专利名称：一种调节血脂的复方控释片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗调节血脂的复方控释片及其制备方 法。
背景技术：
随着人民生活水平的不断提高和饮食结构的改变，高血脂症的发病率呈逐年上升 的趋势。高血脂又称脂代谢紊乱或血脂异常，它是由脂质代谢紊乱所引起的。高脂血症是 动脉粥样硬化(AS)的首要危险因素，动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，故高 血脂是冠心病、高血压、脑卒中、老年痴呆的重要危险因素。因此防治高脂血症是防治心脑 血管疾病的重要环节。烟酸对脂质的作用机制目前还不十分清楚，但有一点可以肯定，除乳糜微粒外，烟 酸对各种血脂成分都会产生有益的作用，烟酸调脂作用的重要特点是可明显降低脂蛋白 a(Lpa)的血液浓度，这是迄今为止任何一种调脂药无法比拟的。拉罗皮兰(Laropiprant) 是一种前列腺素A的新型选择性拮抗剂，可以减少由于血管扩张而导致的面色潮红。目前国内市场上调血脂药物主要是以他汀类药物为主，但是该类药物普遍副作用 较大，除了引起转氨酶升高，还引起肌炎、肌肉溶解、肝肾损害等副作用，且不适用于有肝病 及胃溃疡的患者，因此在临床上较难长期使用，而调节血脂需长期服药，因此研制开发药效 显著且副作用小的调血脂药物显得非常重要，且该类产品将具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种调节血脂的复方控释片，以降低调血脂药 普遍具有的副作用，同时具有显著的调节血脂的作用。本发明还要解决的技术问题是提供上述复方控释片的制备方法。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下一种调节血脂的复方控释片，它包括烟酸控释层和拉罗皮兰层，烟酸控释层包含 如下重量百分比的组分烟酸50 %，填充剂20 30 %，黏合剂4 10 %，崩解剂10 20 %， 润滑剂0. 5 ；拉罗皮兰层包含如下重量百分比的组分拉罗皮兰50%，填充剂20 30%，黏合剂4 10%，崩解剂10 20%，润滑剂0. 5 1 % ；烟酸和拉罗皮兰的重量比为 50 1。通过调节处方中填充剂、黏合剂、崩解剂以及润滑剂的用量配比，进行体外动物试 验证实以上控释片组成在长时间内维持一定的药效浓度并有效的调节血脂，如处方配比不 在以上范围内，将不能确保调节血脂作用。其中，所述的填充剂为乳糖一水物、微晶纤维素、甘露醇、糊精、糖粉及淀粉中的任 意一种或两种以上任意比例的混合物，优选乳糖一水物和微晶纤维素混合物。其中，所述的黏合剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、明胶及聚乙二 醇6000中的任意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物。其中，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的任 意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为交联羧甲基纤维素钠其中，所述的润滑剂为硬脂酰醇富马酸钠、微粉硅胶、硬脂酸镁及月桂醇硫酸钠中 的任意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为硬脂酰醇富马酸钠、微粉硅胶和硬脂酸 镁的混合物。上述调节血脂的复方控释片的制备方法，该方法包括如下步骤(1)将烟酸、拉罗皮兰、填充剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂分别过80目筛；(2)按如下重量百分比准备物料烟酸50%，填充剂20 30%，黏合剂4 10%， 崩解剂10 20%，润滑剂0. 5 1%;先将烟酸、填充剂、黏合剂和崩解剂混合均勻，再加入 润湿剂混合均勻，然后过16目筛制湿颗粒，40 60°C下烘2h，过14目筛整粒，再加入润滑 剂混合均勻，制得烟酸控释层颗粒；(3)按如下重量百分比准备物料拉罗皮兰50%，填充剂20 30%，黏合剂4 10%，崩解剂10 20%，润滑剂0. 5 1%;先将拉罗皮兰、填充剂、黏合剂和崩解剂混合均 勻，再加入润湿剂混合均勻，然后过16目筛制湿颗粒，30 40°C下烘池，过14目筛整粒，再 加入润滑剂混合均勻，得拉罗皮兰速释层颗粒；(4)取步骤( 得到的烟酸控释层颗粒使用浅弧形冲模压片机预压，再取步骤(3) 得到的拉罗皮兰速释层颗粒填入压片机压片，使得烟酸控释层的上方覆盖拉罗皮兰层，且 烟酸控释层中烟酸的重量与拉罗皮兰层中拉罗皮兰的重量比为50 1，制得调节血脂的复 方控释片。其中，所述的润湿剂为蒸馏水及乙醇中的任意一种或两种任意比例的混合物，优 选为乙醇。步骤⑵中，所述的润湿剂的加入重量为烟酸、填充剂、黏合剂和崩解剂的总重量 的 95% ；步骤(3)中，所述的润湿剂的加入重量为拉罗皮兰、填充剂、黏合剂和崩解剂的总 重量的95%。步骤中，所述烟酸控释层中烟酸的重量为Ig ；所述拉罗皮兰层中拉罗皮兰的 重量为20mg。步骤中，所述的调节血脂的复方控释片的硬度为8 10kg。有益效果本发明的调节血脂的复方控释片在服药后长时间内维持一定的药效浓 度并能够有效的调节血脂，同时降低血药浓度的峰谷变化，大大降低了毒副作用的发生率 和严重程度。按本发明制得的复方烟酸/拉罗皮兰控释片1天仅服用1次即可，减少了服 用次数，提高了患者的顺应性，因此对于高脂血症的临床治疗具有非常重要的意义，并在患 者中具有极其广泛的需求。
具体实施例方式根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实 施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限 制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1 —种调节血脂的复方控释片包括烟酸控释层和拉罗皮兰层；烟酸控释层包含如下重量百分比的组分烟酸50%，乳糖一水物18%，微晶纤维 素10%，羟丙基甲基纤维素3%，羟丙基纤维素3%，交联羧甲基纤维素钠15%，硬脂酰醇富 马酸钠0. 2 %，微粉硅胶0.6%，硬脂酸镁0.2%;拉罗皮兰层包含如下重量百分比的组分拉罗皮兰50%，乳糖一水物18%、微晶 纤维素10 %，羟丙基甲基纤维素3 %，羟丙基纤维素3 %，交联羧甲基纤维素钠15 %，硬脂酰 醇富马酸钠0. 2%，微粉硅胶0. 6%，硬脂酸镁0. 2% ；烟酸和拉罗皮兰的重量比为50 1。生产方法如下(1)将烟酸、拉罗皮兰、乳糖一水物、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维 素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰醇富马酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过80目筛；(2)按如下重量百分比准备物料烟酸50%，乳糖一水物18%、微晶纤维素10%， 羟丙基甲基纤维素3%，羟丙基纤维素3%，交联羧甲基纤维素钠15%，硬脂酰醇富马酸钠 0. 2%，微粉硅胶0. 6%，硬脂酸镁0. 2%;先将烟酸、乳糖一水物、微晶纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均勻，再加入烟酸、乳糖一水物、微晶纤维 素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠总重量的95%的乙醇混合均 勻，然后过16目筛制湿颗粒，50°C下烘池，过14目筛整粒，再加入硬脂酰醇富马酸钠、微粉 硅胶和硬脂酸镁混合均勻，制得烟酸控释层颗粒；(3)按如下重量百分比准备物料拉罗皮兰50%，乳糖一水物18%、微晶纤维素 10 %，羟丙基甲基纤维素3%，羟丙基纤维素3%，交联羧甲基纤维素钠15%，硬脂酰醇富马 酸钠0. 2%，微粉硅胶0. 6%，硬脂酸镁0. 2% ；先将拉罗皮兰、乳糖一水物、微晶纤维素、羟 丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均勻，再加入拉罗皮兰、乳糖一 水物、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠总重量的95% 的乙醇混合均勻，然后过16目筛制湿颗粒，30°C下烘池，过14目筛整粒，再加入硬脂酰醇富 马酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合均勻，得拉罗皮兰速释层颗粒；(4)称取步骤(2)制得的烟酸控释层颗粒(含烟酸Ig)使用浅弧形冲模压片机预 压，再称取步骤C3)制得的拉罗皮兰速释层颗粒(含拉罗皮兰20mg)填入压片机压片，并控 制片剂硬度在8 10kg，制得调节血脂的复方控释片。实施例2 —种调节血脂的复方控释片包括烟酸控释层和拉罗皮兰层；烟酸控释层包含如下重量百分比的组分烟酸50 %，甘露醇11 %、糊精15 %，淀粉 浆3 %，聚乙二醇6000 5 %，羧甲基淀粉钠15 %，月桂醇硫酸钠0.2%，微粉硅胶0.8%;拉罗皮兰层包含如下重量百分比的组分拉罗皮兰50 %，甘露醇11 %、糊精15 %， 淀粉浆3%,聚乙二醇6000 5 %，羧甲基淀粉钠15 %，月桂醇硫酸钠0.2%，微粉硅胶0.8%;烟酸和拉罗皮兰的重量比为50 1。生产方法如下(1)将烟酸、拉罗皮兰、甘露醇、糊精、聚乙二醇6000、羧甲基淀粉钠、月桂醇硫酸 钠和硬脂酸镁分别过80目筛；
(2)按如下重量百分比准备物料烟酸50%，甘露醇11%、糊精15%，淀粉浆3%， 聚乙二醇6000 5 %，羧甲基淀粉钠15%，月桂醇硫酸钠0.2%，微粉硅胶0.8% ；先将烟酸、 甘露醇、糊精、淀粉浆、聚乙二醇6000和羧甲基淀粉钠混合均勻，再加入烟酸、甘露醇、糊 精、淀粉浆、聚乙二醇6000和羧甲基淀粉钠总重量的95%的乙醇混合均勻，然后过16目筛 制湿颗粒，60°C下烘2h，过14目筛整粒，再加入月桂醇硫酸钠和微粉硅胶混合均勻，制得烟 酸控释层颗粒；(3)按如下重量百分比准备物料拉罗皮兰50 %，甘露醇11 %、糊精15 %，淀粉浆 3%,聚乙二醇6000 5 %，羧甲基淀粉钠15 %，月桂醇硫酸钠0. 2 %，微粉硅胶0. 8 % ；先将拉 罗皮兰、甘露醇、糊精、淀粉浆、聚乙二醇6000和羧甲基淀粉钠混合均勻，再加入罗皮兰、甘 露醇、糊精、淀粉浆、聚乙二醇6000和羧甲基淀粉钠总重量的95%的乙醇混合均勻，然后过 16目筛制湿颗粒，40°C下烘2h，过14目筛整粒，再加入月桂醇硫酸钠和微粉硅胶混合均勻， 得拉罗皮兰速释层颗粒；(4)称取步骤( 制得的烟酸控释层颗粒(含烟酸Ig)使用浅弧形冲模压片机预 压，再称取步骤C3)制得的拉罗皮兰速释层颗粒(含拉罗皮兰20mg)填入压片机压片，并控 制片剂硬度在8 10kg，制得调节血脂的复方控释片。实施例3 一种调节血脂的复方控释片包括烟酸控释层和拉罗皮兰层；烟酸控释层包含如下重量百分比的组分烟酸50%，糖粉9%、淀粉11%，明胶 10%,羧甲基淀粉钠10.5%，交联聚维酮9%，硬脂酸镁0.5%;拉罗皮兰层包含如下重量百分比的组分拉罗皮兰50%，糖粉9%、淀粉11%，明 胶10 %，羧甲基淀粉钠10.5%，交联聚维酮9 %，硬脂酸镁0.5%;烟酸和拉罗皮兰的重量比为50 1。生产方法如下(1)将烟酸、拉罗皮兰、糖粉、淀粉、明胶、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和硬脂酸镁分 别过80目筛；(2)按如下重量百分比准备物料烟酸50 %，糖粉9 %、淀粉11 %，明胶10 %，羧甲 基淀粉钠10. 5 %，交联聚维酮9%，硬脂酸镁0. 5 % ；先将烟酸、糖粉、淀粉、明胶、羧甲基淀 粉钠和交联聚维酮混合均勻，再加入烟酸、糖粉、淀粉、明胶、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮总 重量的95%的乙醇混合均勻，然后过16目筛制湿颗粒，40°C下烘池，过14目筛整粒，再加 入硬脂酸镁混合均勻，制得烟酸控释层颗粒；(3)按如下重量百分比准备物料拉罗皮兰50<%，糖粉9%、淀粉11%，明胶10%， 羧甲基淀粉钠10. 5%，交联聚维酮9%，硬脂酸镁0.5% ；先将拉罗皮兰、糖粉、淀粉、明胶、 羧甲基淀粉钠和交联聚维酮混合均勻，再加入拉罗皮兰、糖粉、淀粉、明胶、羧甲基淀粉钠和 交联聚维酮的95%的乙醇混合均勻，然后过16目筛制湿颗粒，30°C下烘池，过14目筛整 粒，再加入硬脂酸镁混合均勻，得拉罗皮兰速释层颗粒；(4)称取步骤(2)制得的烟酸控释层颗粒(含烟酸Ig)使用浅弧形冲模压片机预 压，再称取步骤C3)制得的拉罗皮兰速释层颗粒(含拉罗皮兰20mg)填入压片机压片，并控 制片剂硬度在8 10kg，制得调节血脂的复方控释片。实施例4 动物试验
1、动物模型的建立取60只健康$性清洁级SD大鼠，体重为200 220g，随机分为2组，一组作为正 常对照组(10只)，另外一组作为造模组(50只)，2组均给予基础饲料；造模组每天灌胃给 予高脂乳剂0. 01ml/g体重，同时正常组灌胃等量生理盐水，连续用至10天造模组造模成 功，即高脂血症大鼠。2、分组给药除正常对照组外，模型组中高脂血症大鼠随机分为5组(每组10只)，分别为模 型组，辛伐他汀对照组(阳性药组)，烟酸/拉罗皮兰控释片实施例1、2、3组。每天下午，正常组和模型组给等体积的饮用水，阳性药组给予辛伐他汀20mg/kg， 烟酸/拉罗皮兰控释片组给予100mg/kg(含烟酸50mg，拉罗皮兰Img)，连续灌胃给药20d。给药过程中，除正常组外，其余各组上午继续给予高脂乳剂(0. 01mL/g)灌胃。3、标本处理末次给药后，禁食12h，乌拉坦腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，分离血清。采用氧 化酶法测定血清总胆固醇(Tc)、三酰甘油((TG)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密 度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；采用黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)的含量， 硫代巴比妥酸(TBA)法测定血清丙二醛(MDA)的含量，采用ELISA法测定血清中对氧磷酶 1 (PONl)的活性。4、试验结果结果显示(见表1、2)，与市售辛伐他汀片对照组相比，本发明调节血脂的复方控 释片明显降低高脂血症大鼠Tc，TG, LDL-C并升高HDL-C ；同时能显著降低高脂血症大鼠血 清MDA水平、升高血清中P0N-1及SOD的活性，其具有显著的调节血脂功效。表1给药后各组高脂血症大鼠血清脂质水平情况
组别剂量(mg/kg)TG/(mmol/L)TC/(mmol/L)HDL/(mmol/L)LDL/(mmol/L)正常对照组/0.64±0.323·82±0·283·64±0·370·18±0·17模型对照组/1·54±0·4816.78±0.490.89±0.756.64±0.48辛伐他汀对照组200·97±0·3714.82±0.262.64±0.822.78±0.42实施例1组1000.79±0.3311.79±0. 822·97±0·431.64 + 0.32实施例2组1000.81 ±0.4212.79 ±0. 742·76±0·732.56±0.38实施例3组1000·85±0·4713.74±0. 342.85±0.472·54±0·47 表2给药后各组高脂血症大鼠血清中PONl、SOD活性及MDA含量情况
权利要求
1.一种调节血脂的复方控释片，其特征在于它包括烟酸控释层和拉罗皮兰层，烟酸控 释层包含如下重量百分比的组分烟酸50%，填充剂20 30%，黏合剂4 10%，崩解剂 10 20%，润滑剂0. 5 ；拉罗皮兰层包含如下重量百分比的组分拉罗皮兰50%，填 充剂20 30%，黏合剂4 10%，崩解剂10 20%，润滑剂0. 5 1 % ；烟酸和拉罗皮兰 的重量比为50 1。
2.根据权利要求1所述的调节血脂的复方控释片，其特征在于所述的填充剂为乳糖一 水物、微晶纤维素、甘露醇、糊精、糖粉及淀粉中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的调节血脂的复方控释片，其特征在于所述的黏合剂为羟丙基 甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、明胶及聚乙二醇6000中的任意一种或两种以上任意 比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的调节血脂的复方控释片，其特征在于所述的崩解剂为交联羧 甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
5.根据权利要求1所述的调节血脂的复方控释片，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酰 醇富马酸钠、微粉硅胶、硬脂酸镁及月桂醇硫酸钠中的任意一种或两种以上任意比例的混 合物。
6.权利要求1所述的调节血脂的复方控释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下 步骤(1)将烟酸、拉罗皮兰、填充剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂分别过80目筛；(2)按如下重量百分比准备物料烟酸50%，填充剂20 30 %，黏合剂4 10 %，崩解 剂10 20%，润滑剂0. 5 1%;先将烟酸、填充剂、黏合剂和崩解剂混合均勻，再加入润湿 剂混合均勻，然后过16目筛制湿颗粒，40 60°C下烘2h，过14目筛整粒，再加入润滑剂混 合均勻，制得烟酸控释层颗粒；(3)按如下重量百分比准备物料拉罗皮兰50%，填充剂20 30 %，黏合剂4 10 %， 崩解剂10 20%，润滑剂0. 5 1%;先将拉罗皮兰、填充剂、黏合剂和崩解剂混合均勻，再 加入润湿剂混合均勻，然后过16目筛制湿颗粒，30 40°C下烘2h，过14目筛整粒，再加入 润滑剂混合均勻，得拉罗皮兰速释层颗粒；(4)取步骤( 得到的烟酸控释层颗粒使用浅弧形冲模压片机预压，再取步骤C3)得到 的拉罗皮兰速释层颗粒填入压片机压片，使得烟酸控释层的上方覆盖拉罗皮兰层，且烟酸 控释层中烟酸的重量与拉罗皮兰层中拉罗皮兰的重量比为50 1，制得调节血脂的复方控 释片。
7.根据权利要求6所述的调节血脂的复方控释片的制备方法，其特征在于所述的润湿 剂为蒸馏水及乙醇中的任意一种或两种任意比例的混合物。
8.根据权利要求6或7所述的调节血脂的复方控释片的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的润湿剂的加入重量为烟酸、填充剂、黏合剂和崩解剂的总重量的95%；步骤(3)中，所述的润湿剂的加入重量为拉罗皮兰、填充剂、黏合剂和崩解剂的总重量的95%。
9.根据权利要求7所述的调节血脂的复方控释片的制备方法，其特征在于步骤(4)中， 所述烟酸控释层中烟酸的重量为Ig ；所述拉罗皮兰层中拉罗皮兰的重量为20mg。
10.根据权利要求7所述的调节血脂的复方控释片的制备方法，其特征在于步骤(4) 中，所述的调节血脂的复方控释片的硬度为8 10kg。
全文摘要
本发明公开了一种调节血脂的复方控释片，它包括烟酸控释层和拉罗皮兰层，烟酸控释层包含如下重量百分比的组分烟酸50％，填充剂20～30％，黏合剂4～10％，崩解剂10～20％，润滑剂0.5～1％；拉罗皮兰层包含如下重量百分比的组分拉罗皮兰50％，填充剂20～30％，黏合剂4～10％，崩解剂10～20％，润滑剂0.5～1％；烟酸和拉罗皮兰的重量比为50∶1。本发明还公开了上述调节血脂的复方控释片的制备方法。本发明的复方控释片，具有显著的调节血脂的作用，能长时间的维持治疗所需的血药浓度，并保持稳定，降低毒副作用的发生率和严重程度，从而调节血脂治疗作用得以充分发挥。
文档编号A61K31/455GK102114018SQ20101061166
公开日2011年7月6日 申请日期2010年12月29日 优先权日2010年12月29日
发明者唐俊, 葛海涛 申请人:江苏黄河药业股份有限公司