专利名称：6-(6-取代的三唑并哒嗪-硫基)-5-氟苯并噻唑和5-氟苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其 ...的制作方法
6-(6-取代的三唑并哒嗪-硫基)-5-氟苯并噻唑和5-氟苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及作
为MET抑制剂的用途本发明涉及新的6- (6-取代的三唑并哒嗪-硫基)-5-氟苯并噻唑和5-氟苯并咪唑衍生物，其制备方法，所得的新中间体，其作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及该6-(6-取代的三唑并哒嗪-硫基)-5-氟苯并噻唑和5-氟苯并咪唑衍生物的新用途。更具体地，本发明涉及新的6-(6-取代的三唑并哒嗪-硫基)-5-氟苯并噻唑和 5-氟苯并咪唑衍生物，其通过调节蛋白尤其是激酶的活性而具有抗癌活性。至今，在化疗药中大多数市售化合物为细胞毒剂，并且具有副作用和病人耐受性的主要问题。如果所用药物选择性作用于癌细胞，而不作用健康细胞，则这些作用可得到限制。因此限制化疗药的不良作用的一种方案可以包括使用作用于代谢途径或这些途径的一些组成单元的药物，所述代谢途径及其组成单元主要在癌细胞中表达，且在健康细胞中很少表达或不表达。激酶蛋白是催化蛋白质的特定残基(例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基) 的羟基磷酸化的酶家族。这些磷酸化能大大改变蛋白质的功能，因此激酶蛋白在调节多种细胞过程(尤其是细胞代谢和增殖、细胞粘附和运动、细胞分化或细胞存活)中起重要的作用，某些激酶蛋白在细胞周期事件的起始、发展和完成中起核心作用。在多种其中涉及激酶蛋白活性的细胞功能中，某些过程表现为治疗某些疾病的有吸引力的靶点。尤其可提到的实例包括血管发生和细胞周期与细胞增殖的控制，其中激酶蛋白能够起关键的作用。这些过程对于实体瘤的生长以及对于其它疾病尤其重要尤其是抑制这些激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖(例如在癌症中观察到的那些细胞)，且可以介入神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或神经元凋亡的的预防、调节或治疗。本发明的一个主题为对于激酶蛋白具有抑制作用的新衍生物。因此根据本发明的产物尤其可用于预防或治疗可以通过抑制激酶蛋白而调节的疾病。根据本发明的产物通过调节激酶的活性尤其表现出抗癌活性。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET以及MET蛋白的突变体。本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。因此，本发明的一个主题是提供具有抗癌活性的组合物，其尤其通过作用于激酶起作用。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET。由此在下文的药理学部分中，在生化检测和对细胞株的检测表明本专利申请的产物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖MET或MET突变体形式的细胞的增殖。MET或肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其尤其在上皮和内皮细胞中表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌， 且激活MET受体(其同型二聚)。随后，该受体的催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸发生自磷酸化。HGF对MET的刺激诱导细胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和运动性、对凋亡的抵抗、侵入和血管发生。发现MET和HGF在许多人肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和成胶质细胞瘤中扩增。MET基因的许多点突变也出现在肿瘤中，尤其是在激酶区域，而且还出现在近膜区域和SEMA区域。过表达、扩增或突变导致受体的组成性激活及其功能的失调。因此，本发明尤其涉及激酶蛋白MET及其突变体的新颖抑制剂，其能够用于抗增殖和抗转移治疗，尤其是在肿瘤中。本发明还涉及激酶蛋白MET及其突变体的新颖抑制剂，其能够用于抗血管生成治疗，尤其是在肿瘤中。本发明的一个主题是式(I)产物
权利要求
1.式⑴产物
2.前述权利要求的式⑴产物，其中=、X和A具有前述权利要求中所给出的含义， Ra代表任选被氯原子、羟基或杂环烷基取代的烷氧基，所述羟基或杂环烷基本身任选被取代；-0-环烷基；-NHCO烷基；或-NRlaR2a，其中Rla和Rh代表氢原子、环烷基或烷基， 其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和苯基；以及W代表氢原子；任选被烷氧基、杂环烷基或NR3R4取代的烷基；或COR基团，其中R 代表-环烷基或烷基，其任选被NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基取代，这些取代基本身任选被取代；-任选被NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基取代的烷氧基；0-苯基或O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选被取代且η代表1 4的整数；-或NR1R2基团，其中Rl和R2的定义使得Rl和R2中的一个代表氢原子或烷基，且 Rl和R2中的另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、 NR3R4或苯基，或Rl和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、 S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；其中R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基、环烷基、杂芳基或苯基，它们任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH2、NH烷基、N (烷基)2或苯基；或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；所有上面定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基、N (烷基)2、烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素原子、羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2，所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。
3.前述权利要求中任一项定义的式(I)产物，其中二、Ra和X具有任一前述权利要求中定义的值，并且A代表NH或S ；W代表氢原子；任选被烷氧基或杂环烷基取代的烷基；或COR基团，其中R代表 -环烷基或烷基，其任选被NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基取代，这些取代基本身任选被取代；-任选被NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基取代的烷氧基；0-苯基或O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选被取代且η代表1 4的整数；-或NR1R2基团，其中Rl和R2的定义使得Rl和R2中的一个代表氢原子或烷基，且Rl 和R2中的另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选被NR3R4或烷氧基取代，或Rl和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的3 元至10元环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氢原子或烷基，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；上面定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素原子、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基、CO-苯基和S-杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2;所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。 4.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中二代表单键或双键； Ra代表氢原子或卤素原子，或任选被取代的苯基； X代表S、SO或SO2 ； A代表NH或S ；W代表氢原子或COR基团，其中R代表-环烷基或烷基，其任选被苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基取代，这些取代基本身任选被取代；-任选被NR3R4取代的烷氧基，即0-(CH2) n-NR3R4 ；0-苯基或0-(CH2)n-苯基，其中苯基任选被取代并且η代表1 4的整数；-或NR1R2基团，其中Rl和R2的定义使得Rl和R2中的一个代表氢原子或烷基，且Rl 和R2中的另一个代表环烷基或烷基，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基，或Rl和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；其中R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基、环烷基、杂芳基或苯基，它们任选被取代，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；所有上面定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代羟基、氧代、烷氧基、NH2, NH烷基、N(烷基)2、烷基、环烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代轻基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、 朋2、朋烷基和则烷基)2 ；所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。
4.
5.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中二、Ra和X具有任一前述权利要求中定义的值，并且A代表NH或S ；W代表氢原子或烷基或COR基团，其中R代表 -任选被OCH3或NR3R4取代的烷基； -环烷基；-任选被OCH3或NR3R4取代的烷氧基，即O-(CH2)n-OCH3或0-(CH2) n_NR3R4 ；0-苯基或 O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选被取代以及η代表1 2的整数；-或NR1R2基团，其中Rl和R2的定义使得Rl和R2中的一个代表氢原子、环烷基或烷基，且Rl和R2中的另一个代表任选被NR3R4取代的烷基，或Rl和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氢原子或烷基，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；上面定义的苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代羟基、烷氧基、NH2, NH烷基、 N (烷基)2、烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-杂芳基，在后面的基团中所述，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自下列基团的基团取代卤素原子、 羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2 ；所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。
6.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中=、Ra和X具有任一前述权利要求中定义的值，并且A代表NH或S ；W代表氢原子或COR基团，其中R代表 -任选被NR3R4取代的烷基；-任选被NR3R4取代的烷氧基，即0-(CH2) n-NR3R4 ；0-苯基或0-(CH2)n-苯基，其中苯基任选被取代并且η代表1 2的整数；-或NR1R2基团，其中Rl和R2的定义使得Rl和R2中的一个代表氢原子或烷基，且Rl 和R2中的另一个代表任选被NR3R4取代的烷基，或Rl和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氢原子或烷基，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自0、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；上面定义的苯基以及可由Rl和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代羟基、烷氧基、NH2, NH烷基、 N (烷基)2、烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基、CO-苯基和S-杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素原子、羟基、 含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2 ；
7.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中=、X、A和W具有任一前述权利要求所给出的含义，Ra代表氢原子或氯原子或下述基团其中Rb代表卤素原子或S-杂芳基，其任选被选自卤素原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基，NH2, NH烷基和N(烷基)2的基团取代，所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。
8.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中A代表NH，取代基=、Ra、X和W选自这些基团在任一前述权利要求中定义的所有值， 所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。
9.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中A代表S，取代基二、Ra、X和W选自这些基团在任一前述权利要求中定义的所有值， 所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。
10.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其对应于式(Ia)或(Ib)
11.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中=代表单键，其对应于式(I’)产物，
12.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中二.代表双键，其对应于式(I”)产物，
13.前述权利要求中任一项的式(Ia)产物，其中=代表单键，其对应于式(la’ )产
14.前述权利要求中任一项的式(Ia)产物，其中代表双键，其对应于式(I”a)产
15.前述权利要求中任一项的式(Ib)产物，其中二代表单键，其对应于式(I’ b)产
16.前述权利要求中任一项的式(Ib)产物，其中二代表双键，其对应于式(I”b)产物，
17.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其选自下列化合物-1-(6- {(环己基氧基)[1,2,4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基} -5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲-(5-氟-6-116-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4, 3-b]哒嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)氨基甲酸O-甲基丙-2-基)酯-5-氟-6-116-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4, 3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺-1-(5-氟-6-116-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4, 3-b]哒嗪 _3_ 基]硫基}-1，3_ 苯并噻唑-2-基)-3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲-1-(6-116-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲-1-(6- {W-(环己基氨基)[1,2,4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基} -5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-3- [2-(吗啉-4-基)乙基]脲-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-乙氧基[1,2,4]三唑并[4, 3-b]哒嗪_3_基) 硫基]-5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺-N-(6-116-(环丁基氧基)[1,2,4]三唑并W，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- (4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰胺-N-{6-[(6-乙氧基[1,2,4]三唑并[4，3-b]哒嗪_3_基)硫基]-5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基} -2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺-N-(6-116-(环丁基氧基)[1,2,4]三唑并W，3-b]哒嗪_3_基]硫基}-5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(5-氟-6-116-(氧杂环丁烷-3-基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺-2- (4-环丙基哌嗪-1-基)-N- (5-氟-6- {[6-(四氢呋喃-3-基氧基)[1,2,4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3-基]硫基} -1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。
18.制备前述权利要求中任一项的式(I)产物的方法。
19.制备前述权利要求中任一项的其中A代表NH的式(I)产物的方法。
20.制备前述权利要求中任一项的其中A代表S的式(I)产物的方法。
21.作为药物的权利要求1-17中任一项的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或与可药用的无机和有机碱形成的加成盐。
22.作为药物的权利要求17所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或与可药用的无机和有机碱形成的加成盐。
23.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-17中任一项的式(I)产物或这种产物的可药用盐或这种产物的前体药物作为活性成分，和可药用的载体。
24.权利要求1-17中任一项的式(I)产物或这种产物的可药用盐在制备用于抑制激酶蛋白MET及其突变体形式的活性的药物中的用途。
25.权利要求M的用途，其中所述激酶蛋白是在细胞培养物中。
26.权利要求M或25的用途，其中所述激酶蛋白是在哺乳动物中。
27.权利要求1-17中任一项的式(I)产物在制备用于治疗或预防选自下列疾病的药物中的用途血管增殖异常、纤维变性疾病、“肾小球系膜”细胞增殖异常、代谢失调、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉萎缩禾口癌症。
28.权利要求1-17中任一项的式(I)产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
29.权利要求观的用途，其用于治疗实体瘤或液体瘤。
30.权利要求观或四的用途，其用于治疗对细胞毒剂具有抗性的癌症。
31.权利要求观-30中任一项的用途，其用于治疗原发性肿瘤和/或转移性肿瘤，尤其是在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌或前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌或乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤、脑癌、喉癌或淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌中的原发性肿瘤和/或转移性肿瘤。
32.权利要求1-17中任一项的式(I)产物在制备用于癌症化疗药物中的用途。
33.权利要求1-17中任一项的式(I)产物在制备用于单独或组合方式使用的癌症化疗的药物中的用途。
34.权利要求1-17中任一项的式(I)产物，其作为作为激酶抑制剂。
35.权利要求1-17中任一项的式(I)产物，其作为MET抑制剂。
36.作为新工业产品的式M1、M2、M3和N的合成中间体
全文摘要
本发明涉及新的式(I)产物其中式(II)是单键或双键；F是氟原子，Ra是H、卤素、烷氧基、O-环烷基、-O-杂环烷基、-NH-环烷基、-NH-杂环烷基、杂芳基、苯基、NHCO烷基、NHCO环烷基或NR1R2；X为S、SO或SO2，A为NH或S；W为H、烷基或COR，其中R为环烷基；烷基，其任选地用NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基取代；任选被NR3R4取代的烷氧基(即O-(CH2)n-NR3R4)，O-苯基或O-(CH2)n-苯基，其中苯基任选被取代和n＝1-4；或NR1R2基团，其中R1为H或烷基，且R2为H、环烷基或烷基；R3和R4为H、烷基、环烷基、杂芳基或苯基；R1、R2和/或R3、R4与氮原子一起形成任选地含有O、S、N和/或NH的环状基团；所有的杂环烷基、杂芳基、苯基和环状基团任选被取代；其中所述产物为任何异构体形式或盐形式，其可以作为药物，尤其作为MET抑制剂的药物。
文档编号A61P35/00GK102369191SQ201080015563
公开日2012年3月7日 申请日期2010年2月4日 优先权日2009年2月6日
发明者A.乌戈里尼, C.内梅切克, D.达莫, E.巴克, S.温茨勒 申请人:赛诺菲