专利名称：用于通过颊透粘膜途径来施用镇痛和/或解痉挛分子的制剂的制作方法
用于通过颊透粘膜途径来施用镇痛和/或解痉挛分子的制
剂本发明涉及用于通过颊透粘膜途径瞬时全身施用至少一种具有镇痛和/或解痉挛作用的活性成分的制剂。本发明还涉及制备该制剂的方法，以及其用于治疗和预防痉挛和疼痛发作的用途。某些与炎症过程相关的器官病理学状况表现为剧烈的、无法预见的和疼痛性的痉挛发作的突然出现，其常常定位于肝-肠-结肠系统(痉挛性结肠炎和胆囊炎)或生殖泌尿系统(肾绞痛和膀胱炎)的范围内。它为器官的反应性痉挛，所述反应性痉挛引起有时需要紧急治疗的机能丧失状态，其中不进行治疗可以导致昏厥状态。在用于减轻或解除痉挛的治疗中，两种分子是特别知晓的以Spasfon 的名称进行销售的间苯三酚和以ViscSralgine 的名称进行销售的替莫铵ammonium)。在解痉挛药领域中占突出地位的这两种活性物质是季铵，低分子量的亲脂性分子。间苯三酚是向肌性解痉剂，具有更特别地在输尿管和奥迪括约肌上突出显示的作用的解痉挛药。它直接作用于平滑肌纤维，并且作为在肌膜水平上的钙的拮抗剂，其中通过抑制磷酸二酯酶来提高3' 5' cAMP (环AMP)。甲基硫酸替莫铵是消化系统的(结肠炎、胆囊炎)、妇科的(痛经)或泌尿系统的 (肾绞痛)急性疼痛表现的解痉挛药。它具有双重药理学作用向肌性罂粟碱类型的作用， 其直接作用于平滑肌纤维，如同间苯三酚那样，作为在细胞膜水平上的钙的拮抗剂；和在交感神经系统的神经节水平上的中等的副交感神经阻滞作用，但仅在非常高的剂量时才成为神经节阻滞药。除了这些解痉挛药外，在治疗痉挛发作的情形下，还可能的是给处于痛苦中的患者施用镇痛药，这使得能够减少其疼痛。在能够在痉挛发作的情况下施用的镇痛药中，奈福泮是特别合适的。它是亲脂性或两亲性的、具有中枢作用的、非阿片样的纯镇痛药，其用于治疗中等至强烈的疼痛，特别是手术后的疼痛。潜在地，它可以用于所谓“痉挛的”疼痛病理学状况的紧急治疗，例如痉挛性结肠炎、肾绞痛或者内脏的手术后或创伤后疼痛。它具有不是呼吸抑制剂和不诱导肠运输减少的优点。如果用于治疗痉挛紊乱的所有这些分子，解痉挛分子和镇痛药，被认为具有经证实的活性，然而施用它们以用于治疗痉挛发作却具有许多困难。奈福泮类型的镇痛药主要以静脉内或肌内形式进行施用。至于主要的解痉挛药，它们通常以片剂或冻干片(Lyoc)的形式通过口服途径进行施用。它们还可以作为栓剂或者以静脉内或肌内的可注射形式进行施用。无论何种分子，最快速和最有效的施用方式为静脉内或肌内途径。然而，该施用方式需要处方的医学支持、使用特殊材料和专门的人员。这是高成本的，并且其的使用对于患者来说是繁重的，不适合于自我给药。因此，在治疗痉挛发作的情形下，优选的是，避免可注射的形式，并且通过口服途径来施用具有解痉挛或镇痛目的的分子。主要知晓的口服形式是借助于片剂或冻干片通过肠途径进行施用，但该施用方式既不适合于解痉挛药，也不适合于镇痛药。这是因为，首先，剧烈的痉挛发作经常与消化紊乱相关联。所针对的患者可能对药物的任何口服摄取极其敏感，并且瞬时将它们吐出。除了按照受试者的状态和其吸收药物形式而不将其吐出的能力而出现的该困难外，在最好的吸收条件下，应当考虑在诱导痉挛或疼痛减少的药效动力学效应开始之前至少四十分钟左右的延迟，这是相对于处于痛苦中的患者的等待来说巨大的延迟。当它们被引入到消化道和胃中时，这些具有亲脂性性质的解痉挛或镇痛分子经历所谓“首次消化通过”的效应，即与胃环境相关或与肠生理学状态的变化相关的改变和消耗。然后，它们经历所谓“首次肝通过”的效应，这引起它们的代谢和/或它们的降解(或多或少强烈的)，其有着许多代谢物的组成，其中大多数无活性的或有毒性的代谢物引起副作用。因此，被消化道吸收的、真正生物可利用的活性成分剂量是极其低的。对于奈福泮，所述剂量几乎为零，因为其三种主要代谢物完全没有药理学活性。对于解痉挛药，仅残留的一部分有效地分布至平滑肌膜并抑制磷酸二酯酶对于间苯三酚，平均最好为40至50%，和对于替莫铵，为10至15%。这对于包衣片剂以及对于冻干片形式也是如此。这是因为，尽管在舌下使用中涉及，但冻干片形式不允许在颊环境中完全溶解总是两亲性或疏水性的解痉挛分子，其中所述分子仍然还是在消化道和肝中被吞咽和代谢。因此，出现几个重要问题。第一个问题是，必须能够使对于恶心反射易感的已经变得虚弱的受试者吸收产品。一旦吞下，药物服用不应当被吐出，并且不管患者的可能的消化紊乱，活性成分应该被充分吸收。第二个困难在于，通过考虑受试者的体重状况、该活性成分在机体中的稀释和分散，给患者施用足够剂量的药物，以便仅显著具有活性的那部分到达肝-肠-结肠系统或生殖泌尿系统(对于解痉挛药)，或者到达中枢神经系统(对于镇痛药)。另一个问题是，由于在所述分子起作用之前和在患者感到从中获益之前在机体中发生代谢和扩散而造成的潜伏时间。因此，通过消化途径来施用解痉挛药或镇痛药是不合适的。这些分子的生物利用率和作用延迟与有求于它们的治疗的急迫存在着令人惊讶的差距。因此，痉挛的器官疼痛病理学状况的治疗目前是困难的和有问题的，并且可用的治疗手段是不适合的。因此，继续存在有对于制造简单、作用快速、可容易地得到和在由患者本身进行完全自主治疗中使用方便的盖仑氏制剂的需要，所述制剂既不是太过缓慢和随机不定的常规形式，也不是需专门由医务人员和护士来使用的可注射形式，而是能够以按剂量给药的最佳经济学以最短的延迟来解除痉挛的形式。这正是本发明通过下述方式来对其作出应答的事提出以非常特殊的溶液形式的特殊的盖仑氏制剂或盖仑氏形式，其使得能够保证以与静脉内或肌内剂量的那种等价的有效剂量，通过颊透粘膜途径瞬时施用至少一种用于治疗痉挛发作的镇痛活性成分，所述盖仑氏制剂或盖仑氏形式包含-至少一种以碱形式和/或以盐形式存在的活性成分，其选自具有外周作用的解痉挛药或者奈福泮，-度数为至少35度醇的含水和醇的溶液，和-任选地，另外的以碱形式和/或以盐形式存在的活性成分，其选自具有中枢作用的镇痛药，其中，所述活性成分在该含水和醇的溶液中以稳定且完全溶解的状态存在。本发明还提出了制备方法，以及该制剂用于治疗痉挛病理学状况的用途。在本发明的范围内，“痉挛发作”或“痉挛病理学状况”是指器官平滑肌纤维的任何活动过强(不论其生理病理学起源为何)，其引起妨碍日常活动的疼痛综合征，所述疼痛综合征证明治疗行动是必要的。有利地，相对于现有制剂而言，根据本发明的制剂的制造和使用非常简单，并且允许基于镇痛和/或解痉挛分子的治疗性制备物进行瞬时且完全的颊透粘膜通过，其中限制这些分子的任何唾液稀释和吞咽，所述分子几乎瞬时地被递送至血管系统以使全部施用剂量在其器官药理学活性的特异性受体水平上进行分布。此外，所施用的活性成分的剂量比对于在现有口服制剂中引入而言所必需的剂量低。该制剂使用简单、花费少、容易地可随时使用且侵入性小。它使得能够施用直接可生物利用的量的镇痛药和/或解痉挛药，以便能够非常快速和有效地治疗痉挛发作。有利地，它还使得能够在同一制剂中联合具有外周作用的解痉挛药和具有中枢作用的镇痛药。根据本发明的制剂不仅在紧急情况中是有用的，用于以单个有效剂量快速地解除痉挛，而不需使用静脉内或肌内途径；而且在自我给药中也是有用的，因为它使得能够提供合适的剂量。其他特征和优点将可以从随本发明而产生的描述中得出。因此，根据第一个方面，本发明的目标在于用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种用于治疗痉挛发作的活性成分的制剂，其包含-至少一种以碱形式和/或以盐形式存在的活性成分，其选自具有外周作用的解痉挛药或者奈福泮，-度数为至少35度醇的含水和醇的溶液，和-任选地，另外的以碱形式和/或以盐形式存在的活性成分，其选自具有中枢作用的镇痛药。非常优选地，所述制剂仅由这些单独的组成成分构成。所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在于体积优选地小于2mL的含水和醇的溶液中，以便允许所述活性成分穿过颊腔粘膜的快速吸收。因此，本发明旨在包含含水和醇的溶液的制剂，所述含水和醇的溶液包含-单独的具有外周作用的解痉挛药，-与具有中枢作用的镇痛药(例如对乙酰氨基酚或奈福泮)相联合的具有外周作用的解痉挛药，-单独的奈福泮，或者-与另外的具有中枢作用的镇痛药(例如对乙酰氨基酚)相联合的奈福泮。
一种分子属于药物治疗(pharmaco-th6rapeut ique)类别涉及在其上市许可证中它被给予的类别。特别地，间苯三酚和替莫铵在VIDAL词典中出现在“解痉挛药”亚栏目中，而奈福泮和对乙酰氨基酚出现在“非阿片样镇痛药”亚栏目中。“透粘膜途径”是指以稳定溶解的状态存在的亲脂性或两亲性分子穿过舌的、舌下的、牙龈的、腭的、颧的粘膜或任何其他构成颊腔的粘膜的任何被动穿越。“稳定且完全溶解的状态”是指使活性成分在其溶解介质中恢复成分子的和弱电离的状态的溶解状态，所述溶解状态防止任何不适当的重结晶的可能性。该稳定且完全溶解的状态可以从使用根据本发明的制剂起通过下述方式来进行检查评价所获得的溶液的目视外观(测量透明程度)，随后在过滤残留物的范围内评价目视外观(晶体出现或不出现)，和最后中长期地在可变的温度和湿度下的稳定性追踪测试过程中评价目视外观。“度数为X度醇的含水和醇的溶液”是指具有X的醇度数的溶液，所述度数相应于该含水和醇的溶液中所包含的纯醇(100° )的体积与该溶液的总体积之间的比例。该含水和醇的溶液的醇度数随着用于形成该溶液的醇的度数和该溶液的“水/醇”比而变化。例如对于100度的起始醇和50/50的“水/醇”比，该含水和醇的溶液的度数为50度醇。所述镇痛的和/或解痉挛的活性成分以碱形式和/或以盐形式存在，例如以琥珀酸盐、盐酸盐、硫酸盐或甲基硫酸盐的形式。所述镇痛活性成分选自所有具有中枢作用的非阿片镇痛药，作为非限制性的例子，可以提及亲脂性的或两亲性的活性成分，例如奈福泮或对乙酰氨基酚。所述用于治疗痉挛发作的活性成分优选地选自所有解痉挛药，例如间苯三酚或替莫铵。优选地，所述制剂包含奈福泮或对乙酰氨基酚或者间苯三酚或替莫铵。根据一个特别的实施方案，所述制剂包含至少两种不同的活性成分具有中枢作用的镇痛药和具有专一地外周的(即内脏的)作用的解痉挛药。所述镇痛药选自奈福泮或对乙酰氨基酚。所述解痉挛药选自间苯三酚或替莫铵。该组合同时地且在以低剂量的单一施用中涵盖疼痛和痉挛治疗的经常不同的名该治疗是用于瞬时双重治疗作用范围的单次施用。特别合适的例子为在该制剂中联合奈福泮和间苯三酚。根据本发明的制剂任选地还可以包含pH矫正剂。“pH矫正剂”是指不改变活性成分的物理化学特性的任何酸性试剂或任何碱性试剂。优选地，所述pH矫正剂选自碳酸钠和碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、三乙醇胺、氢氧化钠(NaOH)和苛性钾(Κ0Η)，但也选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、 琥珀酸和/或丁酸试剂。优选地，根据本发明的制剂以包含30至95体积％的醇和5至70%的水含量的含水和醇的溶液形式存在。更加优选地，根据本发明的制剂以包含40至85体积％的醇和60 至15%的水含量的含水和醇的溶液形式存在。由于水的密度(大约lg/cm3)和乙醇的密度 (0. 79g/cm3)，因而这相应于非常接近的质量比例。
所述含水和醇的溶液具有至少35°，优选地35°至70°，更加优选地35°至 60°，和理想地大约40°至50°的醇度数。该醇度数特别适合于镇痛和/或解痉挛分子， 并且允许这些分子的总是稳定且完全的溶解以及它们通过颊粘膜的几乎瞬时的全部吸收。有利地，所述含水和醇的溶液为在根据本发明的制剂中所使用的唯一溶剂。此外，所述含水和醇的溶液的醇不仅起着稀释剂的作用，而且还起着促进加速的经粘膜吸收的作用，所述经粘膜吸收的速度随着所使用的醇度数的提高而增加。然而，所述制剂的醇度数不应当超过70°，因为高的度数可能由于粘膜灼伤而与用于颊应用的药学产品不相容。根据本发明的一个优选的并且特别合适的实施方案，所述含水和醇的溶液基于水和乙醇来制备。作为举例说明，间苯三酚在乙醇中的溶解系数使得能够获得所述活性成分的完全溶解，其水平为对于0. 75ml的大约40°的乙醇而言20mg的间苯三酚。同样地，甲基硫酸替莫铵在乙醇中的溶解系数使得能够获得所述活性成分的完全溶解，其水平为对于0. 75ml的大约40°的乙醇而言IOmg的替莫铵。奈福泮在乙醇中的溶解系数使得能够获得所述活性成分的完全溶解，其水平为对于Iml的大约40°的乙醇而言 20mg的奈福泮。该吸收可以随对于加速的透粘膜通过而言所希望的醇度数和随所使用的优选的“水/乙醇”溶解比进行调整。优选地，根据本发明的制剂的pH为5. 0至9. 0，更加优选地5. 5至7. 5。这些pH 有利于该溶液的最佳吸收。根据本发明的制剂允许活性成分以在施用后小于6至10秒的延迟被动穿越颊粘膜。该非常快的吸收延迟使得能够防止该溶液和该活性成分在颊环境中的任何停滞以及它们与能够改变其的唾液的不适当的混合，这在所述活性成分的溶解的连续性和稳定性中引入中断。该短的延迟还使得能够防止该溶液和它所包含的活性成分的任何反射吞咽。根据本发明以溶解状态存在的活性成分颊透粘膜通过外部上皮膜(其由磷脂结构构成，所述磷脂结构通过选择性亲和力而被动吸收以稳定且完全溶解的状态存在的亲脂性分子)一侧，基于向着所述膜的另一侧的渗透吸引，溶解的活性成分的浓度和所考虑的含醇溶液的浓度共同参与了该渗透吸引。该渗透吸引因为充当吸收促进剂的醇的度数是高的而更持久和强大。对于间苯三酚、替莫铵或奈福泮，合适的醇度数为35°至60°，优选地大约40°至50°。这使得能够同时确保下列方面获得和调节更好的所述分子的溶解系数和稳定，以及促进其以4至10秒的延迟经粘膜通过，对于小于或等于ImL的体积而言。一个特别合适的实施方案相应于，对于IOmg甲基硫酸替莫铵而言或对于20mg间苯三酚而言或对于IOmg奈福泮而言，0. 75ml的具有大约40°的醇度数的含水和醇的溶液。另一个特别合适的实施方案相应于，对于25mg甲基硫酸替莫铵而言或对于40mg 间苯三酚而言或对于20mg奈福泮而言，Iml的具有大约40°的醇度数的含水和醇的溶液。口腔粘膜具有近海绵状的、非常密集的微血管网，以致穿越过上皮膜的亲脂性孔的分子，不论是含醇溶剂还是溶解的活性成分，被血液微循环瞬间捕获并汇集至舌下静脉， 随后至朝心脏方向的颈静脉。该现象通过醇的存在而得到加强，所述醇引起血管舒张以及粘膜的局部微血管流量增加。由于该高的循环流量，因此从不存在有上皮膜两侧的平衡在口腔中的浓度总是保持更大，直至由于缺乏待吸收的分子而导致该机制耗尽。因此，与所有其他所谓“舌下的”形式众所周知地不同，全部所述醇和根据本发明溶解于之中的所述活性成分通过粘膜。根据本发明的盖仑氏形式的使用使得能够被动地施用一个剂量的镇痛药和/或解痉挛药，它们一旦处于与粘膜相接触的情况下，就立即被吸收，以便通过血管途径瞬时进行分布，而没有关于其药理学作用的任何延迟并且没有经历消化通过和肝通过的事先的破坏性效应。因此，根据本发明的盖仑氏形式允许镇痛和/或解痉挛分子的完全组织吸收的立即性，随后其在机体的中枢循环中分布，从而产生“闪现”类型的快速药理学应答。例如，用从溶解在Iml 40°的乙醇溶液中的40mg间苯三酚的组合物开始制成的根据本发明的盖仑氏形式，可以几乎瞬时地和被动地施用非常大剂量的间苯三酚。该40mg 的剂量大于正常地通过口服途径施用的剂量(62.25mg)的最大理论上可利用的部分，其在最好的情况下位于通常通过口服途径施用的剂量的40至50% (31. 12mg)。同样地，用从溶解在0.75ml 40°的乙醇溶液中的IOmg替莫铵开始制成的根据本发明的盖仑氏形式，可以几乎瞬时地和被动地施用这样的剂量，所述剂量大于正常地通过口服途径施用的剂量(50mg)的最大理论上可利用的部分，其在最好的情况下位于通常通过口服途径施用的剂量的10至15% (大约5mg)。根据另一个实例，用从溶解在Iml 40°的乙醇溶液中的20mg奈福泮开始制成的根据本发明的盖仑氏形式，可以几乎瞬时地和被动地施用这样的剂量，所述剂量等于正常地通过静脉内注射来施用的部分(20mg盐酸奈福泮，对于2ml溶液)。用根据本发明的制剂，通过局部经粘膜途径所施用的剂量的生物利用率是完全的。度数为至少35度醇的根据本发明的含水和醇的溶液还具有使镇痛和解痉挛分子 (尽管它们是亲脂性的)增溶的优点，这准许其的自发的经粘膜吸收，并准许保护药物制剂免于微生物污染而不必引入抗微生物的防腐剂。因此，根据本发明的含水和醇的溶液具有四重能力-它起着用于治疗痉挛发作的镇痛的和/或解痉挛的活性成分(低分子量的亲脂性或两亲性分子)的溶剂的作用，-它促进所溶解的并因而以分子状态存在的该活性成分在亲脂性膜范围内的经粘膜通过，-同时经由渗透效应和通过引起反射性微血管舒张(其加快局部微循环流量)，醇度数使粘膜吸收速度双倍增加，和-它本身是稳定剂，这避免了使用常规的添加剂。有利地，本发明提供了十分简单的制备和非常好的盖仑氏稳定性极其简化的“水 /醇”溶液保证了活性成分的溶解，并且使得能够撇开通常用于常规药物制备物的赋形剂， 在这之中包括防腐剂。因此，它使得能够同时降低制造成本，以及减小不耐受风险和活性成分与赋形剂之间的可能的相互作用。根据另一个优点，根据本发明的盖仑氏形式的药效动力学作用的延迟相比于现有的基于解痉挛药的药物的吸收缓慢而言是非常短的，后者要求在药物服用与抗疼痛的、解痉挛的药理学作用开始之间的至少40分钟的等待延迟。几乎瞬时的药理学递送可以允许患者自行施用产品，以获得等价于快速静脉内注射到循环中的效用的效应，而没有与该类型的施用相关的缺点。它还使得能够治疗在医院环境中的紧急病例，而不需要静脉插管术的准备、布设和监视并因此没有医院污染的风险。相比于现有的用于治疗痉挛发作的分子的施用方式而言，在非创伤性施用的简单性和可用性方面，以及在单位和治疗成本方面，它为好得多的施用途径。在“剂量/效应”比方面的增益至少为40至50%。用根据本发明的制剂，对于无延迟而获得的治疗效果，少使用至少40至50%的剂量。所施用的镇痛和/或解痉挛分子对于其通过动脉途径瞬时分布至平滑肌纤维或中枢神经系统的靶受体而言未遇到明显的障碍，因为它们赢得了数秒钟， 所施用的碱的剂量减少了，其与对于发挥所需要的药理学活性而言必不可少的生物可利用的剂量相当。因此，在根据本发明的制剂中所包含的活性成分的剂量小于常规施用的剂量。 当然，该剂量取决于所寻求的效果。优选地，对于从0. 5ml至2ml变化的含水和醇的溶液的体积，所述剂量为2mg至50mg活性成分。此外，由于颊粘膜拥有通过其有褶皱的被绒毛的组织的特征而倍增的极其大的总吸收表面，因而根据本发明的盖仑氏形式的施用没有不适时的或因错误而引起的吞咽的任何风险。这是因为，它允许极其快速的经粘膜通过，这防止了所施用的活性成分的任何唾液溶解或吞咽，具有这样的优点不使粘膜因各种组成成分或赋形剂而不稳定。此外，根据本发明的制剂特别适合于罹患伴随有恶心综合征的剧烈痉挛发作的患者，因为它避免了通过所施用的药物的呕吐而造成的任何可能的吐出。此外，醇的影响是微不足道的。作为例子，0.75ml 40°的乙醇的含水和醇的溶液仅能够产生低于0. 004g/升血液的循环醇血症(根据Widmark的官方参考公式)，即确立在0.5g/升血液的法国法定耐受量的一百二十五分之一。另外，经由肺途径的含醇溶液的最初通过应当使得能够在乙醇能分布到机体中之前以经由呼吸途径提取出并呼出的蒸汽形式几乎完全地去除乙醇。因此，所述含醇载体在穿过呼吸实质时几乎全部被去除。根据第二个方面，本发明涉及该制剂的制备方法。根据本发明的盖仑氏形式的特别合适的制造方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入至少一种镇痛的和/或解痉挛的活性成分，-搅拌该制备物直至获得均勻的悬浮液，-继续搅拌直至活性成分完全溶解，并且-过滤。根据一个优选的实施方案，所述方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入奈福泮或者间苯三酚或甲基硫酸替莫铵，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液和活性成分完全溶解，并且-过滤。所述方法可以在过滤之前任选地包括下列步骤-逐渐地引入pH矫正剂直至获得5.0至8. 0的所希望的pH，
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-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，并且-如果需要，添加水以补足至所希望的体积。本发明可以用于以减少的和有用的剂量瞬时全身施用镇痛药，尤其是非阿片样镇痛药，例如奈福泮，或者解痉挛药，尤其是间苯三酚或替莫铵。特别地，根据本发明的制剂可以用于制备药物，所述药物用于通过颊透粘膜施用来治疗痉挛发作，特别是剧烈的发作，例如痉挛性结肠炎，肾绞痛，胆囊炎，或者内脏的、骨盆的、妇科的或妇产科的手术后或创伤后疼痛。能够进行颊透粘膜施用的此类药物以非常短的延迟和在相对于传统剂量而言降低的剂量下具有解除痉挛和/或平息疼痛的治疗活性。优选的药物包括同时联合了解痉挛分子和非鸦片的中枢镇痛分子(例如奈福泮或对乙酰氨基酚)的根据本发明的制剂。相应于非常低的液体体积的根据本发明的制剂是非常易于进行施用的。患者可以容易地将它放入其口中，从而与颊的、牙龈旁的或舌下的具有小表面的精确粘膜区域直接相接触。优选地，患者应当在避开唾液分泌的粘膜区域范围内放置根据本发明的制剂，例如在颧沟范围内，所述颧沟一方面通过下和外牙龈冠和另一方面通过面颊的下和内面以及下唇的粘膜壁来限定。该沟道平均地代表了长度为大约18cm和深度为1至1. 5cm的封闭储库，即35至55cm2的粘膜吸收表面。根据最后一个方面，根据本发明的制剂需要特殊的工业包装，以便允许其安全、简单和工效学的使用，并且防止在与空气相接触下活性成分的降解。一个特别的实施方案在于，使用包装，优选地小尺寸的包装，其是柔韧的塑料或金属塑料的或者玻璃的，不透光的，在惰性气氛例如氮气下进行填充的，以用于该组合物的稳定性的保护和对氧气和辐射的不渗透性。这些包装保证了在活性成分溶解在根据本发明的含水和醇的溶液中之时的溶解和稳定性。优选地，这些包装包含套管，其使得能够精确安放根据本发明的溶液，而与适当的粘膜区域相接触。为了患者使用的舒适，为了容易运输，可以优选地使用以特殊的密封盒形式的包装物。更加优选地，将根据本发明的盖仑氏形式包装入0.5至2ml的单剂量包装物中，所述单剂量包装物能够提供适当剂量的活性成分。有利地，该包装易于运输，并且允许在一天的任何时刻均可容易地使用该盖仑氏形式。可以提及几个根据本发明的制剂的实施例，其特别适合于产生解痉挛/抗疼痛的功效制剂1 25mg甲基硫酸替莫铵，对于1.00ml，具有大约40°的乙醇-甲基硫酸替莫铵(活性成分):25. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0. 40ml-净化水(稀释剂)对于1. OOml而言足量该第一个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0.40L 95% (V/V)乙醇和0. 6L净化水。
在该含水和醇的溶液中引入25g甲基硫酸替莫铵。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。继续搅拌直至替莫铵完全溶解。将该制备物在孔隙率为5微米的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. OOml的单剂量小瓶中。制剂2 IOmg甲某硫酸替草铵，对干0.75ml，Jl有大约40°的乙醇-甲基硫酸替莫铵(活性成分):10. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂) 0.30ml-净化水(稀释剂)对于0. 75ml而言足量该第二个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即0. 75L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 30L 95% (V/V)乙醇和0. 45L净化水。在该含水和醇的溶液中引入IOg甲基硫酸替莫铵。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。继续搅拌直至替莫铵完全溶解。将该制备物在孔隙率为5微米的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到0. 75ml的单剂量小瓶中。制剂3 20π^间苯三酚，对于0.75ml，具有大约40°的乙醇-间苯三酚(活性成分)2O. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.30ml-净化水(稀释剂)对于0. 75ml而言足量该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即0. 75L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 30L 95% (V/V)乙醇和0. 45L净化水。在该含水和醇的溶液中引入20g间苯三酚。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液和间
苯三酚完全溶解。将该制备物在孔隙率为5微米的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到0. 75ml的单剂量小瓶中。制剂4 40π^间苯三酚，对于1.00ml，具有大约40°的乙醇-间苯三酚(活性成分)40. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.40ml-净化水(稀释剂)对于1. OOml而言足量该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0.40L 95% (V/V)乙醇和0. 60L净化水。在该含水和醇的溶液中引入40g间苯三酚。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。继续搅拌直至完全溶解。
将该制备物在孔隙率为5微米的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. Oml的单剂量小瓶中。制剂5 20mg奈福泮，对于1.00ml,具有40°的乙醇该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述的方法
来获得。在不锈钢槽中引入0.40L 95% (V/V)乙醇和0. 60L净化水。在该含水和醇的溶液中引入20g奈福泮。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。继续搅拌直至完全溶解。将该制备物在孔隙率为5微米的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. Oml的单剂量小瓶中。制剂6 IOmg奈福泮，对于0.75ml,具有40°的乙醇-奈福泮(活性成分):10. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0. 30ml-净化水(稀释剂)对于0. 75ml而言足量该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即0. 75L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 30L 95% (V/V)乙醇和0. 45L净化水。在该含水和醇的溶液中引入IOg奈福泮。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液和奈福泮完全溶解。将该制备物在孔隙率为5微米的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到0. 75ml的单剂量小瓶中。制剂7 IOmR奈福泮间苯三酚，对于1. 0ml，具有40°的乙醇-奈福泮(活性成分)10. Omg-间苯三酚(活性成分)2O. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0. 40ml-净化水(稀释剂)对于1.OOml而言足量该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述的方法
来获得。在不锈钢槽中引入0.40L 95% (V/V)乙醇和0. 60L净化水。在该含水和醇的溶液中引入IOg奈福泮和20g间苯三酚。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液以及间苯三酚和奈福泮完全溶解。将该制备物在孔隙率为5微米的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. Oml的单剂量小瓶中。-奈福泮(活性成分)-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)-净化水(稀释剂)
20. Omg 0. 40ml
对于1. OOml而言足量
制剂8 IOmg替莫铵-125mg对乙酰氨基酚,对于1.0ml,具有45°的醇-甲基硫酸替莫铵(活性成分):10. Omg-对乙酰氨基酚(活性成分)125. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0. 45ml-净化水(稀释剂)对于1. OOml而言足量该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0.45L 95% (V/V)乙醇和0. 55L净化水。在该含水和醇的溶液中引入IOg甲基硫酸替莫铵和125g对乙酰氨基酚。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的溶液。将该制备物在孔隙率为5微米的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. Oml的单剂量小瓶中。制剂9 40mg间苯三酚-125mg对乙酰氨基酚,对于1.0ml,具有45°的醇-间苯三酚(活性成分)40. Omg-对乙酰氨基酚(活性成分)125. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0. 45ml-净化水(稀释剂)对于1. OOml而言足量该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 45L 95% (V/V)乙醇和0. 55L净化水。在该含水和醇的溶液中引入40g间苯三酚和125g对乙酰氨基酚。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的溶液。将该制备物在孔隙率为5微米的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. Oml的单剂量小瓶中。当然，本发明显然并不局限于上面所呈现和描述的实施例，而是相反地覆盖所有变化形式。
权利要求
1.用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种用于治疗痉挛发作的活性成分的制剂，其包含-至少一种以碱形式和/或以盐形式存在的活性成分，其选自具有外周作用的解痉挛药或者奈福泮，-度数为至少35度醇的含水和醇的溶液，和-任选地，另外的以碱形式和/或以盐形式存在的活性成分，其选自具有中枢作用的镇痛药，其中，所述活性成分在该含水和醇的溶液中以稳定且完全溶解的状态存在。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于，所述具有外周作用的解痉挛药选自替莫铵或间苯三酚。
3.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于，所述具有中枢作用的镇痛药选自对乙酰氨基酚或奈福泮。
4.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述含水和醇的溶液的度数为35至70度醇。
5.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述含水和醇的溶液的醇为乙醇。
6.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，它还包含PH矫正剂。
7.根据权利要求6的制剂，其特征在于，所述pH矫正剂选自碳酸钠和碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、三乙醇胺、氢氧化钠、苛性钾，和/或选自盐酸、硫酸、琥珀酸、丁酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸和/或乳酸试剂。
8.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，它具有5.0至9. 0的pH。
9.用于制备根据权利要求1至8之一的制剂的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入至少一种镇痛的和/或解痉挛的活性成分， -搅拌该制备物直至获得均勻的悬浮液， -继续搅拌直至活性成分完全溶解，并且 _过滤。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤-混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入奈福泮或对乙酰氨基酚和/或间苯三酚或替莫铵，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液和活性成分完全溶解，并且_过滤。
11.根据权利要求1至8之一的制剂在制备用于通过颊透粘膜施用来治疗疼痛性痉挛发作的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，所述用途为在制备用于通过颊透粘膜施用来治疗痉挛性结肠炎，肾绞痛，内脏的、骨盆的、妇科的或妇产科的手术后或创伤后疼痛的药物中的用途。
全文摘要
本发明的目标为用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种具有解痉挛和/或镇痛作用的活性成分的制剂，其包含以碱形式和/或以盐形式的所述活性成分，度数为至少35°(按质量)醇的含水和醇的溶液，其中所述活性成分在该含水和醇的溶液中以稳定且完全溶解的状态存在。本发明还涉及制备该制剂的方法，以及其用于治疗痉挛发作的用途。
文档编号A61P1/06GK102245167SQ201080003520
公开日2011年11月16日 申请日期2010年1月12日 优先权日2009年1月13日
发明者菲利普·佩罗维奇, 马克·莫里 申请人:菲利普·佩罗维奇, 马克·莫里