专利名称：1-n-取代基-6-吡唑亚甲基喹啉-4-酮-3-甲酸类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及I-N-取代基-6-吡唑亚甲基喹啉-4-酮-3-甲酸类化合物及其制备方法和作为HIV-I整合酶抑制剂的应用。
背景技术：
属于逆转录酶病毒的HIV-I (人类免疫缺陷性病毒-I型)是引起艾滋病的病毒。 HIV-I病毒细胞入侵宿主细胞可大致分以下4个阶段第一阶段，HIV-I外膜的gpl20蛋白特异性地辨认T细胞膜上的⑶4分子，高亲和地与之结合，由此使靶细胞与病毒颗粒紧密接触。随后gp41介导HIV-I外层脂膜与靶细胞之间发生融合，并将病毒核心颗粒释放进入靶细胞的胞浆中。第二阶段，入胞后，HIV-I的基因组RNA在病毒逆转录酶作用下，逆向转录成双链原病毒DNA并以核酸-蛋白复合体的形式转入细胞核内，再在病毒整合酶作用下插入宿主细胞的染色体DNA中。第三阶段，病毒DNA被宿主细胞的RNA转录成mRNA，并翻译合成病毒所需的结构蛋白。第四段，RNA与结构蛋白在细胞膜上重新装配新的病毒颗粒，通过芽生而释放。因此针对HIV感染细胞的4个阶段不同特点，可设计以下几种抗HIV-I药物1)病毒与靶细胞结合阻止剂和融合抑制剂；幻病毒逆转录酶抑制剂；3)HIV-I整合酶抑制剂；4) HIV-I蛋白酶抑制剂；5) HIV-I成熟抑制剂。迄今为止，已有25种单一抗HIV-I药物以及5种由这些药物组成的复方制剂被美国FDA批准用于临床。根据作用机制，这25种药物可分为4类。第一类是逆转录酶抑制剂 (包括核苷类和非核苷类共12种，如，齐多夫定(Retrovir，AZT)、拉米夫定(Epivir，3TC)、 司它夫定(Zerit，d4T)、去羟肌苷(Videx)等)；第二类是蛋白酶抑制剂(共10种，如，茚地那韦(CriXivan，IDV)、利托那韦(Norvir)等)；第三类是阻止HIV-I侵入的抑制剂，该类药物目前仅两种，一种是2003年FDA批准上市的针对gp41靶标的药物T-20，另一种是2007 年8月FDA批准上市的针对CCR5靶标的新药klzentry ；第四类是整合酶抑制剂，2007年9 月FDA批准上市的Isentress (通用名为raltegravir)，是目前唯一一种以整合酶为靶标的药物(Clinical Therapeutics，2008，30 (10)，1747-1765)。目前临床上常用的 HAART 治疗法(高效抗病毒疗法)，即使用2种或3种逆转录酶抑制剂和至少1种蛋白酶抑制剂，可有效降低血浆病毒载量，延长感染者的无症状期。然而，HIV-I基因的变异导致了耐药病毒的出现，已有部分病人使用这种常规的治疗方案无效。另外，抗病毒药物的一些毒副作用也限制了 HAART的应用。由于前两类药物易诱导HIV耐药，且对人体有较强的毒副作用等，越来越多的患者无法持续地接受这些抗HIV药物的治疗。而HIV-I整合酶是HIV-I前病毒DNA 整合进入宿主细胞基因组过程中必不可少的一种酶，而人体内却没有发现相同功能的酶类似物存在，因此针对整合酶设计的药物不会破坏健康的细胞，大大降低了药物的毒性。目前已经报道的整合酶抑制剂主要有肽类、羟基化芳香族化合物、核苷酸类、二酮酸类及其他抑制剂。其中二酮酸类(包括喹啉酮酸衍生物)是研究最为成功的一类，作用机制可能是与底物DNA竞争性结合至整合酶的活性位点，抑制整合过程的链转移反应。EP2161258(A2)(
公开日2010. 03. 10)公开了一系列喹啉酮酸衍生物合成方法及 整合酶抑制活性。WO 2009/089263 (A2)(
公开日2009. 07. 16)公开了一系列的整合酶抑制剂，其中
就包括了喹啉酮酸类化合物。本发明的目的是提供I-N-取代基-6-吡唑亚甲基喹啉-4-酮-3-甲酸类化合物 及其制备方法和作为HIV-I整合酶抑制剂的应用。本发明提供了式(I)表示的I-N-取代基-6-吡唑亚甲基喹啉-4-酮-3-甲酸类 化合物，
权利要求
1.由下述通式(I)表示的I-N-取代基-6-吡唑亚甲基喹啉-4-酮-3-甲酸类化合物，
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1表示-Cl或-Br。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于R2表示
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于R4、R5表示-H、-F、-Cl、-CH3>_0CH3、-NO2 或-CN。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于R3表示-0H。
6.权利要求1所述的I-N-取代基-6-吡唑亚甲基喹啉-4-酮-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(a)将2，4-戊二酮与水合胼在饱和氯化钠水溶液中反应，2，4-戊二酮与水合胼物质的量比为1 1 1.5，反应温度为10 40°C，反应时间为2 4小时，得到式(II)表示的 3，5-二甲基吡唑；
7.权利要求1所述的I-N-取代基-6-吡唑亚甲基喹啉-4-酮-3-甲酸类化合物在制备HIV-I整合酶抑制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及1-N-取代基-6-吡唑亚甲基喹啉-4-酮-3-甲酸类化合物及其制备方法和应用。通式(I)表示的1-N-取代基-6-吡唑亚甲基喹啉-4-酮-3-甲酸类化合物，其中，R1表示-H、-Cl或-Br，R2表示-H、-(CH2)nSCOCH3、-(CH2)nCOOCH3、-(CH2)nOCOCH3、-(CH2)nF、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH或-(CH2)nOH，n＝1～3的整数，R4、R5表示-H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NO2或-CN，R4、R5相同或不相同，R3表示-OH或-OC2H5。该类化合物的制备方法是以2，4-戊二酮为原料合成3，5-二甲基-4-卤代吡唑，再通过与对硝基苄溴反应制备中间体，经还原、关环后得到喹啉酮酸酯，在喹啉酮酸酯N-1位引入不同官能团后水解得到该类化合物。本发明化合物对HIV-1整合酶具有抑制作用。
文档编号A61P31/18GK102558146SQ20101060575
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日
发明者何献卓, 张素蕾, 曾程初, 章彬, 罗再刚, 胡利明, 胡杰, 赵宇亮 申请人:北京工业大学