专利名称：用于治疗结核病的化合物的制作方法
用于治疗结核病的化合物本发明涉及AZD2563在治疗结核病中的用途。结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis) (Mtu)引起的疾病， 其在1990年被世界卫生组织(WHO)宣布为全球性流行病。该疾病影响超过三分之一的世界人口，每年导致产生8百万新患者并导致2百万人死亡。还存在称作“潜伏TB”的情形(scenario)，其在病菌以休眠状态保留在体内但对个体的健康没有任何明显影响时出现。在许多情况下，该阶段可持续多年或数十年。在正常人的情况下，一生中激活的几率为 2-23%。然而，在免疫减弱的患者(如HIV)的情况下，激活的几率上升至每年10 %。目前对药物敏感性结核病的治疗为长达至少六个月并且在头两个月内需要异烟胼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)和乙胺丁醇 (ethambutol)的联合，接着在四个月的时间段内需要异烟胼和利福平的联合。近年来，对这些药物的耐药性已增加，并且在20世纪60年代末期将用于结核病的最新药物引入临床实践中。耐药性的发展可导致菌株对抗(strain against)，在这种情况下目前可用的抗结核药剂将是无效的，并且在这种情况下的治疗可能持续两年，而且无法保证治愈。因此，急需引入新的药物(特别是具有新的作用机理和/或含有新的药效基团的那些药物)和新的治疗方案，以不仅克服日益增加的耐药性而且改善总的治疗持续时间。R. Sood 等人(Infectious Disorders - Drug Targets 2006, 343_；354)报道， “噁唑烷酮是一类新的全合成抗菌药剂，其具有抗各种临床明显易感且耐药的细菌的广谱活性。这些化合物已被显示在蛋白合成的初始阶段抑制翻译。DuP-721为第一种噁唑烷酮， 当口服给予或胃肠外给予实验动物时，其显示良好的抗结核分枝杆菌tuber culo si S^ 的活性，但由于在动物模型中的致死毒性而没有对其进一步开发。后来的两种噁唑烷酮 PNU-100480和利奈唑胺在鼠类模型中显示很有前途的抗分枝杆菌活性。尽管利奈唑胺已被批准临床用于广谱领域，但没有对PNU-100840进一步开发。DA-7867显示良好的体外功效和比利奈唑胺更好的体内功效，但在大鼠毒理学研究中耐受性差。尚未对AZD2563的抗分枝杆菌活性进行探究。RBx 7644具有适度的抗分枝杆菌活性，而RBx 8700具有抗所有缓慢生长的分枝杆菌的有效抗菌和浓度依赖性活性。其显示了比RBx 7644更好的抗结核分枝杆菌(Λ tuberculosis)的MDR菌株的活性和细胞内活性”。在我们公布的专利申请W0-99/64417中，我们公开了化合物
权利要求
1.用于治疗结核分枝杆菌的(5幻-3-[4-[1-[^5)-2，3-二羟基丙酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3，5- 二氟-苯基]-5-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
2.(5R)-3-[4-[l-[(2S)-2, 3- 二羟基丙酰基]_3，6- 二氢-2H-吡啶-4-基]-3，5- 二氟-苯基]-5-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗结核分枝杆菌的药物中的用途。
3.减弱结核分枝杆菌的方法，所述方法包括使结核性细胞与药物有效量的 (5R)-3-[4-[l-[(2S)-2, 3- 二羟基丙酰基]_3，6- 二氢-2H-吡啶-4-基]-3，5- 二氟-苯基]-5-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮接触，由此减弱所述细胞。
4.治疗结核分枝杆菌的方法，所述方法包括对需要抗结核治疗的患者给予治疗有效量的(5R) -3-[4-[l-[ (2S) -2，3- 二羟基丙酰基]_3，6- 二氢-2H-吡啶-4-基]-3，5- 二氟-苯基]-5-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
5.权利要求4所述的方法，其中每天给予(5R)-3-[4-[l-[^5)-2，3-二羟基丙酰基]_3，6- 二氢-2H-吡啶-4-基]-3，5- 二氟-苯基]-5-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯仅仅一次。
6.药物制剂，其包含(5R)-3-[4-[l-K2Q-2，3-二羟基丙酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3，5- 二氟-苯基]-5-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，所述药物制剂用于每天给药仅仅一次。
7.联合疗法，其包含与化疗药剂联合的(5Ι )-3-[4-[1-[^5)-2，3-二羟基丙酰基]-3，6- 二氢-2H-吡啶-4-基]-3，5- 二氟-苯基]-5-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐，所述化疗药剂选自i) 一种或更多种另外的抗菌药剂； 和/或ii) 一种或更多种抗感染药剂；和/或iii)生物蛋白治疗剂，例如抗体、细胞因子、 杀菌/渗透性增强蛋白(BPI)产物；iv) —种或更多种有用于治疗结核病的抗菌药剂，和/ 或ν) —种或更多种流出泵抑制剂。
8.权利要求7所述的联合疗法，其用于每天给药仅仅一次。
全文摘要
用于治疗结核分枝杆菌的(5R)-3-[4-[1-[(2S)-2,3-二羟基丙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-3,5-二氟-苯基]-5-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
文档编号A61K31/4439GK102355901SQ201080011955
公开日2012年2月15日 申请日期2010年3月16日 优先权日2009年3月16日
发明者A. 梅尔尼克 D., 凯夫里 D., 拉哈 S. 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司