一种用于戒烟的口腔吸收尼古丁组合物的制作方法

专利名称：一种用于戒烟的口腔吸收尼古丁组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于口腔吸收尼古丁进入系统循环并分布到中枢神经系统，用于戒烟或者在不宜吸烟的情况下作为尼古丁替代的组合物。现有的技术状杰吸烟的有害影响已经被很多深入的、关于大组吸烟者和不吸烟者进行的统计学评价研究所报导过。一天吸一包烟，吸烟者向他/她的系统循环递送每日20到30mg的剂量(Benowitz NL 等，Clin. Pharmacol. Ther. 44 (1988) 23-28)。尼古丁吸收非常迅速， 香烟吸入后它在10到20秒期间即到达大脑(Benowitz NL等，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36 (1996) 597-613)。很多证据证明，在其影响大脑多巴胺能受体后，大脑对尼古丁产生耐受性和成瘾性(Hoffman D等，Am. J. Health 73(1983) 1050-1053)。已经明确证明戒烟包括戒除尼古丁成瘾；因此它是一种尼古丁中毒疗法。其通常为一种长期和相对很少成功的过程(Cummings KM, Hyland A, Ann. Rev. Pub. Health 26(2005)583-599) 戒烟疗法采用的是以各种方法使用的、具有各种类型的尼古丁的制剂。为了方便使用并且达到足够的尼古丁生物利用度，最常见的吸收方法是通过口腔黏膜。吸烟者试图使尼古丁的血浆浓度处于30到50yg/l的范围(Lawson GM等，J.Clin. !Pharmacol. 38 (1998) 510-516)。缓慢释放尼古丁是不利的，成瘾性的关键方面是对尼古丁立即达到血浆峰值的药理学反应(Henningfield JE, Keenan RM, J. Consult. Clin. Psychol. 61(1993)743-750)。含有2mg 或 4mg 尼古丁的口香糖(Shiffman S 等，Addiction 97(2002)505-516) 的生物利用度大约为 50% (Benowitz NL, Jacob P III，Savanapridi C, Clin. Pharmacol. Ther. 41(1987) 467-473)。尼古丁浓度随着时间的血浆曲线图，不同于吸烟期间的水平稳定的图形，后者是由于缓慢且持续释放尼古丁至口腔导致(Henningfield JE等，Drug Alcohol D印end. 33(1993)23-29)。尼古丁生物利用度很大程度上取决于口中的pH值， 推荐使用口香糖之前和之后的15分钟内不要饮用太多的酸性饮料。(Henningfield JE 等，JAMA沈4(1990) 1560-1564)，因为其离子化形式特征的盐降低了经黏膜的吸收。这种使用形式也导致口和喉咙中产生不愉快的炙热感(Henningfield JE等，CA Cancer J. Clin. 55(2005)281-299)。尼古丁释放率为相对非再现性的，一些生产者建议不要咀嚼地太充分以避免超剂量(专利US 6，344，222)。锭剂是与口香糖类似的使用形式，尼古丁通过缓慢溶解在口中而释放(专利US 4，967，773)，比吸烟期间更加缓慢(Russel MAH等，Lancet 2(1985) 1370)。具有更快尼古丁溶解的组合物被授予专利权(专利US6J80，761)。为了达到更高的生物利用度，推荐pH 值在7到9，这通过碳酸盐缓冲液进行控制；组合物足够稳定(专利US6，280, 761)。通过将 pH值从7. 4增加到8. 5，达到更高比例的非离子化形式，其从30%达到80%，并且生物利用度提高3. 8倍(专利US 6，110，495)。低效力锭剂是由于低尼古丁剂量。因此在美国更高剂量允许从 Img 到 2mg 和 4mg (Shiffman S 等，Arch. Intern. Med. 162 (2002) U67-1276)。尼古丁释放是缓慢的，证明其生物利用度比采用口香糖高25%。(Choi JH等，Nicotine Tob.Res. 5 (2003) 635-644)。此外，更少见的使用形式是舌下片剂。这些是非常小的片剂，可溶于水，被置于舌下。一个剂量中的尼古丁生物利用度与采用口香糖相似。(Molander L5Lunell E, Eur. J. Clin. Pharmacol. 56(2001)813-819)。鼻喷雾剂是另一种尼古丁使用形式。在美国这种类型的制剂只能通过医疗处方而获得(Henningfield JE 等，CA Cancer J. Clin. 55(2005)281-299) 于 50μ1 溶剂中的 0. 5mg尼古丁的剂量被施用于每一鼻孔。尼古丁吸收非常快，其好处在于根据病人的成瘾性水平进行尼古丁个体给药(Schneider NG 等，Clin. Pharmacokinet. 31 (1996). 65-80)。这种制剂的第一剂量往往会引起鼻腔粘膜刺激。基于活性物质和针对尼古丁和其盐、氯马斯汀(clemastin)的调味添加剂和类固醇激素的，用泵喷出的口腔喷雾剂，已经申请专利W0/1997/038662和EP 0 904 055。使用泵喷射入口腔使用尼古丁也已经被描述(专利US 5，186，925)；将尼古丁并入微球的口腔喷雾剂也已经得到了专利保护(专利US 5，939，100)。新的和目前受欢迎的尼古丁使用的产品类型是被称为电子香烟的(专利欧洲申请161880 。吸入后尼古丁通过口腔和肺吸收。世界卫生组织发布一项官方声明说他们不推荐这种产品用于辅助戒烟，因为缺乏其安全性和有效性的信息(Anon.，Marketers of electronic cigatettes should halt unproved therapy claims. World Health Organization,2008-09-19)。更有问题的可能是不可忽略的、在运输工具的有限空间内呼出尼古丁蒸气的浓度，对非吸烟者的健康影响，特别是对于孩子，认为其尼古丁排毒机制相对于成人来说更加缺少效率。尼古丁是一种非常有效的天然物质，属于生物碱类。它的特点是特别迅速地开始起效，影响多种功能，尤其是心脏、血管和脑。致死剂量(LD 50)为30和60mg之间 (Gosselin RE, Clinical toxicology of commercial products, VI. Ed. , Williams & Wilkins, Baltimore 1988，pp 311-313)，严重毒性反应，特别是对于非吸烟者，可能出现在剂量已经达到4到8mg的剂量之后，对于孩子此剂量甚至更低。还未知能有效对抗这种物质的解毒剂。当其溶液以非离子化形式使用时，即在尽可能多地超越pKa值的当前酸度水平下，转运所有的生物碱包括尼古丁通过生物屏障是更容易的。PKa值是一种参数，其表示的是一种物质的离子化形式和非离子化形式浓度相等时的PH值。当使用生物活性物质时，还必须考虑生理学状态。生理学上最佳的PH值(异位酸溶液)和对于通过屏障渗透性最佳的PH值之间的特定折中方案，即是所称的真酸溶液(eimcid solution) 0在适合生物环境以及使用物质的PH值时，这种真酸pH值保证足够的生物利用度。生物利用度是表示从使用物质总量中进入到系统循环或者目标组织或结构的比例的参数。对于很多物质，真酸pH值是通过组合适当比例的以酸或碱和其盐的形式的物质而得到的。对于尼古丁，根据本发明，其包括尼古丁碱和其通过添加适量的酸形成的盐的组合。除了提高非离子形式的比例作为增加物质生物利用度的方法之外，对于物质口腔应用的特别选择是降低黏蛋白的屏障功能。黏蛋白是一种高分子糖蛋白，特点是水溶液具有高粘度。其粘度可被称为黏液溶解剂的物质降低。从今天的观点来看，已经有的一组传统的黏液溶解剂是在它们的分子中含有巯基(sulthydryl)基团的化合物，它们通过还原二硫化物基团的机理导致黏蛋白分子交联减少。反应伴随着溶液黏度的显著降低，这被开发用于解决肺病和各种严重的呼吸系统疾病症状。这是氨基酸半胱氨酸、甲硫氨酸和它们的酯类和醚类的效果(Takatsuka S 等，Int. J. Pharm. 349(2008)94-100)。有很多其它的，通过各种机制发生作用的不基于巯基基团的黏液溶解剂。各种酶对黏蛋白具有解聚作用(Rubin B K, Respiratory Care，52 Q007) 859-865)。实践中习惯使用的是电解质，例如氯化铵和氯化钠的溶液，导致黏蛋白的高分子覆盖层部分脱水，因而降低其溶液的黏度。采用处理过的海水以气雾剂的形式作为黏液溶解剂已经被专利保护(专利US 7097852)。电解质与糖类(蜂蜜、无花果等)或多元醇(甘露醇、山梨醇、木糖醇、季戊四醇)的高渗溶液的组合主要是在儿科学传统和非传统医学中使用。在医疗实践中，很多通过从植物的各种部位提取获得的植物复合物 (phytocomplex)被广泛使用。持续生产的传统获得的来自植物黄花九轮草(Primula veris)或西洋报春(Primula elatior)的花或根的提取物，含有三萜皂苷(triterpene saponine)禾口酷昔(phenolic glycoside) (Anon. :Assessment report on Primula veris, Primula elatior (L.), radix. EMEA(HPMC/144474/2006)。皂苷在水溶液中通过表面活性机理具有明显的疗效。使用植物皂苷和皂苷元降低人痰液黏度作为微生物学分析的一部分已经被专利保护(专利US 405336 。常春藤(Hedera helix)叶子中含有的三萜皂苷也显示类似的效果(Kraft K, Zeitschr. Phytotherap. 25(2004) 179-181 ；Fazio S 等， Phytomedicine 16 Q009) 17-24)。尤加利(Eucalyptus globulus)的精油主要含有 1，8-桉油醇(cineol/eucalyptol)且还含有各种物质，例如萜类，倍半萜类和倍半萜醇，其采用各种机制起作用，尤其是黏液溶解作用(Tibballs J, Med. J. Aust. 163' (1995) 177-180)。 甘草(Liquiritia glabra)的根也提供一种表面活性物质的复合物，在分离掉不需要的甘草甜素后，具有黏液溶解作用(Guslandi M, Int. J. Clin. Parmacol. Ther. Toxicol., 23(1985)398-402)。冰岛苔藓(Lichen islandicus)和药用蜀葵(Althea officinalis) 中含有的物质以及局部麻醉剂的组合是W0/2006/032364的一部分。物种款冬(Tussilago farfara)和毛蕊花(Vertascum)属的花含有物质的复合物，特别是黄酮类和皂苷类， 尤其也具有黏液溶解作用(Newall C A, Anderson L ‘ A, Phillipson J D, Herbal Medicines, Pharmaceutical Press, London 1996)。还有很多其他具有公认的黍占液溶角军作用的植物复合物在实践中使用，例如小米草属(Euphrasia)、牛至属(Origanum)、茴芹属 (Pimpinella)、百里香属(Thymus)、三叶草属(Trifolium)等。尼古丁是相对稳定的物质；暴露于空气中它被氧化作用分解，分解会被光照加快。反应被电子的强受体催化，被捕捉自由基的物质抑制。在分解过程中，反应主要产生烧基吡咯烧的 N-氧化物(Suffredini HB 等，Anal. Letters 38(2005) 1587-1599)和在较小程度上也产生吡咯烷酮(Beckwith ALJ 等，Austral. J. Chem. 36(1983)719-739)。 在吸附于各种纤维素的尼古丁中也发现了 kotinin、甲酮-(I-甲基-3-吡咯烷基)-3-吡啶基和其它降解产物(Mihranyan A, Andersson S-B, Ek R, Eur. J. Pharm. Sci. 22 (2004) 279-286)。稳定尼古丁的方法之一是将尼古丁吸附在来自藻类、细菌或真菌的纤维素上(W0/2005/023227)。尼古丁主要在肝脏代谢，数十种代谢物已经被发现(Moyer TP等，Clin. Chem. 48(2002) 1460-1471)。为了稳定尼古丁，加入水溶性的抗氧化剂是必须的。发明概述根据本发明用于口腔吸收尼古丁进入系统循环并分布到中枢神经系统，用于戒烟或者在不宜吸烟的情况下作为尼古丁替代的组合物，其特征在于所述组合物包括具有有机酸，以碱和/或其盐形式的尼古丁溶液，浓度为0. 01 % wt-8. 00% Wt,更优选0. 10 % wt-4. 00% wt，最优选0. 20% wt-1. 00% wt，进一步地所述组合物包括具有黏液溶解效果的物质，所述具有黏液溶解效果的物质选自以下形成的组数量为3. 0% wt-30.0% wt的乙酰半胱氨酸和/或具有黏液溶解效果的、通过植物提取获得的植物复合物，所述植物选自黄花九轮草、西洋报春、常春藤、尤加利或甘草的组，所述植物复合物的浓度为0. 50% wt-15. 00% wt。组合物可进一步包括0. 05% wt-1. 50% wt的具有抗氧化效果的植物复合物，选自黄酮、黄酮醇、黄烷酮类、二氢黄酮醇、异黄酮、新黄酮类、花青素、原花青素和它们的低聚物和聚合物的组，上述物质通过提取自以下植物而获得茶树(Camellia sinensis)、姜黄 (Curcuma longa)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)、7jC飞蓟(Sylibium marianum)、欧亚种葡萄(Vitis vinifera)、银杏(Ginkgo biloba)、巴西莓(Euterpe oleracea)、欧洲越橘 (Vaccinium myrtillus)、海巴戟(Morinda citrifolia)、针叶樱桃(Malpighia glabra)。有益地，组合物进一步包括缓冲液或物质，以在pH值6. 0到9. 5的范围内调节当前酸性，更优选地在7. 0到9. 0，最优选地8. 5。作为一种溶剂，所述组合物含有浓度为50% wt-99%wt的水，或者其与诸如甘油、 丙二醇的多元醇的混合物，和/或选自甘露醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖的组的糖类，浓度 2% wt-50% wt。有益地，组合物还包括至少一种选自以下组的组分矫正味觉物质、矫正嗅觉物质、抗微生物剂、螯合剂、抗氧化剂、助溶剂和促吸湿剂、改善使用的组合物物理参数例如黏度和表面张力的物质，和改善口腔表面即粘膜或牙齿状况的物质。根据本发明的组合物预期以胶质或多相飞行分散体(heterogene aerodispersion)的形式将尼古丁应用入口腔，通过具有分配器的喷射装置，个体剂量体积在50 μ 1到2000 μ 1，优选150 μ 1到500 μ 1的范围内。单一使用剂量包含0. 05到3. OOmg,更优选0. IOmg到2. OOmg,最优选0. 25mg到 1. OOmg 尼古丁。优诜实施方案的详细说明除了尼古丁和其盐作为活性物质之外，所述组合物含有黏液溶解剂，例如乙酰半胱氨酸和/或通过植物提取获得的、具有黏液溶解效果的植物复合物，作为尼古丁生物利用度增强剂。所述组合物可以进一步包括天然植物来源的抗氧化剂作为一种防止氧化的尼古丁稳定物质，和水作为溶剂。可能被有益地运用于所述组合物的其他成分是各种稳定剂， 即抗微生物剂、螯合剂、自由基淬灭剂；调节感官特性的物质也可被应用。根据本发明的组合物还可以包括改善所使用的组合物的物理参数例如黏性和表面张力的物质，和改善口腔表面，即粘膜或牙齿状况的物质。尼古丁是一种非常有效的易溶于水至强碱溶液的生物碱。由于口腔黏膜对其耐受性良好以及通过口腔黏膜吸收入系统循环是充分的，尼古丁溶液的适合PH值为低于9. 0且高于7. 0。用尼古丁与酸的盐的混合物可以方便地降低尼古丁水溶液的PH值，所述酸例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、乙醇酸、磷酸等。尼古丁在溶液中的浓度取决于使用剂量的体积；可以是从0.01%到8. 00%，更优选0. 10%到4. 00%，最优选0.20%到1.00%。个体尼古丁的使用剂量可以在0. 05mg到3. OOmg范围内，更优选0. IOmg到2. OOmg,最优选 0. 25mg 至Ij 1. OOmg。黏液溶解剂是强亲水物质，可降低黏蛋白例如黏蛋白类物质的黏度。黏蛋白的减少的黏度与尼古丁分子快速扩散到黏膜屏障的表面有关，由此导致这种物质更快且更强烈的吸收。乙酰半胱氨酸是强亲水物质。羧基基团能与尼古丁的吡咯烷环的碱性的氮相互作用。它具有抗氧化效果，巯基基团可以是电子供体。它是一种显著的黏液溶解剂，它通过与二硫键的相互作用而降低黏蛋白水溶液的黏性。适于提高组合物中尼古丁的生物利用度的天然植物来源的黏液溶解剂，与那些传统应用相一致，作为一种祛痰物质促进祛除痰液，特别是在儿科学中。因而采用通过从植物药中提取获得的植物复合物，例如来自植物黄花九轮草或西洋报春的花或根的水或醇提取物，含有三萜皂苷和酚苷。常春藤叶子中含有的三萜皂苷具有类似效果。根据本发明的组合物，还可以适宜地包含获自尤加利叶子的精油，其特别地含有1，8_桉油醇(cineol/ eucalyptol)和各种物质，例如萜类、倍半萜类和倍半萜醇。此外，来自甘草、通过根提取得到的植物复合物也提供了表面活性物质，其在分离掉不需要的甘草甜素后，具有黏液溶解作用。组合物中另一种适宜的成分是冰岛苔藓、药用蜀葵中含有的物质的组合，以及物种款冬和毛蕊花属中含有的物质的组合。还有很多具有所需黏液溶解效果的其他植物复合物可以使用，例如小米草属、牛至属、茴芹属、百里香属、三叶草属等。具有黏液溶解作用的植物复合物可以用作所述组合物的成分，浓度为0. 5% wt到15% wt，更优选浓度为0. 5% wt到 5% wt，最优选浓度为wt到2% wt。抗氧化剂是在给定的组合物中使得尼古丁在其水溶液中的抗氧化反应稳定性显著的物质，它们也对口腔黏膜具有积极的效果。根据本技术方案作为组合物的一部分，天然植物来源或者它们可溶于水的混合物是适合的物质，例如抗坏血酸和其盐，各种黄酮类，例如黄酮、黄酮醇、黄烷酮类、二氢黄酮醇、异黄酮、新黄酮类、花青素、原花青素和它们的低聚物和聚合物。根据通过植物材料提取获得的植物复合物含有特定种类的物质，我们可能提及来自植物茶树叶子的提取物含有黄酮醇类中的儿茶素，还有来自水飞蓟的提取物含有复合物水飞蓟素，来自姜黄的提取物含有复合物姜黄素，还有来自迷迭香的提取物含有迷迭香酸，来自欧亚种葡萄的提取物含有原花青素和其它各种类型的多酚物质，来自植物银杏的叶子的提取物含有黄酮类、来自欧洲越橘果实的提取物类似巴西莓一样含有花青素。除了绿茶中含有的表儿茶素，黄烷醇槲皮素和多酚白藜芦醇是最重要的常用做食物一部分的物质。来自法国沿海松树南欧海松(Pinus pinaster ssp. atlantica)的提取物，含有多种生物黄酮类儿茶素、低聚原花青素和果酸酚的混合物，具有抗氧化作用。抗坏血酸及其盐的主要来源是植物海巴戟和针叶樱桃的提取物。组合物中从植物中提取而得的、含有各种抗氧化剂的植物复合物的浓度范围是0. 05% wt到1. 5% wt，更优选0. 25% wt到1. 5% wt, 最优选0.50% wt到1.0% wt。组合物中的水起到个别成分的溶剂的作用。根据本发明的技术方案，其在组合物中的比例范围是50 %到99 %，更优选65 %到90 %，最优选75 %到 95%。
用于调节当前酸度的成分可以是酸或氢氧化物，可能是与尼古丁部分成盐的胺或氨基酸，或者更佳地是缓冲系统醋酸盐、柠檬酸盐、三乙醇胺(trolamin)、氨基丁三醇 (tromethamol)、碳酸盐等。还适合的成分是单独或组合的二羧基氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，或者碱性氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸。关于尼古丁稳定性和生物利用度，调节溶液PH值范围在6. 0到9. 5是有益的，更优选7. 0到9. 0，最优选pH 8. 5。本发明中讨论到可被有益地用于本组合物中的其他成分是防腐添加剂。至于那些适合的物质似乎为山梨酸或苯甲酸的酸和盐。其他适合给定目的的抗微生物物质可包括对羟基苯甲酸的酯类、或者尼泊金酯，特别是尼泊金甲酯。此外，适合的成分是各种精油，例如丁香油、百里香油、野生百里香油、桉树油、或者这些植物在半极性溶剂中的提取物。抗微生物效果也可通过丙二醇或乙醇而实现，它们也可用作植物材料的提取剂。至于适合的防腐剂，是植物的醇或丙二醇液体提取物，所述植物例如金丝桃(St. John' s wort)、冰岛苔藓、 印度苦楝树(Neem)、鼠尾草(sage)、柳树皮(willow bark)等。调节味觉的物质主要包括甜味剂。最常使用的是各种糖类和肌醇，例如甘油、丙二醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、蜂蜜等。可被用于给定目的的重要的组是人造非营养甜味剂，例如糖精盐、安赛蜜盐、阿斯巴甜、新橙皮苷二氢查耳酮、三氯蔗糖、 甘草提取物、甜叶菊提取物等。嗅觉可通过精油调节，例如薄荷油、留兰香油(spearmint oil)、茴香油、小茴香油、桉树油、芫荽油、莳萝油、肉桂油、丁香油、百里香油、野生百里香油、芹菜油(dropwort oil)、杜松子油、甘牛至油、姜油等。根据本发明的组合物还可进一步包括以积极意义调节它们的物理参数的其它成分。物质水溶液的黏度和表面张力可以通过加入乙醇或丙二醇而降低，也可以使用表面活性剂。作为积极影响口腔表面即黏膜和牙齿状况的物质，可包括众多的维生素和矿物质，例如维生素B和它们的盐、维生素C和其盐、酯类和糖苷的复合物；维生素H;辅酶QlO ；锌、铜、 硒、镁、钙、锰等的盐。至于抗炎剂可用α-没药醇，尿囊素，金丝桃、万寿菊、洋甘菊的提取物等。根据本发明的组合物拟用于口腔，通过喷射，在口腔黏膜、牙龈黏膜、硬腭和舌头表面，即通过组合物的气体内多相或胶体分散体。作为空气中飞行分散体的发生器可以是泵，或者，喷射也可以通过来自压力容器的气体推进剂的流动来提供。推进气体有益地可以为氮或其他化学相关的惰性气体，或者烷烃类例如丁烷、异丁烷或丙烷的混合物。烟雾或气雾的分散颗粒大小范围可以是20nm到100 μ m，优选地500nm到5 μ m。如果飞行分散体的发生器装配有分配器，那么对于应用而言是适宜的。单一剂量中使用的液体体积的范围可以是50 μ 1到2000 μ 1，优选150 μ 1到500 μ 1。所列出的参数仅是示范性的，它们并不是技术方案的主题。优选实施方案的实施例实施例1，2，权利要求
1.一种根据本发明的组合物，用于口腔吸收尼古丁进入系统循环并分布到中枢神经系统，以实现戒烟目的或者在不宜吸烟的情况下作为尼古丁替代，其特征在于包括具有有机酸，以碱和/或其盐形式的尼古丁溶液，浓度为0. 01% wt-8. 00% wt，更优选 0. 10% wt-4. 00% wt，最优选 0. 20% wt-1. 00% wt,进一步地包括具有黏液溶解效果的物质，所述具有黏液溶解效果的物质选自以下形成的组数量为3. 0% wt-30.0% wt的乙酰半胱氨酸和/或具有黏液溶解效果的、通过植物提取获得的植物复合物，所述植物选自黄花九轮草(Primula veris)、西洋报春(Primula elatior)、常春藤(Hedera helix)、尤力口禾丨J (Eucalyptus globulus)或甘草(Liquiritia glabra)的组，所述植物复合物的浓度为0. 50% wt-15. 00% wt。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于包括0.05% wt-1. 50% wt的具有抗氧化效果的植物复合物，所述具有抗氧化效果的植物复合物选自黄酮、黄酮醇、黄烷酮类、 二氢黄酮醇、异黄酮、新黄酮类、花青素、原花青素和它们的低聚物和聚合物的组，上述物质通过提取自以下植物而获得茶树(Camellia sinensis)、姜黄(Curcuma longa)、 迷迭香(Rosmarinus officinalis)、/K 飞蓟(Sylibium marianum)、欧亚种葡萄(Vitis vinifera)、银杏(Ginkgo biloba)、巴西莓(Euterpe oleracea)、欧洲越橘(Vaccinium myrtillus)、海巴戟(Morinda citrifolia)、针叶樱桃(Malpighia glabra)。
3.如权利要求1和2所述的组合物，其特征在于进一步包括缓冲液或物质，以在pH值 6. 0到9. 5的范围内调节当前酸性，更优选地在7. 0到9. 0，最优选地8. 5。
4.如权利要求1到3所述的组合物，其特征在于作为一种溶剂，其含有浓度为50% wt-99% wt的水，或者含有与如下多元醇的混合物，所述多元醇如甘油、丙二醇，和/或糖类，所述糖类选自甘露醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖的组，浓度为2% wt-50%wt。
5.如权利要求1到4所述的组合物，其特征在于包括至少一种选自下组的组分矫正味觉物质、矫正嗅觉物质、抗微生物剂、螯合剂、抗氧化剂、助溶剂和促吸湿剂、改善使用的组合物物理参数例如黏度和表面张力的物质，和改善口腔表面即粘膜或牙齿状况的物质。
6.如权利要求1到5所述的组合物，其特征在于一个单一使用剂量包含0.05到 3. 00mg，更优选 0. IOmg 到 2. 00mg，最优选 0. 25mg 到 1. OOmg 尼古丁。
全文摘要
根据本发明一种用于口腔吸收尼古丁进入系统循环并分布到中枢神经系统，以实现戒烟目的或者在不宜吸烟的情况下作为尼古丁替代的组合物，其包括具有有机酸、浓度为0.01％wt-8.00％wt，以碱和/或其盐形式的尼古丁溶液和具有黏液溶解效果的物质。单一使用剂量包含0.05到3.00mg尼古丁。
文档编号A61K31/465GK102316850SQ201080007311
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月3日 优先权日2009年2月11日
发明者多布罗米尔·科西克, 米兰·底特利希 申请人:海格兰德公司