专利名称：三唑衍生物作为用于治疗心机能不全的加压素受体抑制剂的制作方法
三唑衍生物作为用于治疗心机能不全的加压素受体抑制剂本申请涉及新型的经取代的苯丙氨酸衍生物，涉及用于制备它们的方法，涉及它们单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，更具体地说用于治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。人体的液体含量受各种生理控制机理的支配，其目的是保持它恒定(容量自体稳定)。在本方法中，血管系统的容量装填和血浆的渗量连续地通过适当的传感器(压力感受器和渗压感受器)记录。这些传感器提供给脑中的相关中心的信息，调节饮用行为并且经由体液和神经信号通过肾控制液体排泄。肽激素加压素在这点上具有极其的重要性[Schrier R. W.，Abraham, W. Τ.，New Engl. J. Med. Mi，577—585 (1999)]。加压素在第三脑室(下丘脑)的壁中在视上核(Mcleus supraopticus)和室旁核 {N. paraventricularis)中在专门的内分泌神经元中产生并且从那里沿着它的神经突起运输进入脑垂体(神经垂体)后面的叶突。在那里激素根据刺激释放进入血流。例如作为急性失血，大量出汗，拖长的口渴或者腹泻的结果，体积减少刺激激素的加剧流出。相反地，通过血管内容积的增加，例如由于增加液体摄取抑制加压素的分泌。加压素主要通过与三种受体结合发挥它的作用，该三种受体归类为Via，Vlb和V2 受体并且属于G蛋白-偶联受体类。Vla受体主要位于血管平滑肌肉组织的细胞。它们的活化作用产生血管收缩，作为其结果外周阻力和血压上升。除了这些，Vla受体在肝脏中也是可检测的。Vlb受体(也称为V3受体)在中枢神经系统中是可检测的。连同促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，加压素通过Vlb受体调节基本的和应激诱发的促肾上腺皮质激素 (ACTH)的分泌。V2受体位于在肾中末梢管状上皮和肾集合管的上皮。它们的活化作用致使这些上皮透水。该现象应归于在上皮细胞的管腔膜中水通道蛋白(专门的水通道)的加入。加压素对于来自肾中尿的水的重吸收的重要性由尿崩症的临床现象明朗化，其由激素的不足引起，例如由于脑垂体损害。如果他们不给予替换激素遭受该临床现象的病人排泄最高达20升尿Λ4小时。该体积相当于原尿(Primarharn)的大约10%。因为它对于来自尿的水重吸收的非常的重要性，加压素也同义称为抗利尿激素(ADH)。逻辑上，加压素 /ADH对于V2受体作用的药理学抑制导致增加的排尿。然而，与其它的利尿剂(噻嗪类和袢利尿剂)的作用相反，V2受体拮抗体导致增加的水排泄，没有显著增加电解质的排泄。这意味着通过V2拮抗药，容量自体稳定可以被修复，在过程中没有影响电解质体内平衡。因此具有V2拮抗剂活性的药物显得特别地适合于治疗生物体的水超负荷有关的所有疾病情况，同时没有平行地有效增加电解质。重要的电解质异常在临床化学中作为低钠血症是可测量的(钠浓度<135mmol/L)；它是在医院病人中最重要的电解质异常，单单在美国每年发病率是大约5%或者250，000例。如果血浆钠浓度降到低于115mmol/L，则逼近昏迷状态和死亡。取决于下列原因，区分为低血容量性(hypovol—isch)，等血容量性 (euvol—isch)和高血容量性(hypervol—isch)低钠血症。伴随浮肿形成的高血容量性的形式临床上是重要的。其典型的例子是ADH/加压素分泌失调(SIAD)综合征(例如颅脑外伤后或者在癌瘤中作为伴肿瘤效应)和在肝硬化中高血容量性低钠血症，各种肾病和心机
6能不全[De Luca L.等，Am. J. Cardiol. 96 (补充)，19L-23L (2005)]。特别地，具有心机能不全的病人，尽管他们相对的低钠血症和高血容量症，经常显示升高的加压素水平，在心机能不全中其被视为通常干扰的神经元介质调节的结果[Francis G. S.等，Circulation 82,1724-1729 (1990)]。干扰神经元介质调节在交感神经紧张的上升中和在肾素-血管紧张素-醛固酮系统不适当的活化中显著表现出来。虽然这些组分一方面通过β受体阻滞剂和另一方面通过ACE抑制剂或者血管紧张素受体阻滞剂的抑制现在是心机能不全药理学治疗的固定部分，在发展后期的心机能不全中不适当的加压素分泌的上升目前仍然不能足够地治疗。就增加的后负载而言，除了通过V2受体调节的水的保留和与此相关的不利的血流动力结果， 左心室的排空，在肺血管中的压力和心输出量也受通过Vla受体调节的血管收缩的不利影响。此外，在动物试验数据基础上，对心肌直接的异常肥胖促进的作用也归因于加压素。与肾的容量扩展影响不同，其通过V2受体的活化调节，对于心肌的直接作用通过Vla受体的活化引发。因为这些原因，抑制加压素对于V2和/或对于Vla受体作用的物质看来适合于治疗心机能不全。特别地，对于两种加压素受体(Via和V2)具有组合活性的化合物应该既具有希望的肾影响也具有血流动力影响并且因此对于治疗具有心机能不全的病人提供特别理想的性质。这种组合加压素拮抗剂的提供还基于如下原因看起来有意义单独通过V2受体阻滞调节的容量减少可以导致渗压感受器的刺激并且结果在加压素释放的进一步代偿性增加。结果，在没有同时阻滞Vla受体的组分的情况下，加压素的不良影响，例如血管收缩和心肌肥大，可能进一步地加剧[Saghi P.等，Europ. Heart J. 26,538-543 (2005)]。WO 99/54315公开具有神经保护作用的经取代的三唑酮，WO 2006/117657描述作为消炎剂的三唑酮衍生物。此外，EP 503 548-A1和EP 587 134-A2要求保护环状脲衍生物和其用于治疗血栓形成的用途。作为离子通道调节剂的经取代的三唑硫酮 (Triazolethione)被公开在 WO 2005/097112 中。WO 2007/134862 描述了作为用于治疗心血管病症的加压素受体拮抗体的经取代的咪唑-2-酮和1，2，4-三唑酮。本发明的目的是提供新型有效的选择性双重Vla/V2受体拮抗体，其对两种加压素受体都具有改进活性，由此适于治疗和/或预防疾病，更具体地说用于治疗和/或预防心血管病症。本发明提供通式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1代表(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基或(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-烯基能够被1至3个彼此独立地选自氟，氯，氰基，氧代， 羟基，三氟甲基，环丙基，环丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基和苯基的取代基所取代，其中苯基能够被1至3个彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，羟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羟基羰基，甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基所取代， 禾口其中(C3-C6)-环烷基能够被1或2个彼此独立地选自氟，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基， 羟基，氨基和氧代的取代基所取代， R2代表苯基或噻吩基，其中苯基和噻吩基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，三氟甲基， 羟基，甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代， R3代表羟基或-NR6R7, 其中R6代表氢或(C1-C4)-烷基，R7代表氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，R4代表苯基，其中苯基能够被1至3个彼此独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代， R5代表三氟甲基，甲基，乙基，异丙基或环丙基， 以及其盐，溶剂合物和盐的溶剂合物。
3.权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中 R1代表(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基或环丙基，其中(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-烯基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氧代，羟基，三氟甲基，环丙基和苯基的取代基所取代，其中苯基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氯，甲基和甲氧基的取代基所取代， R2代表苯基，其中苯基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氯，甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，R3代表羟基或-NR6R7, 其中R6代表氢或甲基， R7代表氢，甲基或环丙基， R4代表苯基，其中苯基能够被1或2个彼此独立地选自氟，氯，甲基、三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代，R5代表甲基或乙基，以及其盐，溶剂合物和盐的溶剂合物。
4.用于制备权利要求1至3任一项所限定的式(I)的化合物的方法，其中 [A]式(II)的化合物 O
5.如权利要求1至3任一项中所限定的式(I)的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
6.如权利要求1至3任一项中所限定的式(I)的化合物，用在用于治疗和/或预防急性和慢性心机能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、肝硬化、腹水、浮肿和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)的方法中。
7.如权利要求1至3中任一项所限定的式(I)的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防急性和慢性心机能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、肝硬化、 腹水、浮肿和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)。
8.药物，包含如权利要求1至3中任一项所限定的式(I)的化合物，连同惰性无毒的适合药用的助剂。
9.药物，包含如权利要求1至3中任一项所限定的式(I)的化合物，连同一种或多种其它的活性物质，该活性物质选自利尿剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、β -受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、有机硝酸盐/酯、NO-供体和增强收缩力活性物质。
10.权利要求8或9的药物，用于治疗和/或预防急性和慢性心机能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、肝硬化、腹水、浮肿和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)。
11.用于治疗和/或预防在人和动物中的急性和慢性心机能不全、高血容量性和等血容量性低钠血症、肝硬化、腹水、浮肿和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)的方法，使用有效量的如在权利要求1至3中任一项所限定的至少一种式(I)的化合物或如在权利要求 8至10中任一项所限定的药物。
全文摘要
本申请涉及新型的经取代的苯丙氨酸衍生物，涉及用于制备它们的方法，涉及它们单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，更具体地说用于治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。
文档编号A61P9/04GK102369190SQ201080012319
公开日2012年3月7日 申请日期2010年3月9日 优先权日2009年3月18日
发明者克恩 A., 克雷奇默 A., 施梅克 C., 菲斯特纳 C., 波克 E., 特吕贝尔 H., 克尔德尼希 J., 德尔贝克 M., 科尔克霍夫 P., 布吕格迈尔 U., 盖斯 V. 申请人:拜耳制药股份公司