专利名称：纳米级铂化合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的钼化合物。
背景技术：
在美国，癌症是第二大死亡原因，在2008年估计有1，444，180例新增病例和 565，650例死亡病例。用于标准化疗中的细胞毒性剂非特异性地靶向所有正在分裂的细胞， 导致了剂量限制性毒性。迫切需要开发出更加特异性地针对肿瘤作为目标的新策略。纳米载体(nanovector)的应用拥有通过特异性地靶向肿瘤来革新癌症化疗的潜力。许多聚合物纳米载体目前正处于开发中或处于临床中，并且正显著地改变活性剂的药效学曲线和药代动力学曲线。然而，这些聚合物结构中的大多数降低了缀合活性剂的效能， 其依赖于增加向肿瘤内的摄入量来提高治疗指数。顺钼是用于大多数类型癌症的化疗疗法的支柱性药物之一(Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nat Rev Cancer. 2007 Aug ；7 (8) 573-84)。然而，由于严重的肾毒性，它的应用受剂量限制。此外，作为多种癌症的一线疗法， 顺钼的纳米载体制剂一直是一个挑战。
发明内容
本文报道的是基于钼的化疗药物(如顺钼和奥沙利钼)的聚合物结构的合理化设计，该设计使得能自组装形成纳米颗粒。所述纳米颗粒保持着活性剂的功效；并且相比于顺钼或奥沙利钼或卡钼，该纳米颗粒在对荷瘤小鼠静脉给药时显示出增强的抗肿瘤效果和降低的全身性毒性与肾毒性。利用这种通过纳米技术实现的、顺钼或奥沙利钼的治疗指数的提高，可以在多种类型癌症的临床管理中使用纳米钼酸盐(platinate)。本发明涉及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的钼化合物。通常，所述钼化合物通过与所述侧链的连接而可分离地连接至骨架。在某些实施方式中，所述钼化合物通过至少一个配位键连接至所述侧链。
本发明另一方面涉及包含聚马来酸(PMA)、如聚(异丁烯-alt-马来酸)(PIMA)骨架的、生物相容的缀合聚合物纳米颗粒。所述骨架由25-50个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连接至所述骨架的PEG侧链，所述PEG侧链的分子量为200-3000道尔顿。所述PEG侧链的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的50%-100% (含端值)。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至所述骨架的顺钼或奥沙利钼的侧基。所述顺钼侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25% -75% (含端值)。本发明另一方面涉及包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架的、生物相容的缀合聚合物纳米颗粒。所述骨架由大约40个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连接至所述骨架的PEG侧链。所述PEG侧链的分子量为约2000道尔顿。所述PEG侧链的数目高于所述聚合物骨架的单体单元的90 %。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至骨架的顺钼或奥沙利钼的侧基。所包含的顺钼或奥沙利钼侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25% -75%。本发明另一方面涉及包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架的、生物相容的缀合聚合物纳米颗粒。所述骨架由25-50个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连接至所述骨架的葡糖胺侧链。所述葡糖胺侧链的数目为所述聚合物骨架的单体单元的 50%-100% (含端值)。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至所述骨架的顺钼或奥沙利钼的侧基。所述顺钼或奥沙利钼侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的 25% -75% (含端值)。本发明另一方面涉及包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架的、生物相容的缀合聚合物纳米颗粒。所述骨架由25-50个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连接至所述骨架的葡糖胺侧链。所包含的葡糖胺侧链的数目高于所述聚合物骨架的单体单元的 75%。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至骨架的顺钼或奥沙利钼的侧基。所述顺钼或奥沙利钼侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25% -75% (含端值)。本发明另一方面涉及羧酸-钼(II) (Pt(II))络合物缀合纳米颗粒，所述纳米颗粒包含羧酸-(Pt(II))络合物和多条脂质-聚合物链。所述羧酸-顺钼/奥沙利钼络合物的羧酸部分共价连接至所述脂质-聚合物链。本发明另一方面涉及包含多个如本文权利要求所述纳米颗粒的囊泡(vesicle)、 胶团(micelle)或脂质体化合物/复合体(liposome compound) 0本发明另一方面涉及包含本文所述纳米颗粒或化合物中的任一种及药学上可接受的载体的药物组合物。本发明另一方面涉及治疗癌症或癌症转移(metastasis)的方法。所述方法包括 选择需要治疗癌症或癌症转移的受试者；并向所述受试者给予有效量的本文所述的纳米颗粒、化合物或组合物中任一种。
图1显示出PMA-顺钼的合成图示。当使用DLS或TEM测定时，每个聚合物上加载不同数目的顺钼影响纳米颗粒的尺寸。还给出了聚异丁烯马来酸载体(PIMA) 2和缀合物 (PIMA-CISPLATIN)6的细胞毒性研究的图。图2显示出将PMA用EDA进行衍生的图示。衍生后的聚合物被用于合成顺钼络合物。该图显示出在孵育(incubati0n)48小时后，不同的处理方式对LLC活力的影响。图3显示出PMA-GA-顺钼的合成图示。在48小时的时间段内用顺钼进行络合。由 DLS测定可见，这使得形成尺寸范围为IOOnm左右的纳米颗粒。图4左图显示出在用LLC裂解液孵育时，从PMA-GA-顺钼纳米颗粒中释放的活性顺钼的量。右侧的浓度-效应图显示出在用活性剂孵育48小时后，不同的处理方式对路易斯肺癌(Lewis Lung Carcinoma)细胞活力的影响。细胞活力采用MTS分析测定。图5A-5E为线形图(图5A和图5B)和柱状图(图5C-5E)，这些图显示出游离顺钼和纳米颗粒顺钼在路易斯肺癌模型中的功效和毒性曲线。通过对C57/BL6小鼠注射LLC 细胞诱发肿瘤。图中显示出随着处理时间的推移，各处理方式对肿瘤体积(图5A)和体重 (图5B)的影响。对动物给药三次(由X轴上的箭头示出)。示出的数据为平均值士标准差，n = 4-8。图中还显示出处理对肾脏(图5C)和脾脏(图5D)的器官重量(作为肾毒性和血液毒性的标志)的影响(η = 4-6)。每张图上方的图文显示出每个处理组的代表性器官。图5Ε显示出在给予游离顺钼或顺钼纳米颗粒24h后(顺钼剂量为8mg/kg)，利用ICP 光谱法测定的Pt在肾脏和肿瘤中的生物学分布。图6为显示出PMA-GA-顺钼⑶的合成图示。图7显示出PMA-PEG-顺钼对路易斯肺癌的作用。将细胞用药物或载体孵育48小时后，用MTS分析测定活力。图8显示出在体内实验中，不同处理方式对肿瘤生长和体重的影响。通过向c57/ BL6小鼠体内注射LLC细胞诱发肿瘤。图9显示出利用uv-vis光谱法对钼化(platination)聚合物的量进行定量的图。图10为显示出在水中可形成胶团的脂质马来酸-顺钼络合物的合成图示。图1IA和图1IB为显示出顺钼纳米颗粒的SAR-吸入式设计(SAR-inspired engineering)的示意图。图IlA显示出的机理构成了顺钼通过水合作用发生胞内活化作用的基础。在与DNA结合前，顺钼和其类似物的离去基团(用蓝线示出)被-OH取代。图 IlB显示出PIMA-顺钼和PIMA-葡糖胺(PIMA-GA)-顺钼络合物的化学合成。将聚马来酸酐(n = 40) (1)转化成聚马来酸[PIMA] O)，使得能够通过二羧酸键与[NH2] 2Pt [OH] 2络合 (6)。将PIMA的单臂(one arm)用葡糖胺(4)衍生化，再与[NH2]2Pt
2络合，随不同的 PH可产生两个同分异构体(8)和(10)，这两个同分异构体的特征在于唯一的Pt NMR信号 (图 11B)。图12A和图12B显示出顺钼_纳米颗粒(cisPt-NP)的表征。PIMA(n = 40)骨架上的Pt数目的增加使所形成的纳米颗粒的尺寸随之增加。在Pt与聚合物的最佳比例，发明人得到了小于150nm的纳米颗粒，低于该尺寸的颗粒优先归巢(homing)至肿瘤。图12A 显示出将PIMA的所有单体单元用葡糖胺衍生化，并随后与钼络合，形成小于150nm的纳米颗粒。图12B显示出在这一比例下，每mg聚合物所加载的总钼量。图13A-13E为显示出顺钼纳米颗粒的体外表征的线形图。图13A和图13B显示出利用MTS分析测定的不同处理方式对细胞活力的浓度-效应关系。X轴显示出顺钼的当量浓度。在使用空白的聚合对照的情况中，所使用的聚合物的剂量等同于用于递送络合形式的顺钼的具体剂量。将PIMA同样用乙二胺衍生化，生成PIMA-EDA ；对钼而言，PIMA-EDA提供与PIMA-GA相似的络合环境。与PIMA-GA不同，PIMA-EDA产生固有的毒性。PIMA-GA-顺钼[酸性]是指在酸性络合环境下形成的异构体，而PIMA-GA-顺钼[碱性]是指在碱性环境下形成的异构体。图13C-13E显示出当所述PIMA骨架(40个单体单元)被衍生化至不同程度时，PIMA-GA-顺钼纳米颗粒对LLC细胞活力的影响。PIMA-30GA-顺钼的40个单体单元中的30个用葡糖胺进行了衍生化，而PIMA-GA-40和PIMA-GA-200的所有单体单元都进行了衍生化。[a]和[b]是指当聚合物与顺钼络合时，在酸性环境和碱性环境下形成的异构体。表1显示出相应的IC50值。图14A-14J显示出FACS图像(图14A-14H)和柱状图(图141和图14J)，显示出利用PIMA-GA-顺钼处理后诱发细胞死亡。4T1 (图14A-14D)和LLC(图14E-14H)细胞的代表性FACS图像显示出用游离顺钼或纳米颗粒顺钼处理后，各象限中的百分比。为了对比， 将卡钼用作对照(图14D和图14H)。将所述细胞用药物孵育24h后，用膜联蛋白-V FITC 进行标记并用碘化丙啶进行复染色。图15为显示出用FITC对PIMA-GA聚合物进行标记，以便能追踪细胞摄取所述纳米颗粒的图示。图16为显示出PH和钼络合环境对释放动力学的影响的线形图。所述纳米颗粒在透析袋中于PH 5.5或？!1 8. 5下孵育，并随时间对释放情况进行定量。通过使聚合物和顺钼在酸性pH[6.4]下络合，生成所使用的纳米颗粒[PIMAGA-顺钼(0 — Pt)]；除非是对于 PIMA-GA-顺钼(Pt —N)的情况，在碱性pH下进行络合，以生成稳定的异构体[PIMA-GA-顺钼(N — Pt)]。所示数据均为平均值士标准差，η = 3。图17A-17D为线形图(图17Α和图17Β)和柱状图(图17C和图17D)，显示出在 4Τ1乳腺癌模型中与游离顺钼相比，PIMA-GA-顺钼纳米颗粒产生相似的抗肿瘤活性和降低的全身性毒性。线形图显示出随着处理时间的推移，各处理方式对肿瘤体积(图17Α)和体重(图17Β)的影响。对动物给药三次(由X轴上的箭头显示)。所示数据为平均值士标准差，η = 4-8。柱状图显示出相对于载体处理组[AN0VA后进行q检验]，处理对脾脏(图 17C)和肾脏(图17D)的器官重量(作为肾毒性和血液毒性的标志)的影响(n = 4-6, *Ρ < 0. 05)。将卡钼[3mg/kg]用作对照。图18A和图18B为柱状图(图18A)和线形图(图18B)，显示出在K-rasLSLA/Ptenf〃 fl卵巢癌模型中，PIMA-GA-顺钼纳米颗粒抑制肿瘤生长。如图18A所示，相比于载体处理的小鼠，采用顺钼纳米颗粒处理的小鼠在生物发光定量方面显示出显著降低的肿瘤荧光素酶信号(P < 0. 05，单因素ANOVA分析)。图18B显示出通过测量总体重所评估的药物毒性。 体重每日记录显示出相比于顺钼纳米颗粒的两个处理组(1.25mg/kg和:3mg/kg)，游离顺钼组的显著降低(P < 0. 05，双因素ANOVA分析)。图19A和图19B为柱状图，显示出在乳腺癌或卵巢癌中，将顺钼、顺钼纳米颗粒 [PIMA-GA-顺钼(0 — Pt)]或卡钼给药后Pt的分布。如图17和图18中所述的方式给予处理。利用电感耦合等离子体(ICP)光谱法对尸体检验后获得的不同组织中Pt的水平进行定量。图20A和图20B为显示出奥沙利钼纳米颗粒的SAR-吸入式设计的图示。图20A 显示出的机理构成奥沙利钼通过水合作用发生胞内活化的基础。图20B显示出PIMA-奥沙利钼和PIMA-葡糖胺(PIMA-GA)-奥沙利钼络合物的化学合成。奥沙利钼-OH可与PIMA通过二羧酸键络合。将PIMA的单臂与葡糖胺衍生化，再与奥沙利钼络合，可随pH产生两种同分异构体。图21A和图21B为显示出利用MTS分析测定的、不同处理方式对细胞活力方面的浓度-效应线形图。将乳腺癌细胞系、路易斯癌(图21A)和4T1 (图21B)细胞系用于该研究。X轴示出钼的当量浓度。在使用空白的聚合对照的情况中，所使用的聚合物的剂量等同于用于递送络合形式的奥沙利钼的具体剂量。PIMA-GA-奥沙利钼是指在酸性络合环境下形成的异构体[PIMA-GA-奥沙利钼(0 — Pt) ]。PIMA-GA-奥沙利钼曲线左移表明，纳米颗粒比游离的奥沙利钼在抗肿瘤功效方面更有效。图22A-22E为线形图(图22A和图22B)和柱状图(图22C-22E)，显示出在4T1 乳腺癌模型中，相比于游离的奥沙利钼，PIMA-GA-奥沙利钼纳米颗粒产生相似的抗肿瘤作用和降低的全身性毒性。线形图显示出随着处理时间的推移，各处理方式对肿瘤体积(图 22A)和体重(图22B)的影响。对动物给药三次。所示数据为平均值士标准差，η = 4_8。 柱状图显示出处理对肿瘤(图22C)、肾脏(图22D)和脾脏(图22Ε)的重量(作为肾毒性和血液毒性的标志)的影响(n = 4-6)。图23为显示出利用MTS分析测定的、不同的奥沙利钼络合物在细胞活力方面的浓度-效应的线形图。图M为显示出顺钼、卡钼和PIMA-GA-200 (A)对细胞活力影响的线形图。图25Α为显示出胆固醇-琥珀酸缀合物的合成以及Pt络合至所述缀合物的图示。图25Β显示出脂纳米颗粒(liponanoparticles)的动态激光散射。所述脂纳米颗粒的尺寸小于150nm。图沈为示出随时间和pH的影响，Pt从脂纳米颗粒中释放的动力学的线形图。在与酸性瘤内PH —致的酸性pH下，释放速率更快，这有利于活性钼酸盐在肿瘤内的选择性释放。图27A-27C为显示出顺钼-脂纳米颗粒对4T1乳腺癌细胞活力的影响的线形图。 采用MTS分析测定细胞活力。相比于顺钼或卡钼，用脂纳米颗粒处理导致12h内快速的细胞杀灭作用(图27A)。在所有三个时间点上，都发现顺钼-脂纳米颗粒比顺钼更有效。在测试的所有钼酸盐中，卡钼效果最差(图27A-27C)。图28A和图28B为线形图，显示出顺钼-脂纳米颗粒对于顺钼抗性的肝细胞癌细胞系(CP20)和对于路易斯肺癌细胞系(LLC)的活力的影响。顺钼只有在最高浓度时才对 CP20起作用，而所述细胞易受顺钼-脂纳米颗粒的影响(图^A)。卡钼在这一浓度范围内没有效果(图28A和图^B)。对于LLCs而言，顺钼-脂纳米颗粒比游离顺钼产生的抗癌效果更强(图^B)。图29A-29E为线形图(图29A和图29B)和柱状图(图29C-29E)，显示出顺钼-脂纳米颗粒在体内对4T1同源性(syngeneic)肿瘤模型的功效。线形图显示出不同处理方式对肿瘤生长(图29A和图^C)和体重(作为全身性毒性的标志，图^B)的影响。柱状图显示出肾脏(图^D)和脾脏(图^E)的重量(作为肾毒性和血液毒性的标志)。如图所示，顺钼-脂纳米颗粒诱发更强的抗肿瘤活性，同时具有降低的全身性毒性及肾毒性。
具体实施例方式本发明涉及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的钼化合物。通常，所述钼化合物通过连接至所述侧链而与所述骨架连接。在某些实施方式中，所述共聚物包含马来酸单体。在优选的实施方式中，所述共聚物为聚(异丁烯-alt-马来酸)(PIMA或PMA)。在某些实施方式中，所述共聚物包含2-100个单体单元。在某些实施方式中，所述共聚物包含25-50个单体单元。在某些实施方式中，所述侧链选自于由聚合物、单糖、羧酸、二羧酸、酰胺和它们的组合所组成的组。在优选的实施方式中，所述侧链为聚乙二醇(PEG)。PEG侧链可用_C (0) -NH-PEG表不。在某些实施方式中，所述PEG侧链的分子量为100-5000道尔顿。在某些实施方式中，所述PEG侧链的分子量为1000-3000道尔顿。在优选的实施方式中，所述PEG侧链的分子量为约2000道尔顿。在某些实施方式中，所述侧链为单糖。在优选的实施方式中，所述单糖为葡糖胺。 所述单糖侧链可用-C(O)-糖表示。本发明中可使用任何钼化合物。所述钼化合物优选为钼(II)化合物或钼(IV)化合物。在某些实施方式中，所述钼(II)化合物选自于由顺钼、奥沙利钼(oxaliplatin)、卡钼(carboplatin)、钼尔定(paraplatin)、赛特钼(sartraplatin)和它们的组合所组成的组。在优选的实施方式中，所述钼(II)化合物侧基为顺钼或奥沙利钼。在某些实施方式中，所述钼(II)化合物选自于由Pt (NH3)2、Pt (NH3) (2-甲基吡啶) 和
权利要求
1.一种生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含 共聚物骨架；多条共价连接至所述骨架的侧链；和多个可分离地连接至所述侧链的钼化合物。
2.如权利要求1所述的纳米颗粒，其中，所述的多个钼化合物选自于Pt(II)化合物、 Pt(IV)化合物和它们的任意组合。
3.如权利要求1或2所述的纳米颗粒，其中，所述的多个钼化合物中的至少一个通过至少一个配位键连接至所述侧链。
4.如权利要求3所述的纳米颗粒，其中，所述配位键位于所述侧链的氧和所述钼化合物的钼原子之间。
5.如权利要求4所述的纳米颗粒，其中，所述氧为羰基氧。
6.如权利要求4所述的纳米颗粒，其中，所述氧为酰胺氧。
7.如权利要求1-6中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述共聚物包含马来酸单体。
8.如权利要求7所述的纳米颗粒，其中，所述马来酸的至少一个羧酸被衍生化为酰胺。
9.如权利要求1-8中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述共聚物为聚(异丁烯-alt-马来酸)(PIMA)。
10.如权利要求1-9中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述共聚物包含2-100个单体单兀。
11.如权利要求1-10中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述共聚物包含25-50个单体单兀。
12.如权利要求1-11中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述侧链选自于由聚合物、单糖、二羧酸和它们的组合所组成的组。
13.如权利要求1-12中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述侧链为聚乙二醇(PEG)。
14.如权利要求13所述的纳米颗粒，其中，所述PEG侧链的分子量为100-5000道尔顿。
15.如权利要求13所述的纳米颗粒，其中，所述PEG侧链的分子量为1000-3000道尔顿。
16.如权利要求13所述的纳米颗粒，其中，所述PEG侧链的分子量为约2000道尔顿。
17.如权利要求1-12中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述侧链为单糖。
18.如权利要求17所述的纳米颗粒，其中，所述单糖为葡糖胺。
19.如权利要求1-18中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物为Pt(II)化合物， 所述Pt (II)化合物选自于由顺钼、奥沙利钼、卡钼、钼尔定、赛特钼和它们的组合所组成的组。
20.如权利要求19所述的纳米颗粒，其中，所述Pt(II)化合物为顺钼。
21.如权利要求19所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物为奥沙利钼。
22.如权利要求1-21中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述侧链的数目相当于所述聚合物骨架的单体单元数目的50% -100%。
23.如权利要求1-22中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述侧链的数目相当于大于所述聚合物骨架的单体单元数目的90 %。
24.如权利要求1-23中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物的数目相当于所述聚合物骨架的单体单元数目的10% -100%。
25.如权利要求I-M中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物的数目相当于所述聚合物骨架的单体单元数目的25% -75%。
26.如权利要求1-25中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述侧链包含二羧酸。
27.如权利要求沈所述的纳米颗粒，其中，所述二羧酸具有式H00C-R-C00H，其中R为 C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
28.如权利要求27所述的纳米颗粒，其中，所述二羧酸为马来酸。
29.一种生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架，其中所述骨架包含25-50个单体单元； 多条共价连接至所述骨架的PEG侧链，其中所述PEG侧链的分子量为1000-3000道尔顿，并且其中所述PEG侧链的数目相当于所述聚合物骨架的单体单元数目的50% -100% ； 和多个可分离地连接至所述骨架的顺钼侧基，其中所述顺钼侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25 % -75 %。
30.一种生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架，其中所述骨架由40个单体组成； 多条共价连接至所述骨架的PEG侧链，其中所述PEG侧链的分子量为2000道尔顿，并且其中所述PEG侧链的数目大于所述聚合物骨架的单体单元数目的90% ；和多个可分离地连接至所述骨架的顺钼侧基，其中所述顺钼侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25 % -75 %。
31.一种生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架，其中所述骨架包含25-50个单体； 多条共价连接至所述骨架的葡糖胺侧链，其中所述葡糖胺侧链的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的50% -100% ；和多个可分离地连接至所述骨架的顺钼侧基，其中所述顺钼侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25% -75%。
32.—种生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含聚(异丁烯-alt-马来酸)骨架，其中所述骨架包含25-50个单体； 多条共价连接至所述骨架的葡糖胺侧链，其中所述葡糖胺侧链的数目大于所述聚合物骨架的单体单元数目的90% ；和多个可分离地连接到所述骨架的顺钼侧基，其中所述顺钼侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25% -75%,该范围含端值。
33.一种羧酸-钼化合物络合物缀合纳米颗粒，所述纳米颗粒包含 羧酸-钼化合物络合物；和多条脂质-聚合物链，其中所述羧酸-钼化合物络合物的羧酸部分共价连接至所述脂质-聚合物链。
34.如权利要求33所述的纳米颗粒，其中，所述羧酸为马来酸。
35.如权利要求33-34中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述聚合物为PEG。
36.如权利要求33-35中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物为Pt(II)化合物，所述Pt (II)化合物选自于由顺钼、奥沙利钼、卡钼、钼尔定、赛特钼和它们的组合所组成的组。
37.如权利要求36所述的纳米颗粒，其中，所述Pt(II)化合物为顺钼。
38.如权利要求33-37中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物加载量为 1% -30%。
39.如权利要求33-38中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物加载量为 1% -6%。
40.包含多个如权利要求33-39中任一项所述的纳米颗粒的囊泡、胶团或脂质体化合物。
41.具有如下结构的二羰基-脂质化合物
42.包含钼化合物和权利要求41所述的二羰基-脂质化合物的囊泡、胶团、脂质体或纳米颗粒化合物，其中，所述钼化合物可分离地连接至权利要求41所述的化合物。
43.如权利要求42所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物选自于Pt(II)化合物、Pt(IV) 化合物及它们的任意组合。
44.如权利要求43所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物为Pt(II)化合物，所述 Pt(II)化合物选自于由顺钼、奥沙利钼、卡钼、钼尔定、赛特钼和它们的组合所组成的组。
45.如权利要求43所述的纳米颗粒，其中，所述钼(II)化合物为顺钼。
46.如权利要求43所述的纳米颗粒，其中，所述钼化合物为奥沙利钼。
47.包含生物相容的聚合物的纳米颗粒化合物，其中，所述聚合物包含至少一个具有式-CH(CO2H)-R-CH(C(0)R’)-的单体，其中R为键、C1-C6亚烷基，所述亚烷基可包含一个或多个双键或三键；R’为取代的氮原子；优选R为键。
48.如权利要求47所述的纳米颗粒，其中，所述聚合物包含2-100个具有式-CH(CO2H)-R-CH(C(O)R’ )-的单体单元。
49.如权利要求47-48中任一项所述的纳米颗粒，其中，所述聚合物包含25-50个具有式-CH(CO2H)-R-CH(C(O)R’ )-的单体单元。
50.如权利要求47-49中任一项所述的纳米颗粒，其中，R’为
51.如权利要求47-50中任一项所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒进一步包含生物活性剂。
52.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-51中任一项所述的纳米颗粒或化合物；和药学上可接受的载体。
53.一种治疗癌症或癌症转移的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者给予有效量的如权利要求1-52中任一项所述的组合物。
54.如权利要求53所述的方法，其中，所述癌症或癌症转移选自于由钼敏感性或抗性肿瘤所组成的组。
55.如权利要求M所述的方法，其中，所述癌症或癌症转移选自于由乳腺癌、头颈癌、 卵巢癌、睾丸癌、胰腺癌、口腔食管癌、胃肠癌、肝癌、胆囊癌、肺癌、黑色素瘤癌、皮肤癌、肉瘤、血癌、脑瘤、胶质母细胞瘤、神经外胚层起源的肿瘤及它们的任意组合所组成的组。
56.一种使钼化合物在受试者的特定部位缓释的方法，所述方法包括在所述部位提供如权利要求1-52中任一项所述的组合物。
57.如权利要求56所述的方法，其中，所述组合物为凝胶形式。
58.如权利要求56-57中任一项所述的方法，其中，所述部位为肿瘤。
59.如权利要求58所述的方法，其中，所述肿瘤在提供所述组合物前已被去除。
全文摘要
本发明涉及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的铂化合物。本发明还涉及二羰基-脂质化合物，其中铂化合物可分离地连接至所述二羰基化合物。本发明还涉及治疗癌症或癌症转移的方法。所述方法包括选择需要治疗癌症或癌症转移的受试者；并给予所述受试者有效量的任意本发明的纳米颗粒、化合物或组合物。
文档编号A61K47/48GK102388073SQ201080015384
公开日2012年3月21日 申请日期2010年2月4日 优先权日2009年2月4日
发明者希瓦尼·索尼, 希莱蒂塔亚·森古普塔, 波洛米·森古普塔, 苏迪普塔·巴苏, 阿贝海曼尤·帕拉斯凯尔 申请人:布里格姆及妇女医院股份有限公司