微晶纤维素、胞磷胆碱钠混合均勻，加入粘合剂，搅拌均勻，制成软材， 过20目尼龙筛制颗粒；
4)将颗粒置于干燥箱中，于50°C条件下加热干燥；
5)干燥后的颗粒用18目不锈钢筛整粒，加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠混合均勻；
6)半成品化验，测定颗粒中胞磷胆碱钠的含量确定片重；
7)冲模压片，采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
实施例3
一种胞磷胆碱钠片，每1000片包括如下的组分
胞磷胆碱钠100. Og
淀粉40g
微晶纤维素55. Og
羟丙基甲基纤维素0.7g
硬脂酸镁1. 5g
羧甲淀粉钠2g
上述胞磷胆碱钠片的制备方法，包括如下步骤
1)备料将胞磷胆碱钠粉碎过100目筛，将淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂 酸镁过100目筛，将羟丙基甲基纤维素配制成2. 5%的水溶液作为粘合剂；
2)按准确称取各原辅料；
3)将淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉和胞磷胆碱钠混合均勻，加入粘合剂，搅拌均 勻，制成软材，过20目尼龙筛制颗粒；
4)将颗粒平置于干燥箱中，于50°C条件下加热干燥；
5)干燥后的颗粒用18目不锈钢筛整粒，加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠混合均勻；
6)半成品化验，测定颗粒中胞磷胆碱钠的含量确定片重；
7)冲模压片，采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
为更好的说明本发明的实质，下面将用本发明所制备的胞磷胆碱钠片的长期稳定 性试验来说明其药物理化性质稳定、贮存期长。
取实施例一至三制成的胞磷胆碱钠片三批，批号分别为060601，060602，060603。
对照品胞磷胆碱钠对照品(批号140675-200401)，中国药品生物制品检定所。
仪器756紫外可见分光光度计(上海光谱仪器有限任公司)JRS_8G智能型溶出 试验仪(天津大学无线电厂)；LC-10AT型高效液相色谱仪(日本岛津)，SPD-10AVP型检测 器，N2000双道色谱工作站；BP211D型电子天平(德国赛多利斯)
试剂磷酸二氢钾天津市福星化学试剂厂；三乙胺重庆申渝化学试剂厂；磷酸 成都化学试剂厂；甲醇进口 ；重蒸水自制。
考察项目性状、溶出度、有关物质、标示含量、微生物限度检查。
检验依据《国家药品标准》(试行)TOH07132006。
试验内容及条件
铝塑铝包装，常温条件下长期稳定性试验。
长期稳定性试验结果见表1至3。
表1胞磷胆碱钠片36个月常温稳定性试验结果
产品批号06060权利要求
1.一种胞磷胆碱钠片，其特征在于每1000片包括如下的组分胞磷胆碱钠 淀粉100. 0 至 300g 20. 0 至 70. Og 50. 0 至 160. Og 0. 6 至 4. 5g 0至6.08微晶纤维素 羟丙基甲基纤维素预胶化淀粉 硬脂酸镁 羧甲淀粉钠1. 7 至 5. 5g 0 至 10g。
2.根据权利要求1所述的胞磷胆碱钠片，其特征在于所述预胶化淀粉用量为1至5g， 羧甲淀粉钠用量为2至Sg。
3.权利要求1或2所述胞磷胆碱钠片的制备方法，其特征在于包括如下步骤1)备料将胞磷胆碱钠粉碎过100目筛，将羟丙基甲基纤维素配制成1.0至4.0%的水 溶液作为粘合剂，将淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠过100目筛；2)称取胞磷胆碱钠、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、粘合剂；3)将淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉和胞磷胆碱钠混合均勻，加入粘合剂，搅拌均勻，制 成软材，过20目尼龙筛制颗粒；4)将颗粒置于干燥箱中干燥，于50°C条件下加热干燥；5)干燥后的颗粒用18目不锈钢筛整粒，外加辅料硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，混合均勻；6)半成品化验，测定颗粒中胞磷胆碱钠的含量确定片重；7)冲模压片，检验合格后采用铝塑铝包装，即制得胞磷胆碱钠片。
全文摘要
本发明提供了一种治疗颅脑损伤或脑血管意外所引起的神经系统的后遗症的药物制剂胞磷胆碱钠片及其制备方法，每1000片包括如下的组分胞磷胆碱钠100.0至300.0g，淀粉20.0至70.0g，微晶纤维素50.0至160.0g，羟丙基甲基纤维素0.6至3，硬脂酸镁1.7至5.5g，羧甲淀粉钠0至10g，预胶化淀粉0至6.0g。本发明公开了所述胞磷胆碱钠片的制备方法，主要包括过筛、称量配料、预混、制软材、制湿粒、干燥、整粒、总混、压片及铝塑铝包装及外包等几个步骤。本发明制备的片剂产量高、成本低；分剂量准确、携带和使用方便；药物理化性质比较稳定、贮存期较长。
文档编号A61K47/38GK102028664SQ20101060036
公开日2011年4月27日 申请日期2010年12月22日 优先权日2010年12月22日
发明者唐铣, 张义发, 李威, 陈健, 黄学兵 申请人:四川梓橦宫药业有限公司