代谢物管理系统的制作方法

专利名称：代谢物管理系统的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及一种自动结合的药物输送和代谢物监测系统，尤其是涉及两个主要方面，每个方面确信是在它自身权利上是具有可专利的意义，且它们都更优选地被用于协同以提供特别具有优势的结合。
背景技术：
第一个方面涉及结合的连续皮下药物输送和代谢物测量系统，在该系统中，药物输送和代谢物取样是通过一种皮肤穿孔方式，通常包括套管和微透析探针。人们所熟知，例如，胰岛素输送和血糖采样都是在互相远离的点进行，以致该采样可作为整个血糖含量的代表，而不仅仅是代表本地的或胰岛素富含区域的血糖含量。总体上，这样系统的制造建议为将采样探针插入病人体内远离套管至少十厘米的地方，如下面所示
“对于戴有胰岛素泵的使用者，需明确传感器插入位置是远离胰岛素输注位置至少 2英寸。注射胰岛素的使用者，应被指导为注射给药的位置是远离传感器插入位置至少 3英寸。”美敦力(Medtronic)的MiniMed 重要安全信息在线文本2007http://www. minimed. com/about/safety, html。因此，采用这些系统的病人必须刺穿皮肤以插入套管，再插入采样探针，并在替换它们时再插入两次。而且，这些指导方针限制了小型化程度，而小型化能使该系统更不显眼和更方便于穿戴。因此，使用者拥有一种减少皮肤穿刺所需次数至绝对最小的系统是具有优势的， 并便于使系统进一步最小化。本发明的第二个方面涉及在代谢物检测单元的光学测量池。特别地，它涉及通过确保透析液和反应试剂的均勻混合物的稳定流过测量池的部分来改善光学测量的可靠性， 在该测量池中获得光学测量。人们所熟知，在光学分析方法中，光束是直接穿过在流动路径中的透析样品，用于捕获发射或反射数据，指示该样品的透析液含量。这些光学测量是这样获得的样品流经测量区段，该测量区段具有扩大的直径，确保足够量的样品被暴露给光束，以产生光学数据，指示代谢物含量。然而，所导致的压降产生了不想要的情形，其中，样品倾向积聚在测量区段内。因此，将来的光学读数是受影响的，因为这些读数是基于发光样品的整体体积，包括过时的透析液样品。当气泡不经意地进入该系统时，从流动途径的扩大直径中产生了额外的复杂化因素，这些气泡也倾向于沉积在该测量池中。它们的存在产生了气/液界面，这些界面使光束不恰当地折射，继而影响数据完整性。而且，它们使用于将光学数据转换为代谢物含量值的算法变得低效，因为这个转换是基于预定的透析体积，如果存在气泡是不准确的。因此，有需要开发一种光学测量池，该光学测量池具有这样一个流动途径，它确保透析液和反应试剂的均勻混合物的稳定流动，以提供在获取代谢物样品的光学测量时增强的可靠性。

发明内容
本发明是一种结合的药物输送和代谢物监控系统。根据本发明的教导，提供了一种用于管理在病人体内的代谢物的系统，包括(a) 药物输送单元，包括套管，配置用于插入体内；以及(b)代谢物监测单元，包括采样探针，配置用于插入体内；所述药物输送单元与所述代谢物监测单元是接近为互相邻近，以致使得它们通过一个共同的皮肤穿孔来插入体内。根据本发明的进一步特征，所述采样探针是线状穿过在所述套管的壁内的至少一个穿孔。根据本发明的进一步特征，还提供了控制单元，被设置为控制所述药物输送单元和所述代谢物监测单元，所述控制单元是被配置为(a)致动所述药物输送单元以将分离剂量的药物输送给所述病人；每个所述剂量是由时间间隔来分离；以及(b)在给药任何一种足够用于代谢物样品的所述剂量的最短时间延迟之后，致动所述代谢物监测单元以从所述病人获得所述代谢物样品，以指示在所述病人体内的全部代谢物含量。根据本发明的进一步特征，所述采样探针是选自以下的组微透析纤维、电化学探针、光纤传感器和纤维耦合的荧光亲和传感器。根据本发明的进一步特征，所述代谢物监测单元包括分层的光学测量池。根据本发明的进一步特征，所述分层的光学测量池包括恒定横截面的主要流动途径。根据本发明的教导，提供了一种用于管理病人体内代谢物的方法，包括(a)提供结合的药物输送和代谢物管理的系统，该系统具有套管和代谢物采样探针，它们被设置为接近至互相邻近，以致使得它们通过一个共同的皮肤穿孔来插入体内；以及(b)通过一个共同的皮肤穿孔将所述套管和所述代谢物采样探针插入体内。根据本发明的进一步特征，还提供了 (a)将分离剂量的药物输送给所述病人，每个所述剂量是由时间间隔来分离；(b)在给药任何一种足够用于代谢物样品的所述剂量的最短时间延迟之后，从所述病人获得所述代谢物样品，以指示在所述病人体内的全部代谢
物含量。根据本发明的进一步特征，所述代谢物采样探针包括环状的微透析采样探针。根据本发明的进一步特征，所述代谢物测量系统包括分层的光学测量池。根据本发明的进一步特征，所述分层的光学测量池包括主要的流动途径，该流动途径具有在沿着所述流动途径的任意两点之间的恒定的横截面。根据本发明的进一步特征，所述代谢物采样探针包括环状的微透析采样探针。根据本发明的教导，还提供了 (a)提供结合的药物输送和代谢物测量的系统； (b)将分离剂量的药物输送给所述病人，每个所述剂量是由时间间隔来分离；(c)在给药任何一种足够用于代谢物样品的所述剂量的最短时间延迟之后，从所述病人获得所述代谢物样品，以指示在所述病人体内的全部代谢物含量。根据本发明的进一步特征，所述结合的药物输送和代谢物测量的系统包括套管和代谢物采样探针，它们被设置为接近至互相邻近，以致使得它们通过一个共同的皮肤穿孔来插入体内。根据本发明的进一步特征，还提供了 通过一个共同的皮肤穿孔将所述套管和所述代谢物采样探针插入体内。根据本发明的进一步特征，所述代谢物采样探针包括环状的微透析采样探针。根据本发明的进一步特征，所述代谢物测量系统包括分层的光学测量池。根据本发明的进一步特征，所述分层的光学测量池包括主要的流动途径，该流动途径具有在沿着所述流动途径的任意两点之间的恒定的横截面。根据本发明的进一步特征，所述代谢物采样探针包括环状的微透析采样探针。根据本发明的教导，还提供了一种与代谢物监测单元一起使用的光学测量池，采用光学传感器，带有光源，该光源被设置用于照明测量区域，所述光学测量池包括(a)材料片，具有槽，限定流经所述测量区域的流动途径，该测量区域由所述光源照明，在所述测量区域内的一部分所述槽是被构造为一种几何结构，该几何结构具有至少5倍大于所述测量区域的最大尺度的长度；(b)至少一片透明材料，结合到所述材料片，以致封住所述槽， 限定流动途径，因而确保足够的液体被暴露给所述光源，以便于精确的光学测量。根据本发明的进一步特征，所述至少一片透明材料是被实施为两片，所述两片的每片是结合到所述片的相对面，其中，所述限定流动途径的槽是至少部分被实施为狭槽。根据本发明的进一步特征，所述流动途径包括具有恒定的横截面的流动途径，在沿着所述流动途径的长度的任意两点之间的横截面的变动不超过20%。根据本发明的进一步特征，所述材料片包括铝片。 根据本发明的进一步特征，所述几何结构包括多个曲线。根据本发明的进一步特征，所述几何结构包括螺旋。根据本发明的进一步特征，所述流动途径的长度是至少两倍大于由所述光源照明的所述测量区域的最大尺度。根据本发明的进一步特征，所述流动途径的长度是至少3倍大于由所述光源照明的所述测量区域的最大尺度。根据本发明的进一步特征，所述槽延伸到由所述光源照明的所述测量区域之外， 以致从由所述光源照明的所述测量区域限定流动途径的上游，以使得透析液和反应试剂的均勻混合能在暴露给所述光源之前进行。根据本发明的教导，还提供了一种由用于代谢物监测单元的光源部分照明的分层的光学测量池，包括(a)材料片，具有槽，限定被照明的流动途径的区段，该区段以流体连接未照明的流动途径的区段，其中，所述被照明的流动途径的区段匹配所述未照明的流动途径的区段的横截面，因而便于使从所述未照明的流动途径的区段到所述被照明的流动途径的区段的流动是相同的。根据本发明的进一步特征，所述被照明的流动途径的区段具有一种几何结构，其长度是至少1. 5倍大于由所述光源照明的测量区域的最大尺度。根据本发明的进一步特征，所述被照明的流动途径的区段具有一种几何结构，其长度是至少两倍大于由所述光源照明的测量区域的最大尺度。根据本发明的进一步特征，所述被照明的流动途径的区段具有一种几何结构，其长度是至少三倍大于由所述光源照明的测量区域的最大尺度。根据本发明的进一步特征，所述几何结构包括多个曲线。根据本发明的进一步特征，所述几何结构包括螺旋。
根据本发明的进一步特征，所述被照明的流动途径的区段是被设置在第一平面， 且所述未照明的流动途径的区段是被设置在第二平面，其中，所述第一平面是不同于所述
第二平面。


本发明在这里仅通过实施例的方式结合附图来进行说明，在附图中 图1是方块示意图，描述了结合的连续药物输送和代谢物测量系统。图2是图所示的系统的立体的底视图，描述了套管和采样探针装置。图3是图2所示的套管和采样探针装置的放大的横截面示意图。图4是结合的套管和代谢物探针插入机构的立体的总体视图。图5至图6是图4所示的插入机构的狭槽部分分别处于插入前状态和插入状态的立体放大视图。图7是处于装载的插入前状态的插入机构的横截面视图。图8是流程图，描述了应用于提供同步的药物输送和代谢物采样的操作顺序。图9至图11是比较的时间线，描述了在药物输送与代谢物采用之间的同步。图12是三层的光学测量池的立体的爆破图。图13是分层的光学测量池的顶视图，描述了流动途径和相关联的入口和出口。图14是两层光学测量池的立体爆破图。图15是两层的光学测量池的顶视图。图16是沿着图15的X-X线剖开的两层光学测量池的横截面示意图。图17是分层的光学测量池的顶视图，描述了流动途径和相关联的入口和出口，处于弯曲设置状态。图18是结合的药物输送和代谢物监测系统的立体爆破图，描述了在组装之前的光学测量池、系统外壳、密封件和套管。图19是已组装的结合的药物输送和代谢物监测系统的立体的顶视图。图20是结合的药物输送和代谢物监测系统的顶视图。图21是沿着图20的Y-Y线剖开的所述结合的药物输送和代谢物监测系统的横截面示意图。图22是结合的药物输送和代谢物监测系统的放大的横截面示意图，描述了在储液器与代谢物探针的光学测量池之间对于光学测量池的界面。图23是代谢物探针和它连接到系统外壳的放大的横截面示意图，当放置在组织中时。图M是代谢物管理系统的侧视图的横截面示意图，描述了处于放置状态的套管/ 探针装置的一种替代实施方式。图25是沿着图M的XX-XX线剖开的底视图的横截面示意图。图沈是代谢物管理系统的侧视图的横截面示意图，描述了处于放置后状态的套管/探针装置的一种替代实施方式。图27是沿着图沈的XX-XX线剖开的底视图的横截面示意图。
具体实施例方式本发明是一种结合的药物输送和代谢物监测系统。根据本发明所述的结合的药物输送和代谢物监测系统的原理和操作可根据附图和相关说明而得以更好的理解。本发明包括两个主要方面，每个方面确信是在它自身权利上是具有可专利的意义，且它们都更优选地被用于协同以提供特别具有优势的结合，正如将要清楚描述的。本发明的第一个方面涉及套管和代谢物微透析探针通过一个共同的皮肤穿孔放置，以便降低病人需承受的皮肤穿刺次数，当放置自动的药物输送和代谢物系统时。本发明的第二个方面涉及一个光学测量池，该测量池具有恒定的横截面的流动途径，用于改善可靠性，正如将要讨论的。在陈述本发明的这些方面之前，应当注意的是，本发明的这些方面既涉及光学测量池，也涉及单独存在的代谢物监测系统；但是，作为一种便利的方式，在本说明书中描述的是一种结合的药物输送和代谢物监测系统。现在参考附图，图1图解地显示了一种代谢物管理系统，用于药物输送和在体液内的体内代谢物浓度监测。套管3和微透析探针4通过一个共同的皮肤穿孔被引导进入对象的组织31中。一定量的药物从药物容器33在合适的时间内被输送，正如将要讨论的，盐水是从盐水容器34 供应到探针4，在该处探针从周围体液中透过膜吸收代谢物。该透析液被输送到光学测量池 35，在该处透析液与来自贮液器42的反应试剂混合，在该透析液中的代谢物的浓度是通过光学测量来确定，由光学传感器40来获得由于透析代谢物与反应试剂的化学反应导致的颜色改变。药物流到套管3，盐水流到探针4，反应试剂和富含代谢物的透析液流到光学测量池，都是由流量控制机构38来控制的。透析液与反应试剂在光学测量池35内混合，之前的样品液被替代而流入液体倾倒器39。流量控制机构38可以是任意适用的流量控制机构，包括但不限于多种主动排量泵系统，以及多种控制来自加压容器的流体的阀装置，所有这些机构都是本领域所知的。合适的流量控制机构的一个特别的优选地但非限制性的例子可以在公开号为WO 2008/056363的PCT专利申请，在此以它的整体引入作为出发。流量控制机构38的操作和从光学传感器40的输出的处理都是由控制单元42来控制的，该控制单元包括浓度和计时计算器41和处理器44。本地或远程的用户界面43使得用户能输入系统参数，诸如剂量率和其他用于计算代谢物浓度、采样时间和给药延迟的 fn息ο现在转到本发明的第一个方面，图2和图3描述了一种结合的药物输送和代谢物监测系统1，尤其是，描述了一种套管和代谢物探针装置2，该装置便于通过一个共同的皮肤穿孔插入病人体内，如上所述。在一个非限制性示例中，代谢物探针4是设置在套管3 的远端，如图2所示；然而，需要注意的是，将探针4和套管3设置在接近的互相靠近的位置使得它们通过共同的皮肤穿孔来插入的任意结构都包括在本发明的范围之内。为实现本说明书的目的，“皮肤穿孔”是指在皮肤内的开口，通常是大致圆形，直径通常在0. 3-1. 5毫米之间，而在一些例子中，可高达约2毫米的直径。图4至图7描述了插入机构5的一个非限制性的示例，该插入机构被构造为将套管3和探针4设置在想要的组织深度。插入机构5包括细长的轴6，可以是管的形式；穿透尖端11，用于穿透皮肤和组织；斜面端12 ；狭槽13，用于接纳探针4和推杆18(在图7中最清楚地示出)，该推杆18用作致动元件，用于促使探针4从插入管6中释放出来。在一个非限制性示例中，穿透尖端11是被实施为由单一斜面形成的切割刃，但需要明确的是，切割刃或由锥形的刺破点都包括在本发明的任意实施方式的范围之内。狭槽13是被设置为穿过斜面端12以致将斜面端12划分为两个斜表面17和15。横跨狭槽13的狭槽侧边12A 和15A都是回弹地偏置以便互相挤靠，以避免在穿刺入体内组织期间在狭槽13中卷入组织，并协助在将探针插入体内之前将探针保持在狭槽13内。在一个非限制性示例中，狭槽 13是以这样的方式设置的，该方式保护穿透尖端11的结构整体，并具有3至4毫米的深度。 推杆18是设置在插入管腔19内(在图4中最清楚地示出)，在某种方式上提供了轴向运动的自由度，且插入机构5和推杆18都被装载如套管3。在放置之前，探针4是被插入狭槽13中，在该处探针是由狭槽13的两侧边一起封闭的，和/或由轻微张力维持在探针纤维内。插入机构5的非斜端携带探针4，穿过套管3 的引导端插入它的管腔(未示出)。套管3和携带探针4的插入机构5以及内含的推杆18 都被插入到对象的体内，无论是人工或是通过任意合适的自动插入机构。一旦达到想要的设置深度，推杆18被轴向推进到轴6 (或者撤出轴6，通过推进推杆18，或者通过这些动作的结合)以致将狭槽侧边12A和15A分开，促使探针4脱出狭槽13。 因此，在探针4从狭槽13中脱离之后，轴6可以被进一步收回，并从组织中一起撤出，或接着由推杆18，无需拉探针4或拉套管3，这样留下套管3和探针10设置在病人体内的想要的位置和深度。需要注意的是，前述的动作的顺序可手动进行，通过对轴6和推杆18的后部的合适的操作，或者以机械方式进行，通过任意合适的机构，这些都是本领域普通技术人员所清楚的。在一个非限制性的示例中，插入管6可以是沈或27规格、不锈钢的皮下针，适用于形成狭槽13，并给予上述的弹性偏置，同时推杆18被实施为合适尺寸的销，通常是由类似材料制成，插入中空的针的腔内。通常但不限于，套管的直径是0.3至1.0 mm，而微透析纤维直径是0. 1 mm至0. 4 mm。正如上面所提示的，自动的药物输送单元和代谢物监测系统的用户是需要将这些单元附着到身体的某些点，这些点是可互相移动的，以确保代谢物样品是可指示体内的全部代谢物含量，而不仅是套管和探针装置2周围的富含药物的区域的代谢物含量。本发明专注于这样的组织，该组织通过药物输送和代谢物采样的同步机制，对于剂量率的改变具有采用延迟反应。在这一点上，给出在贯穿本文中所采用的几个术语的定义，将有帮助的。· “剂量”是指要被输送的药物的量。· “剂量延迟”是指在药物输注之间的时间间隔。· “剂量率”是指每时间单位的药物量。· “选择的剂量或剂量率”是指药物输送方案，提供对于剂量和剂量率的改变的机械的或人工的选项。 “恒定剂量”是指一种药物输送方案，其中，每次药物输注是固定在某个不变的剂量。· “可变剂量”是指一种药物输送方案，其中，每次药物输注是在剂量上变化的。
“恒定剂量率”是指一种药物输送方案，其中，在每次药物输注之间的时间间隔是固定的。 “可变剂量率”是指一种药物输送方案，其中，在每次药物输注之间的时间间隔是变化的。· “采样探针”是指一种代谢物测量装置，包括但不限于聚合微透析纤维、电化学探针、光纤传感器和纤维耦合的荧光亲和传感器。· “采样时间”是探针依赖实体；在微透析探针的内容中，“采用时间”是指这样的时间，代谢物样品是在该时间内从探针中排出的；在电化学探针的内容中，“采用时间”是指电参数是在该时间内测量的；而在光纤传感器的内容中，“采样时间”是指通过光纤将光脉冲施加到透析液的时间。本发明教导了对于所有上述药物输送方案的采样延迟反应，总结如下 恒定剂量
恒定剂量延迟 选择的恒定剂量 选择的恒定剂量延迟 选择的可变剂量 选择的可变剂量延迟。正如本领域所知，分散或吸收给出量的特定药物所需的时间量是与生理参数成函数关系；这些参数都用作计算剂量率和相关采样延迟的基础。在本发明中，这些参数的值是由机器或人工预设的，由有相当知识的从业者输入。在一个非限制的优选实施例中，通过一个算法确定所需要的采样延迟，如在图8的流程图所示，是对于剂量率的直接比例。一旦初始化(步骤20 )，基于预设参数自动或手动地建立剂量率(步骤21)。该系统计算与剂量率成比例的采样延迟22，这将使得能在开始下一次药物输送之前，在剂量延迟的末段完成代谢物采样。该系统输送药物剂量(步骤23)。该系统验证之前建立的采样延迟是否已经过去(步骤M)。如果未过去，该系统继续再检查，直至该采样延迟已经过去，系统基于此获得代谢物样品(步骤25)。该系统验证所建立的剂量延迟是否已经过去(步骤沈)。如果未过去，该系统再次等待并继续再检查，直至该剂量延迟已经过去(步骤27 )。如果已过去，该系统进行计算调整的与新的剂量率成比例的采样延迟(步骤22)。如果该剂量率保持不变，该系统重复自步骤23开始的步骤。图9描述了第一种药物输送和代谢物采样同步方案，该方案与时间成函数关系。 该系统输送第一双倍脉冲剂量”等待直至采样延迟工过去，获得代谢物样品，等待直至剂量延迟工过去，输送第二双倍脉冲剂量工，等待直至采样延迟工过去，再获得第二代谢物样品。 图10描述了第一种药物输送和代谢物采样同步方案，其中，剂量率是通过减少剂量延迟来增加的，同时保持双倍脉冲剂量恒定。相应地，需要更长的采样延迟2。图11描述了在剂量率上的增加，从图9所描述的剂量中增加，通过在图9所示的相同剂量延迟中输送三倍脉冲剂量以增加剂量。因此，采样延迟3增加了，使得在获得代谢物样品之前，更大量的液体可产生代谢变化。正如上面所提示的，本发明包括当药物输送是在可变剂量或可变剂量延迟中进行时所采用的类似的同步方案，因而本发明具有优势地提供了在宽范围的药物输送选项中有用的代谢物监测。在一个非限制性的实施例中，在输送药物之间的剂量延迟通常是在从1剂量/分钟至1剂量/30秒的范围内，而采样延迟通常是在1样品/分钟至1样品 /10分钟的范围内变化。需要注意的是，本发明包括变化的采样方案，其中，大量样品是在药物输送和/或采样频率之间获得，当系统检测到代谢物水平已经达到预定的稳定状态水平时，采样频率降低。正如上面所提示的，控制单元42包括处理器44 ；在一个非限制性的示例中，施加一个软件方式的同步算法，以计算剂量延迟和采样延迟；然而，需要注意的是，内嵌算法的硬件也包括在本发明的范围之内。本发明的第二个主要方面是陈述在如上所述的流动途径直径内的突发改变导致的复杂因素。正如本领域所知，透析液样品进入光学测量池，与代谢物特异的反应试剂混合，该反应试剂根据感兴趣的代谢物的含量发生颜色改变，因而提供用于指示代谢物的传输数据的基础。本发明的这个特殊方面是被指引为保持透析液/反应试剂混合物以一定量的均勻流动，能提供有意义的指示代谢物的传输数据。在这点上，定义一些附加术语，是有帮助的。· “透明”是指容易传播一定波长的感兴趣的电磁辐射的能力，足以允许对样品溶液的改变的光学特性进行光学测量。· “凹槽(Groove)”是指任意深度的槽道；足以形成穿过整片材料的通道，或在该片材料上非穿透地形成闭合底部的槽道。· “狭槽(Slot)”是指穿过该狭槽所设置的该层材料的整个厚度的通道。· “蜿蜒的”是指穿过和来回穿过给出区域的几何结构。· “螺旋”是指任意类型通俗地称为“螺旋”的形状，独立于精确的几何形状，但通常更接近于阿基米德螺旋的至少一部分。· “透析液”是指一种溶液，通常是盐水，流经微透析探针，以致从病人体内吸收代谢物，通过从该探针的膜扩散的方式。 “代谢物”是指一种物质，它反映代谢的中间产物或最终产物，或者是具有指示所需药物剂量的代谢状态的体液。图12是一种光学测量池35的一个非限制性的示例的立体爆炸图，该光学测量池 35包括材料片50，具有主要的狭槽(标记为51)，该狭槽限定用于透析液/反应试剂混合物穿过测量池的流动途径。主要狭槽51包括未照明的混合区段52，用于便利反应试剂与透析液样品完成均勻混合；未照明的排出区段M ；以及被照明的测量区段53，在该区段获得光学测量。在一个非限制性优选的实施例中，测量区段53是被构造为正弦曲线状的几何结构，因而提供了至少大1. 5倍的被照明的流动途径，更优选地至少大2倍，而在特定实施例中，至少3倍大于照明区域(图13所示)的最大尺度。需要注意的是，任何蜿蜒的、螺旋的或其他几何结构以使流动途径最大化同时逐渐改变途径方向的例子都包括在本发明的范围之内。这些几何结构具有优势地使得足够量的样品能被照明以产生有意义的发光数据， 同时消除改变流动途径的横截面的需要。附加的细槽包括透析液槽45和反应试剂槽46，它们与混合区段52的下游末端相交叉。透析液入口 57 (在图13中最清楚地显示)是设置在透析液槽45的下游端，而类似地，反应试剂入口 59是设置在反应试剂槽46的下游端。排出口 61是设置在排出区段M 的下游末端。套管插入口 52A设置在材料片50内，使得套管插入机构能穿透测量池进入对
12象的组织，正如将要讨论的。盐水槽53也设置在材料片50内，并具有设置在下游端的盐水入口 44A与设置在上游端的盐水出口 45A。材料片50是层压在透明盖片67和透明底片68 之间，以致封住主要狭槽51、透析液槽45、反应试剂槽46和盐水槽53，因而将这些槽转变为防漏的流道。盖片67包括相应的盐水入口 44A、相应的反应试剂入口 59和相应的套管插入口 52A。类似地，底片68包括相应的透析液入口 48、流到探针(未示出)的盐水出口 55 和相应的套管插入口 52A。图13是一个组装的光学测量池的顶视图，显示了隐藏的流动途径、各个入口和出口。在操作期间，盐水是从盐水入口 44A注入盐水流动途径53A，盐水通过该途径经盐水出口 45A排出测量池而进入探针。透析液扩展穿过探针膜，再返回透析液入口 57进入透析液流动途径45，继续流到混合区段52的下游端。之前注入的反应试剂经过反应试剂入口 59 进入反应试剂流动途径46，向下游流到混合交汇处66，在那里，透析液流动途径45与反应试剂流动途径46相交。透析液流动途径45的减少的长度可使在测量代谢物含量的延迟最小化，便于几乎立即与在混合交汇处66的反应试剂混合。当透析液样品流经混合区段52 时，该样品持续混合，以致当样品进入被照明区段53时，反应试剂与代谢物已经完全混合、 反应和获得最终的变色结果。在一个非限制性的优选实施例中，该混合物是由红外或可见光来照射的，光线穿过样品的部分是由光学检测器来检测的，并推导出代谢物含量。经测量的样品继续流到下游，离开照明区段53而进入排出区段M，在那里，它通过出口 61离开测量池，并由流量泵39(图1)吸收。在一个非限制性的示例中，盖片67和底片68是由相对透明的多聚物材料制成，而槽形片50是由铝、多聚物材料或其他耐用和可弯曲材料制成。需要注意的是，对于电磁辐射，任何具有比盖片67和底片68更低透明度的材料制成的中间片 50都包括在本发明的范围之内。在一个非限制性的示例中，该中间片是0. 1-0. 3毫米厚，而所有流动途径的收集容积都采用不超过1毫升的液体。图14至图16描述了第二个非限制性优选的实施例，采用反射的光学测量方案，通过透明的盖片67，该盖片结合到一片至少部分反射的材料68，正如将要讨论的，这两层的测量池具有类似于上面所述的一层测量池的流动途径构造；然而，在本实施方式中，流动途径是由细的凹槽来限定，相对于上述的狭槽。图16是沿图15的X-X线剖开的测量池的横截面示意图，描述了照明区段53的多个流动途径，蜿蜒地流经照明区域65 (在图13中最清楚地显示)。反射表面53A内衬在凹槽区段53的内表面，将照射光反射到光学传感器40 (图1)。因此，为实现本发明的目的， “反射片”是指具有内衬流动途径53的反射表面53A的片，即使当多数片50是不反射的。 在一个非限制性的示例中，反射的凹槽表面53A是通过将设置在由金属材料制成的片50内的抛光凹槽表面来实施的。正如上面所提示的，流经照明区域65的蜿蜒的流动途径具有优势地使得足够量的透析液/反应试剂混合物能被暴露给照明光源，以实现收集光学数据样本的目的，而无需改变贯穿测量池的流动途径的横截面。需要注意的是，如果主要流动途径的横截面是逐渐改变的但在沿着主要流动途径的任意两点的横截面的改变不超过20%，具有这样的横截面的流动途径也包括在本发明的范围之内。图17描述了一个非限制性的示例，是一个处于弯曲设置状态的分层的光学测量池35，其中，第一部分是基本上垂直于第二部分，以致将照明区段53对准光学传感器40(图 18)，当设置在系统外壳内时，正如将要讨论的。需要注意的是，被照明的光学测量池35弯曲成非垂直角度的设置状态，也包括在本发明的范围之内。还需要重视的是，无论被照明的光学测量池69或者单个材料片，通过系统外壳或者通过特定的弯曲工具进行人工弯曲，都包括在本发明的范围之内。参考图18，光学测量池35是设置在系统外壳内，通过插入测量池35穿过外壳狭槽(未示出)进入平行的通道74。底部密封盘71是被密封在外壳70的底部，而形成在探针 4和测量池69之间的密封，正如将被讨论的。一种多端口的结构，标记为77，包括硅端口结构72和相应的硅端口外壳73，由硬塑料或等同的材料制成。硅端口结构72包括串联的三个中空硅塞，与一个硅盘形成一体。其设置涉及将硅端口结构72装载入硅端口外壳73，再滑动所形成的多端口结构77进入平行的通道74，设置在前述已放置的测量池35的顶部的系统外壳70内。光学测量池35和多端口结构72的整体厚度确保它们的每个部件都在合适的位置。通过制动器(测量池制动器78和多端口结构77制动器，未示出)可获得正确的对准，这样限定了在测量池35内的最大插入距离，多端口结构77都能正确地互相对准，而测量池35也能正确地对准透析探针4和光学检测器40。系统1的这样的模块化特性便利于测量池35和多端口结构77的方便的替换。图19描述了带有已设置的光学测量池35和多端口结构77的结合的药物输送和代谢物监测系统1。图20至图22描述了在系统液体入口和分离的加压储液器(未示出)之间的接口界面的一个非限制性的示例，这些加压储液器分别装有盐水、反应试剂和药物。正如上所述， 多端口结构77包括具有串联的三个中空硅塞的硅端口结构72，与硅盘形成一体。在一个非限制性的示例中，硅端口 81连接反应试剂入口 59，硅端口 82连接套管3，而硅端口 83连接盐水入口 44A。设置在每个端口的针84限定了在每个储液器与合适的端口之间的流动途径。在每个端口的空腔便于在进入相应的入口之前将想要的液体装载进入端口。需要注意的的是，在一个非限制性的示例中，所有密封元件都是由硅制成，然而，需要重视的是，能提供与硅相关功能的任意材料也包括在本发明的范围之内。图23描述了设置在组织31内的微透析探针4，它防漏连接到系统壳基84。探针4 是通过插入穿过在壳基84的两个孔85的中空纤维段4的相对端来形成的，以粘合剂90将每一端胶合到壳基84，并截断从外壳孔85突出的任意残留纤维，以致这些纤维末端是与壳基84的内表面87平齐的。具有三个穿孔89的硅密封件71是被设置在外壳内表面87上， 带有对准探针末端的外穿孔89，以及对准设置在外壳84的套管开口 90A的中央穿孔91。密封件71是通过已设置的测量池35和多端口结构77压靠在外壳内表面87，因而在带有测量池入口的探针开口与带有套管3的出口之间形成防漏的流动途径，它们设置在接近的位置。图M至图27描述了套管/微透析探针装置的一种替代实施例，其中，采样探针4 被实施为微透析纤维，它穿透在套管壁3A内的一组穿孔92。图25描述了探针4处于压缩设置的状态，同时套管插入器91被设置在套管腔内，而图27描述了在恢复天然的非压缩状态之后的探针4，同时套管插入器91已经从套管腔移出。本发明特别适当于关于胰岛素输送和血糖监测；然而，需要明确的是，它也适用于任意结合的药物输送系统包括监测体液的最终代谢状态或者直接监测所输送的药物以维持想要的代谢状态。
代谢物监测系统和它的多种组件可以从任意合适的材料来构造，这些材料包括但不限于本领域所知的聚合材料和金属材料。需要明确的是，上述说明仅是视图用作示例，而有许多其他实施方式也是可行的， 它们都落入本发明所附的权利要求限定的范围之内。
权利要求
1.一种用于管理在病人体内的代谢物的系统，包括(a)药物输送单元，包括套管，配置用于插入体内；以及(b)代谢物监测单元，包括采样探针，配置用于插入体内；所述药物输送单元与所述代谢物监测单元是接近为互相邻近，以致使得它们通过一个共同的皮肤穿孔来插入体内。
2.根据权利要求1所述的用于管理在病人体内的代谢物的系统，其特征在于所述采样探针是线状穿过在所述套管的壁内的至少一个穿孔。
3.3、根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括控制单元，被设置为控制所述药物输送单元和所述代谢物监测单元，所述控制单元是被配置为(a)致动所述药物输送单元以将分离剂量的药物输送给所述病人；每个所述剂量是由时间间隔来分离；以及(b)在给药任何一种足够用于代谢物样品的所述剂量的最短时间延迟之后，致动所述代谢物监测单元以从所述病人获得所述代谢物样品，以指示在所述病人体内的全部代谢物含量。
4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于所述代谢物监测单元包括分层的光学测量池。
5.根据权利要求4所述的系统，其特征在于所述分层的光学测量池包括恒定横截面的主要流动途径。
6.一种用于管理病人体内代谢物的方法，包括(a)提供结合的药物输送和代谢物管理的系统，该系统具有套管和代谢物采样探针，它们被设置为接近至互相邻近，以致使得它们通过一个共同的皮肤穿孔来插入体内；以及(b )通过一个共同的皮肤穿孔将所述套管和所述代谢物采样探针插入体内。
7.根据权利要求6所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于，还包括(a)将分离剂量的药物输送给所述病人，每个所述剂量是由时间间隔来分离；(b)在给药任何一种足够用于代谢物样品的所述剂量的最短时间延迟之后，从所述病人获得所述代谢物样品，以指示在所述病人体内的全部代谢物含量。
8.根据权利要求7所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于所述代谢物采样探针包括环状的微透析采样探针。
9.根据权利要求7所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于所述代谢物测量系统包括分层的光学测量池。
10.根据权利要求9所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于所述分层的光学测量池包括主要的流动途径，该流动途径具有在沿着所述流动途径的任意两点之间的恒定的横截面。
11.根据权利要求10所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于所述代谢物采样探针包括环状的微透析采样探针。
12.一种用于管理病人体内代谢物的方法，包括(a)提供结合的药物输送和代谢物测量的系统；(b)将分离剂量的药物输送给所述病人，每个所述剂量是由时间间隔来分离；(c)在给药任何一种足够用于代谢物样品的所述剂量的最短时间延迟之后，从所述病人获得所述代谢物样品，以指示在所述病人体内的全部代谢物含量。
13.根据权利要求12所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于所述结合的药物输送和代谢物测量的系统包括套管和代谢物采样探针，它们被设置为接近至互相邻近，以致使得它们通过一个共同的皮肤穿孔来插入体内。
14.根据权利要求12所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于，还包括通过一个共同的皮肤穿孔将所述套管和所述代谢物采样探针插入体内。
15.根据权利要求12所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于所述代谢物采样探针包括环状的微透析采样探针。
16.根据权利要求12所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于所述代谢物测量系统包括分层的光学测量池。
17.根据权利要求16所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于所述分层的光学测量池包括主要的流动途径，该流动途径具有在沿着所述流动途径的任意两点之间的恒定的横截面。
18.根据权利要求17所述的用于管理代谢物的方法，其特征在于所述代谢物采样探针包括环状的微透析采样探针。
19.一种与代谢物监测单元一起使用的光学测量池，采用光学传感器，带有光源，该光源被设置用于照明测量区域，所述光学测量池包括(a)材料片，具有槽，限定流经所述测量区域的流动途径，该测量区域由所述光源照明， 在所述测量区域内的一部分所述槽是被构造为一种几何结构，该几何结构具有至少5倍大于所述测量区域的最大尺度的长度；(b)至少一片透明材料，结合到所述材料片，以致封住所述槽，限定流动途径，因而确保足够的液体被暴露给所述光源，以便于精确的光学测量。
20.根据权利要求19的光学测量池，其特征在于所述至少一片透明材料是被实施为两片，所述两片的每片是结合到所述片的相对面，其中，所述限定流动途径的槽是至少部分被实施为狭槽。
21.根据权利要求19的光学测量池，其特征在于所述流动途径包括具有恒定的横截面的流动途径，在沿着所述流动途径的长度的任意两点之间的横截面的变动不超过20%。
22.根据权利要求19的光学测量池，其特征在于所述材料片包括铝片。
23.根据权利要求19的光学测量池，其特征在于所述几何结构包括多个曲线。
24.根据权利要求19的光学测量池，其特征在于所述几何结构包括螺旋。
25.根据权利要求19的光学测量池，其特征在于所述流动途径的长度是至少两倍大于由所述光源照明的所述测量区域的最大尺度。
26.根据权利要求19的光学测量池，其特征在于所述流动途径的长度是至少3倍大于由所述光源照明的所述测量区域的最大尺度。
27.根据权利要求19的光学测量池，其特征在于所述槽延伸到由所述光源照明的所述测量区域之外，以致从由所述光源照明的所述测量区域限定流动途径的上游，以使得透析液和反应试剂的均勻混合能在暴露给所述光源之前进行。
28.一种由用于代谢物监测单元的光源部分照明的分层的光学测量池，包括(a)材料片，具有槽，限定被照明的流动途径的区段，该区段以流体连接未照明的流动途径的区段，其中，所述被照明的流动途径的区段匹配所述未照明的流动途径的区段的横截面，因而便于使从所述未照明的流动途径的区段到所述被照明的流动途径的区段的流动是相同的。
29.根据权利要求28所述的分层的光学测量池，其特征在于所述被照明的流动途径的区段具有一种几何结构，其长度是至少1.5倍大于由所述光源照明的测量区域的最大尺度。
30.根据权利要求28所述的分层的光学测量池，其特征在于所述被照明的流动途径的区段具有一种几何结构，其长度是至少两倍大于由所述光源照明的测量区域的最大尺度。
31.根据权利要求28所述的分层的光学测量池，其特征在于所述被照明的流动途径的区段具有一种几何结构，其长度是至少三倍大于由所述光源照明的测量区域的最大尺度。
32.根据权利要求28所述的分层的光学测量池，其特征在于所述几何结构包括多个曲线。
33.根据权利要求28所述的分层的光学测量池，其特征在于所述几何结构包括螺旋。
34.根据权利要求28所述的分层的光学测量池，其特征在于所述被照明的流动途径的区段是被设置在第一平面，且所述未照明的流动途径的区段是被设置在第二平面，其中， 所述第一平面是不同于所述第二平面。
35.根据权利要求1所述的系统，其特征在于所述采样探针是选自以下的组微透析纤维、电化学探针、光纤传感器和纤维耦合的荧光亲和传感器。
全文摘要
一种代谢物监测系统，被配置为通过一个共同的皮肤穿孔来输送药物和获得代谢物样品，并通过光学测量池来测量代谢物含量，该光学测量池具有恒定的横截面的主要的流动途径。
文档编号A61M5/172GK102307607SQ201080015583
公开日2012年1月4日 申请日期2010年4月6日 优先权日2009年4月2日
发明者亚伯拉罕·谢克林, 卡梅尔·塞尔斯特, 诺姆·皮莱格 申请人:G-感觉有限公司