专利名称：作为glyt-1抑制剂的芳酰基氨基-和杂芳酰基氨基-取代的哌啶类的制作方法
作为GLYT-1抑制剂的芳酰基氨基-和杂芳酰基氨基-取代
的脈啶类本发明涉及通式I化合物
权利要求
1.通式I化合物或其可药用的酸加成盐、其外消旋的混合物或其相应的对映异构体和 /或旋光异构体，
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为低级烷基。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中Ar和R均为苯基。
4.根据权利要求3的式I化合物，其中Ar的苯基基团被至少两个CF3基团取代。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中所述化合物为外消旋-2-氟-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-乙基-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺或2-甲氧基-N- ((R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
6.根据权利要求3的式I化合物，其中Ar的苯基基团被至少两个CF3基团取代。
7.根据权利要求6的式I化合物，其中所述化合物为外消旋-2-乙基-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-溴-6-甲氧基-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- (1，2- 二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-环丙基-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-N-(l-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N-(l-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- [3- (4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- [3- (4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺2-甲氧基-N- ((S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺2-甲氧基-N- ((R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2- 二氟甲氧基-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- [3- (3-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-N-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- (5-氟-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- (1-异丙基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺2-环丙基-N-(⑶-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺 2-环丙基-N- ((R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-环丁基-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N_[3-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- [3- (2-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N_[3-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-异丙基-N-(l-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(l-甲基-1，4，5，6-四氢-2Η-[3，4']联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2Η-[3，4']联吡啶_3_基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(l-甲基-1，4，5，6-四氢-2Η-[3，3']联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2Η-[3，3']联吡啶_3_基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐2-甲氧基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺2-环丙基-N- ((3RS，5SR) -5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)~4~三氟甲基-苯甲酰胺2-乙基-N- ((3RS，5SR) -5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)~4~三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2，6- 二甲氧基-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺 2-环丙基-N- ((3RS，5SR)-1，5- 二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-环丙基-4-三氟甲基-N- (1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-N- (1，6，6-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)_苯甲酰胺N- ((3RS，5SR) -1，5- 二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基_4_三氟甲基-苯甲酰胺2-甲氧基-N-((3RS，5SR)-5-甲氧基甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- [3- (3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N-[3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- [3- (3-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N_[3-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(l-甲基-3-间甲苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N_[3-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-N- (1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)_苯甲酰胺外消旋-2-乙基-3-甲基-N- (1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- (1-叔丁基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-N-甲基-6-苯基-4-氮杂-螺[2. 5]辛-6-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺N- ((3R，5S)或(3S，5R) -5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺`2-甲氧基-N- ((3R，5S)或(3S，5R) -5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺`2-甲氧基-N- ((3S，5R)或(3R，5S) -5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺N- [ (R或S) -3- (2-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基_4_三氟甲基-苯甲酰胺N-[(R或S)-3-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-基]-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺`2-乙基-N- ((R或S)-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺 2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-N-( (S或R) -1，5，5-三甲基-3-苯基-哌啶-3-基)_苯甲酰胺N-((3S，6S)或(3R，6R)-1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺N-((3R，6R)或(3S，6S)-1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺N-((3R，6S)或(3S，6R)-1，6-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺N-((3S，5R)或(3R，5S)-1，5-二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺N- ((3R，5S)或(3S，5R)-1，5- 二甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺`2-乙基-N- ((3R，5S)或(3S，5R) -5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺`2-环丙基-N- ((3R，5S)或(3S，5R) -5-甲氧基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺或`2,6- 二甲氧基-N-(R或(S)-I-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)_4_三氟甲基-苯甲酰胺。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是环烷基或杂环烷基且Ar和R均为苯基。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中所述化合物为外消旋-N- (1-环戊基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-N- (1-环丙基甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺或外消旋-2-甲氧基-N- [3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-3-基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为低级烷基，Ar是苯基且R是杂芳基。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中所述化合物为外消旋-N_(5-氟-1 ‘-甲基-1'，4'，5'，6'-四氢H-[2，3 ‘]联吡啶-3'-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(l-甲基-1，4，5，6-四氢-2Η-[3，4']联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2Η-[3，4']联吡啶_3_基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐外消旋-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-N-(l-甲基-1，4，5，6-四氢-2Η-[3，3']联吡啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺或外消旋-2-乙基-N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-2Η-[3，3']联吡啶_3_基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是氢且Ar和R是苯基。
13.根据权利要求12的式I化合物，其中所述化合物为外消旋-2-环丙基-N- (3-苯基-哌啶-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
14.根据权利要求1的式I化合物，其中R2是羟基。
15.根据权利要求14的式I化合物，其中所述化合物为外消旋-N- (5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺或N- ((3R，5S)或(3S，5R) -5-羟基-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
16.根据权利要求3的式I化合物，其中R2是卤素。
17.根据权利要求16的式I化合物，其中所述化合物为外消旋-N- (5-氟-1-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
18.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是ra3。
19.根据权利要求18的式I化合物，其中所述化合物为[2H-甲基]-2-甲氧基-N-(R)或(S)-I-甲基-3-苯基-哌啶-3-基)-6-甲基硫烷基-4-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
20.制备式I化合物及其可药用盐的方法，该方法包括a)使式II化合物与式III化合物
21.药物，其含有权利要求1至19的任意一项所述的一种或多种化合物和可药用的赋形剂。
22.用于疾病治疗的基于甘氨酸摄取抑制剂的根据权利要求21的药物。
23.根据权利要求22的药物，其中所述的疾病为精神病、疼痛、记忆和学习功能障碍、 注意力缺陷、精神分裂症、痴呆疾病或阿尔茨海默氏病。
24.如权利要求1至19中任意一项所述的化合物在制备治疗精神病、疼痛、记忆和学习功能障碍、注意力缺陷、精神分裂症、痴呆疾病或阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物或其可药用的酸加成盐、其外消旋的混合物或其相应的对映异构体和/或旋光异构体，其中R1是氢、低级烷基、CD3、-(CH2)n-CHO、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-环烷基或是杂环烷基；R2是氢、卤素、羟基、低级烷基、二-低级烷基、-OCH2-O-低级烷基或低级烷氧基；或哌啶环与R2一起形成选自4-氮杂-螺[2.5]辛-6-基的螺环；Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基、低级烷氧基、S-低级烷基、杂芳基、杂环烷基或任选被R’取代的苯基，且R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，或是杂芳基；R是低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被一个或两个R’取代；n为0、1、2或3。此外，本发明涉及包含式I化合物的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学障碍中的用途。
文档编号A61K31/4535GK102292320SQ201080005279
公开日2011年12月21日 申请日期2010年1月19日 优先权日2009年1月27日
发明者E·皮那德, H·思塔德尔, S·科茨威斯基 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司