改进的糖皮质激素疗法的制作方法

专利名称：改进的糖皮质激素疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及改进的糖皮质激素疗法以及由内源糖皮质激素分泌模式减少或破坏引起的多种障碍的治疗或预防。本发明是基于下述发现，即在遭受糖皮质激素分泌模式减少或破坏的对象中产生模拟健康对象的皮质留醇昼夜节律的特定血清皮质留醇时间分布图，在降低副作用方面提供了益处。
背景技术：
糖皮质激素(GC)是对中间代谢、免疫功能、肌肉骨骼功能、结缔组织和脑功能重要的甾类化合物。GC缺乏发生在肾上腺机能不全(Al)中，其可以是原发的(阿狄森氏病) 或由于垂体机能减退而继发的(中枢性)。直到最近，GC替代疗法的结果被认为是令人满意的(1)。患有垂体机能减退的患者的标准化死亡率(SMR)加倍0，3)，并且患有垂体机能减退并发AI的年轻成年人具有7 倍以上的预期死亡率G)。此外，也已显示患有阿狄森氏病的患者具有两倍以上的SMR(5， 6)。这种增加的死亡率的可能的解释是不合适的GC替代疗法；也就是说，维持剂量过高，并且对应激和同时存在的疾病做出响应的糖皮质激素暴露不足。对接受GC替代疗法的患者进行的彻底重新评估已经揭示出剂量过高，并且在绝大多数患者中可以降低(7)。可能许多患者正接受过高的经口递送剂量，其具有非生理性的血浆浓度-时间分布图。已经显示，常规氢化可的松片剂的递送模式影响健康，并且如果用输液泵递送氢化可的松以便模拟生理性昼夜皮质留醇分布图，健康将得到改善(10，11)。在最近的研究中，估算的正常对象中每日皮质甾醇生产速率在每日9至llmg/m2 之间变化(相当于在平均成年对象中每日约15.5-19mg) (14，15)。这远低于目前使用的氢化可的松的替代剂量(16，17)。因此进行了研究，其目的在于观察降低氢化可的松的每日剂量，但是以与常规氢化可的松片剂相同的模式递送所造成的代谢影响。在为了优化氢化可的松的剂量而进行的研究中，32位患者中的M位需要将剂量从29. 5士 1. 2mg (SEM)的平均剂量降低至20. 8士 1. Omg, 32位患者中的18位需要改变给药方式(BID变成TID) (18)。在 2. 3至6. 8个月后，重新评估证实了一种骨形成标志物骨钙蛋白的血清浓度增加(16. 7至 19. 9μ g/L，p < 0. 01)。在另一项仔细进行的试验中，研究了将每日氢化可的松剂量从30mg 降低至15mg对心血管功能的影响(19)。在降低剂量之前和降低氢化可的松剂量3个月后， 研究了 M小时动态血压、直立和仰卧血压、超声波心动描记法、前臂体积描记法，以及对倾斜、佛萨瓦氏压力均衡法(Valsalva)和等容握力试验做出响应的心血管反射。剂量降低耐受良好，但是体重或所研究的任何心血管功能参数没有变化。另一项小型研究在11位患有继发肾上腺机能不全的患者中将氢化可的松的剂量平均降低了 50% 00)。该试验中值得关注的是在11位患者中的4位中，剂量降低到每日IOmg氢化可的松，其可能太低了。此外， 包含的患者肥胖，其平均BMI高于30kg/m2。在6-12个月后的跟踪研究期间，体重平均降低 T 7. lkg, BMI从31. 5士 1. lkg/m2降低至29. 4士 1. Okg/m2。空腹血糖和胰岛素水平不受这种每日氢化可的松替代剂量的极大降低的影响。不改变递送方式而将氢化可的松每日剂量降低30-50%的研究可能影响体重和骨代谢，但是显然不影响血压或葡萄糖代谢(12，13)。发明详述对于开发具有改进的副作用模式的糖皮质激素疗法，仍存在着需求。本发明进一步发展了在WO 2005/102271中描述的本申请人的专利技术，所述专利申请在此引为参考。 WO 2005/102271描述了一种药物组合物，其包含i) 一部分用于立即释放的糖皮质激素和 ) 一部分用于延长释放的糖皮质激素。组合物打算通过经口途径在早晨给药，并模拟血浆中皮质留醇的昼夜节律。具体来说，所描述的组合物在立即释放部分中含有15-50% w/w 的糖皮质激素含量，在组合物的延长释放部分中含有剩余部分的糖皮质激素。使用这种组合物的临床试验令人吃惊地显示，如果使用模拟皮质留醇的昼夜节律的剂量方式，能够获得副作用的显著降低。因此，除了顺从性更好的治疗方式之外，还获得了下文所述的其他优点。此外，结果强烈地指出，可以通过向对象给药导致皮质留醇血浆浓度-时间分布图模拟正常健康对象的所述分布图的组合物以重新建立对象的正常昼夜节律，来减轻或消除皮质甾醇昼夜节律的紊乱(例如暂时紊乱)，例如应激条件等。本发明提供了用于降低糖皮质激素疗法的一种或多种副作用的方法，所述方法包含向内源糖皮质激素分泌模式减少或破坏的对象给药有效量的一种或多种糖皮质激素。更具体来说，糖皮质激素的给药和使用的递送系统必须确保在一种或多种糖皮质激素给药后，皮质留醇的昼夜血浆浓度-时间分布图模拟健康对象的所述分布图。正如从本文的实施例和下面的定义中所看到的，术语“模拟”是指对于至少40%或更高的测试对象、优选 50%或更高的测试群体来说，满足下列皮质留醇分布图目标判据判据1 在给药后30分钟内(即当给药在6am时，在6. 30am以前)临床显著的血浆皮质甾醇浓度(> 200nmol/L)判据2 在给药后4小时内(即IOam以前)，最高血浆浓度在500-800nmol/L范围内判据3 在给药后12-18小时(即从6pm至12pm)，血浆浓度为50_200nmol/L判据4 在给药后18-24小时(即从Oam至6am)，血浆浓度低于50nmol/L。总的来说，80 %或更高的测试对象，例如90 %或更高、95 %或更高或所有的测试对象满足判据1。一般来说，65%或更高的测试对象，例如75%或更高、80%或更高或85% 或更高的测试对象满足判据2。总的来说，75%或更高的测试对象，例如85%或更高、90% 或更高或95%或更高的测试对象满足判据3。判据4更难以满足，因为目前的研究显示 1/6-1/7的慢性肾上腺功能不全患者具有低水平的残留皮质留醇产生。一般来说，40%或更高的测试对象，例如45 %或更高、50 %或更高、55 %或更高或60 %或更高的测试对象满足判据4。本发明是基于观察到的在重建皮质留醇的正常昼夜节律与使用糖皮质激素疗法时通常看到的副作用的降低之间的联系。因此，尽管本文中报告的临床研究是基于每日经口给药一次的特定药物剂型，但是可以设想，任何能够重建皮质留醇的正常昼夜节律的糖皮质激素剂型，都将具有所宣称的优点。因此，给药途径可以不同于经口途径，剂型可以被设计成不是每日一次给药(例如每日两次)，并且给药钟表时间也可以不同于6am，只要在钟表时间方面满足上面提出的判据即可。此外，在本文中使用下列定义。
定义术语“降低副作用”旨在是指与最好的标准疗法的比较。降低副作用可能作为特定副作用的严重性的降低而被观察到，和/或它可能作为副作用的发生率和普遍性的降低而被观察到。更具体来说，与糖皮质激素过量相关的副作用包括增重并伴有脂肪质量增加， 其主要分布在腹部。因此，这种特定副作用的降低可以表现为增重的减少或脂肪质量的增加减少。此外，血压增高和葡萄糖代谢受损与暴露于过量糖皮质激素相关。骨骼矿物质含量和骨骼矿物质密度降低也与糖皮质激素过量相关，其与血清骨形成标志物的降低一起被观察到。在本文中使用的术语“标准疗法”旨在是指包含每日三次经口给药含糖皮质激素的组合物的疗法，其中组合物是具有糖皮质激素立即释放的常规片剂组合物。因此， 术语“标准疗法”不包括使用例如受控释放组合物的治疗或使用例如受控释放组合物与立即释放组合物的组合的治疗。以氢化可的松为例，适合情况下标准疗法使用Cortef · (Pfizer) >Hydrocorton(g) (Merck)、氧化可的松(通用名称，例如 MSD、Nycomed、Teva、Auden McKenzie)来进行。术语“减少或破坏的糖皮质激素分泌模式”在初级、二级和三发性肾上腺功能不全的情形中是意义明确的，其中早晨血浆皮质留醇的峰值水平低于正常范围。患有肾上腺功能不全的患者对刺激试验例如胰岛素耐受试验和短暂Synacten (合成的促肾上腺皮质激素)刺激试验做出响应，具有降低的峰值血浆皮质留醇。当早晨血浆皮质留醇的峰值水平降低和/或午夜附近的波谷水平升高，导致M小时内最高峰值与最低波谷之间的差异不太显著，即与在健康对象中所观察到的相比昼夜变化变平时(参见

图12)，糖皮质激素分泌模式受到破坏。术语“糖皮质激素”是指能够通过其基因组和非基因组途径两者结合并激活糖皮质激素受体的任何留族化合物或留族化合物类似物。术语“皮质留醇的昼夜血浆浓度”是指在血清或血浆中，在白天和夜晚期间皮质甾醇的浓度服从使用免疫测定法测量到的健康对象的浓度。
钟表时间血浆皮质留醇浓度6-6. 30am> 200nmol/L6am-IOam200-500nmol/L6pm-12pm50-200nmol/LOam-6am< 50nmol/L术语“模拟”是指指定治疗方式模拟了皮质留醇的昼夜分泌模式，更具体来说替代了白天的皮质留醇分泌；在早晨具有高的血浆浓度，在整个白天血浆浓度缓慢降低，在夜晚具有低的血浆皮质留醇浓度。因此，术语“模拟”具有其通常的类似、摹拟、近似、追随或模仿，但是不完全或精确复制的意义。也参见下面的讨论。术语“每日一次”是指在一天期间给药只发生一次。给药可以包括一种以上组合物和一种以上给药途径。优选情况下，给药一种或多种经口剂型(例如一种或多种单一单位片剂)。每日给药时间优选为一天的同一时间(变差在0.5-1. 5小时之内)。术语“增重”是指体重增加。术语“心血管风险因素的增加”是指由常规风险因素例如收缩压和舒张压、脂类和糖类体内平衡等的变化引起的心血管疾病风险增加或恶化。术语“骨降解的增加”是指循环中骨形成标志物的减少和/或骨重吸收标志物的增加，其最终引起骨骼矿物质含量和骨骼矿物质密度的损失，导致骨折风险增加。术语“代谢风险因素”是指与代谢综合征相关联的风险。代谢综合征被定义为存在多种临床症状，包括2型糖尿病加上下列至少两种腹部肥胖，高甘油三酯血症，低HDL胆固醇，高血压或使用高血压药物，高空腹血糖或使用糖尿病药物；它只能使用治疗某些这些症状的药剂来治疗。本文中使用的术语“综合风险指数”旨在是指用于发病率和/或死亡率的预后风险指数，其由几种不同参数组成，即例如两种或更多种上述用于心血管和代谢风险因素的参数，但不限于此。术语“统计学显著的”是指当使用统计关联方法时P值< 0. 05。术语“对象”是指哺乳动物对象，包括狗、猫和马。优选的对象是人类。术语“具有足够肾上腺能力的对象”是指没有肾上腺功能不全的对象，参见上文。术语“昼夜节律睡眠障碍”按照ICSD-2分类(睡眠障碍的国际分类)来使用。术语“立即释放”是通用的规定术语，用于常规、正常或普通片剂。用于所有受控释放或调节释放片剂的规定术语是“调节释放”。当在不具有任何释放调节特性的常规片剂与可能具有增强的释放特性的片剂之间进行区分的情况下，常规片剂不具有增强的、受控的或调节的释放特性。术语“可的松”包括“醋酸可的松”。正如上面提到的，本发明提供了副作用明显降低的改进的糖皮质激素疗法。根据本文中报告的临床研究，通过将导致皮质留醇血浆浓度-时间分布图模拟了健康对象的所述分布图的12周的治疗，与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的12周的治疗进行比较，来确定副作用的降低，并且在两种治疗方式中每日总剂量相同。常规剂型典型为在质量变动、剂量变动、崩解、硬度等方面满足药典要求的片剂。 因此，它是被设计成在胃中崩解，从崩解的片剂释放出糖皮质激素，从而使其容易在GI道中吸收的片剂剂型。适合的实例包括Cortef (Pfizer)、Hydrocorton (Merck)、氢化可的松(通用名称，例如 MSD、Nycomed, Teva, Auden McKenzie)。在本文的实施例中给出了实例，其中导致皮质留醇血浆浓度-时间分布图模拟了健康对象的所述分布图的治疗，是每日一次使用经口剂型的治疗。在标题“药物组合物”下， 给出了在给药后模拟皮质留醇的昼夜节律方面具有所需性质的组合物的更多详细情况。对于参与确定副作用降低的对象的数量来说，可以在12位或更多位接受了所述使皮质留醇血浆浓度-时间分布图模拟健康对象的所述分布图的治疗的内源糖皮质激素分泌模式减少或破坏的对象的测试群体中，以及在12位或更多位接受了同样糖皮质激素的常规剂型的所述每日三次治疗的糖皮质激素分泌模式减少的对象的对比群体中，确定副作用的降低，并且在两种治疗方式中每日总剂量相同。
正如从本文报告的临床研究中看到的，观察到了在下列副作用方面的益处增重， 心血管风险因素增加，骨降解增加，代谢风险因素。一种或多种副作用或来自这些因素的综合风险指数的降低是统计学显著的。本技术领域的专业人员将了解对于给定临床研究设计来说使用何种统计方法以及如何比较结果。正如本文实施例所显示的，对于测试疗法与基线进行了比较，并将测试疗法与常规疗法进行了比较。基线处于第一次随机化的时间。副作用降低包括指示2型糖尿病未来风险的代谢风险因素的降低。代谢风险因素也可以是葡萄糖代谢的改变，其已知与有害的长期预后例如HbAlc、空腹胰岛素/血糖升高、微量白蛋白尿、胰岛素敏感性降低或餐后血糖/脂类调节紊乱等相关。副作用的降低可以包括胰岛素治疗的糖尿病(I型和/或II型)的副作用的降低，所述副作用例如但不限于眼(黄斑病变)、肾脏(微白蛋白尿和连续进行性糖尿病性肾脏障碍)、周肢(即糖尿病性溃疡)、心脏(急性心肌梗塞、心肌症)中的微血管变性。此外，在用胰岛素治疗的糖尿病(I型和/或II型)中代谢风险因素的改进可以包括较低的每日胰岛素剂量、较少的胰岛素给药次数、用餐之前和之后降低的血糖波动，以及胰岛素治疗的糖尿病(I型和/或II 型)的连续的更容易的管理，因此改进了顺从性和健康。这些代谢风险因素的改进全部和在一起，也导致直接和间接药物经济成本的降低。根据本文报告的实施例中获得的结果，代谢风险因素可以用HbAlc的降低来度量。尤其是，在导致皮质留醇血浆浓度模拟健康对象的所述浓度的治疗12周后，与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，降低可以为0. 或更高，例如0.3%或更高或0.5%或更高，并且在两种治疗中每日总剂量相同。此外，副作用降低包括增重降低或体重降低。根据本文报告的实施例中获得的结果，在导致皮质留醇血浆浓度模拟健康对象的所述浓度的治疗12周后，与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，增重降低了至少0. Ag，并且在两种治疗中每日总剂量相同。副作用降低也可以包括心血管风险因素的降低，所述心血管风险因素包括收缩压和舒张压中的一种或多种。根据本文报告的实施例中获得的结果，在12周治疗后与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，收缩压降低了 5mmHg或更高，并且在两种治疗中每日总剂量相同。此外，根据本文报告的实施例中获得的结果，在12周治疗后与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，舒张压降低了 2mmHg或更高，并且在两种治疗中每日总剂量相同。此外，副作用的降低可以包括骨降解的降低。根据本文报告的实施例中获得的结果，骨降解的降低可以通过测量用于骨形成标志物的骨骼标志物来确定。在12周治疗后与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，标志物PINP增加了至少5%或更高，例如7%或更高或10%或更高，并且在两种治疗中每日总剂量相同。正如从本文报告的临床研究的结果看到的，对于还患有糖尿病例如进行或未进行胰岛素治疗的I型或II型糖尿病的患者，观察到了与副作用降低相关的显著改进。请插入相关描述和详细阐述的优点等。HbAlc的明显大的降低反映出糖尿病患者中更好的代谢控制。HbAlc是糖尿病患者中长期预后的强预测因子。对象也可能由于存在心血管风险因素例如高血压、血脂异常、葡萄糖代谢受损、肾功能障碍或由心肌梗塞、卒中或充血性心力衰竭引起的心血管靶器官，而处于心血管疾病的高风险中。具体来说，对于这样的对象，由于体重降低、收缩压和舒张压都降低以及反映出葡萄糖代谢改进的HbAlc降低，本发明的方法是有利的。具有足够肾上腺能力的对象对于遭受内源糖皮质激素分泌模式降低或破坏的对象来说，也可以获得好处。皮质甾醇节律偏离正常节律可能是暂时的，即一旦障碍缓解，它可以重新建立。因此，本发明还提供了用于在具有足够肾上腺能力的对象中治疗或预防内源糖皮质激素分泌模式降低或破坏的方法，方法包含向所述对象给药有效量的糖皮质激素。内源糖皮质激素分泌模式降低或破坏与所述对象的昼夜血浆皮质留醇浓度-时间分布图紊乱相关。昼夜血浆皮质留醇浓度-时间分布图紊乱可能源自于甲状腺机能减退、抑郁、睡眠剥夺、失眠、睡眠紊乱、肾上腺疲劳综合征、慢性疲劳综合征、肥胖、三发性肾上腺功能不全、昼夜节律睡眠障碍、换班工作、时区改变、肥胖、恶病质或长期应激。在这样的情形中，所述糖皮质激素的每日剂量(表示成氢化可的松当量)为约 lmg/70kg体重至约10mg/70kg体重，例如约30mg/70kg体重，例如约5mg/70kg体重或例如 2. 5-10mg/70kg体重。这样的剂量能够在给药一种或多种糖皮质激素后使皮质留醇的昼夜血浆浓度模拟健康对象的所述浓度。在第一种方法的情况下提到的所有详情和细节，在作出所有必要修正后，适用于本发明的这个以及其他情况。因此，本发明涉及含有糖皮质激素的组合物，其用于治疗或降低使用糖皮质激素疗法时通常观察到的副作用的方法中。此外，本发明涉及一种或多种糖皮质激素用于制造用来降低使用糖皮质激素疗法时通常观察到的副作用的药物中的应用，并且其中组合物每日给药一次。因此，通过向需要的对象给药糖皮质激素，本发明也能执行降低在标准糖皮质激素疗法中看到的副作用的方法。活性物质在本发明的文本中，术语“糖皮质激素”或“糖皮质留醇”旨在是指治疗、预防和/ 或诊断活性的糖皮质激素或具有生理效应的糖皮质激素。术语旨在包括任何适合形式的糖皮质激素，例如其可药用盐、复合物、溶剂化物、酯、活性代谢物或药物前体，其可以采取任何物理形式例如采取晶体、无定形或多晶型物形式，或者如果适合，采取任何立体异构体形式，包括任何对映异构体或消旋形式在内，或任何上述物质的组合。糖皮质激素可以是合成的糖皮质激素。本发明的组合物中包含的一种或多种糖皮质激素选自氢化可的松、可的松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼松、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟氢可的松、布地奈德、 氟替卡松、醋酸可的松和倍氯米松，包括其可药用酯、盐和复合物。正如上面提到的，重要的是获得模拟健康对象的血浆皮质留醇浓度-时间分布图。因此，一种或多种糖皮质激素可以存在于适合的递送系统例如剂型中。此外，一部分 (第一部分)糖皮质激素必须比另一部分(第二部分)更快地从递送系统释放，以便能够使糖皮质激素快速出现在血浆中(涉及第一部分)，随后具有维持剂量(第二部分的延长释放)。第一和第二部分可以存在于同一制剂或存在于分开的制剂中。在优选制剂中，它们存在于同一制剂、尤其是单一单位制剂中。此外，如果它们存在于分开的制剂中，第一和第二种制剂可以被设计成通过相同或不同给药途径给药。这些情况在下文中进一步讨论。
第一和第二部分的一种或多种糖皮质激素可以是相同的糖皮质激素或相同糖皮质激素的混合物。一般来说情况如此，这是因为第一和第二部分是同一剂型的部分(例如第一和第二部分被包含在片剂中，并且第一部分作为包衣或独立的层被提供在含有第二部分的核心上)的情况，从制造的角度来说容易。然而，在第一和第二部分不是同一剂型的部分的情况下(例如第一部分是泡腾片剂，第二部分采取延长释放片剂形式)，或在预计使用不同糖皮质激素能获得改进的治疗结果的情况下，第一和第二部分的一种或多种糖皮质激素是不同糖皮质激素或不同糖皮质激素的混合物。因为糖皮质激素的第一部分计划用于立即释放，因此在组合物经口给药的情况下释放和/或吸收可能已经在口腔中发生。在这样的情况下，所选的用于第一部分的糖皮质激素可能不是氢化可的松(本身)或可的松，因为这两种活性物质具有苦味。然而，只要获得足够的味道遮掩，可以使用这些物质。在涉及“可药用赋形剂”的段落中，将对味道遮掩进行更详细讨论。因此，第一部分的一种或多种糖皮质激素可以具有可接受的口味，可以是无味的或可以被有效地掩味。第一部分(如上所讨论的)的一种或多种糖皮质激素是合成的糖皮质激素，例如氢化可的松21琥珀酸盐、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼松、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟氢可的松、布地奈德、氟替卡松、醋酸可的松和倍氯米松，包括其可药用酯、盐和复合物。特别适合的实例是氢化可的松或氢化可的松21琥珀酸盐，或其可药用盐。对于第二部分来说，可以使用任何上面提到的糖皮质激素。在具体实施方案中，优选为氢化可的松。药物组合物本发明提供了含有这种糖皮质激素的药物组合物和试剂盒，其被设计成相对快地释放第一部分糖皮质激素以便能够快速起效，并已延长方式释放第二部分糖皮质激素以便获得糖皮质激素的延长和持续的效应。优选情况下，组合物和试剂盒被设计用于每日给药一次。第一部分中的糖皮质激素可以是增强释放的(即比正常更快)或立即释放的。因此，药物组合物包含一种或多种糖皮质激素，其中一种或多种糖皮质激素的第一部分基本上立即释放，并且一种或多种糖皮质激素的第二部分在至少约8小时的延长时间内释放。由于糖皮质激素的效能不同，因此引入了术语“氢化可的松当量”。正如医学从业人员所通常理解的，术语“氢化可的松当量”在本文中用于定义对于系统性糖皮质激素疗法的目的来说，相当于Img氢化可的松的特定糖皮质激素的以mg为单位的量。术语是基于下述事实，即各种糖皮质激素具有不同效能，为了获得所需治疗效果， 需要不同剂量的各种糖皮质激素。糖皮质激素的等效剂量可以根据下表计算。糖皮质激素等效量 (mg)氢化可的松当量(Img糖皮质激素对应于以mg为单位的列出的量的氢化可的松)醋酸可的松250.8氢化可的松201泼尼松龙54泼尼松54甲泼尼松45曲安西龙45帕拉米松210倍他米松0.7526.66地塞米松0.7526.66氟氢可的松0.05400因此，如果组合物的第一部分含有1. 5mg倍他米松(相当于40mg氢化可的松)， 并且组合物的第二部分含有40mg氢化可的松，则组合物中氢化可的松当量的总量相当于 80mg氢化可的松。因此，第一部分含有组合物的总氢化可的松当量的50%。假设在上面提到的溶出试验中，第一部分中的糖皮质激素总量在1小时内释放，对于在前45分钟内从第一部分中释放的糖皮质激素的要求是释放总氢化可的松当量的至少25%。用氢化可的松当量表示的第一部分的一种或多种糖皮质激素的量，可以在组合物的总氢化可的松当量的约15至约50%、尤其是约15%至约35%或约20%至约40%，例如约25%至约35%的范围内。该量可以被测定为在根据USP使用USP溶出装置No. 2 (叶片式)、50rpm和不含酶的模拟肠液作为溶出介质以及37°C的温度进行的体外溶出试验中，在组合物测试开始后1小时释放的量。—般来说，在溶出试验的前45分钟内，释放出第一部分的氢化可的松当量的至少约 50%。适合情况下，本发明的药物组合物被设计成旨在用于每日给药一次的单一组合物。这样的组合物便于患者服用，因此是优选的情况。然而，在本发明的范围内。本发明的组合物也可以是双重组合物，即包括两种不同的药物形式，例如与糖皮质激素的立即释放经口药物剂型一起摄入的延长释放片剂(或其他适合的组合)。这样的双重组合物一般被提供在单一包装例如试剂盒中。因此，试剂盒可以包含i)包含一种或多种糖皮质激素的第一组分，第一组分被设计用于基本上立即释放一种或多种糖皮质激素，ii)包含一种或多种糖皮质激素的第二组分，第二组分被设计用于一种或多种糖皮质激素的延长释放，其中在使用USP溶出装置No. 2 (叶片式)、50rpm和不含酶的模拟肠液作为溶出介质的溶出试验的前45分钟内，释放出第一组分的一种或多种糖皮质激素的至少约50%。在本发明的上下文中，术语“延长释放”旨在包括与从普通片剂获得的释放不同的所有类型的释放，其提供比从普通片剂获得的持续时间更长的8小时或更高时期内的释放。因此，术语包括所谓的“受控释放”、“调节释放”、“持续释放”、“脉冲释放”、“延长释放”、 “缓慢释放”、“时间优化释放”以及术语“PH依赖性释放”。通过以特定比率使用用于立即释放的一种或多种糖皮质激素和用于延长释放的一种或多种糖皮质激素，有可能在给药后模拟皮质留醇的昼夜节律。此外，可以设想，考虑到个体患者中总释放分布图的差异、他们对药物的敏感性和他们的体重，有可能降低获得适合治疗效果所需的每日剂量范围。因此，对于内源皮质留醇排泄处于非常低或零水平的平均成年人来说，可以每日一次给药每日总剂量在15_30mg范围内的氢化可的松或等效剂量的其他糖皮质激素，以便基本上模拟内源释放分布图。在本发明的文本中，术语“基本上模拟”旨在是指在对应于给药本发明的组合物或试剂盒后从约0. 5-1小时至约6. 5-7小时的时期内获得的血浆分布图，基本上模仿或类似于从早晨6am至中午期间健康对象的皮质甾醇血浆分布图的形状。在一种或多种糖皮质激素的第一和第二部分(或试剂盒情况下的各组分)相继服用的情况下，时期从第一部分给药开始算起。本发明的药物组合物或试剂盒应该在给药后提供约12-18小时的肠道药物吸收。下面给出了本发明与药物组合物相关的详细描述。然而，在本发明的这种情况下公开的所有详情和细节，在作出所有必要修正后，适用于本发明的这个以及其他情况。特别是应该指出，与本发明的组合物的第一和/或第二部分相关的公开内容，也适用于本发明的试剂盒的第一和第二组分。药物组合物一第一和第二部分正如上面提到的，组合物的第一部分相对快地释放糖皮质激素。对于某些种类的药物组合物来说，确定哪一部分是立即释放部分可能是容易的(例如，在含有不同颜色球粒的胶囊的情况下，一种颜色用于立即释放，另一种颜色用于延长释放，或者在分层片剂的情况下，立即释放层在延长释放层的顶上)。在组合物的制造过程中，对各个部分(即立即释放部分和延长释放部分)进行例如体外溶出试验以便评估释放行为，可能也是相对容易的。然而，以最终组合物作为出发点，在大多数情况下确定组合物的哪一部分是立即释放部分，哪一部分是延长释放部分可能是困难的。因此，在本文中，本发明的组合物的“立即释放部分”被定义为在根据USP，使用USP溶出装置No. 2 (叶片式)、50rpm或IOOrpm和不含酶的模拟肠液作为溶出介质进行的体外溶出试验中，在组合物测试开始后1小时释放的量， 表示成氢化可的松当量。与不具有立即释放和延长释放部分的已知组合物相反，i)立即释放部分包含组合物中所含总氢化可的松当量的约15至约50%，ii)第一部分的至少约50% 的氢化可的松当量在溶出试验的前45分钟内释放，并且iii)第二部分在至少约8小时的延长时期内释放糖皮质激素。适合情况下，在标准化的受控体外环境中，随时间跟踪来自本发明的药物剂型的糖皮质激素体外溶出情况图。与自动取样装置和软件相连的美国药典(United States Pharmacopoeia) (USP)溶出装置II (叶片式)，可用于在中性pH环境中获取药物剂型的释放情况图。适合情况下，溶出情况图在37°C、50rpm或IOOrpm的叶片速度、总共300ml或 500ml的水的条件下获取。可选地，水可以用pH = 7. 0的磷酸盐缓冲液替换。取样可以在将本发明的药物组合物插入到溶出介质中后均勻的时间间隔例如0、1、3、5、7、10、15、20、30、 40,50和60分钟时进行，并可以跟踪到药物组合物插入后最多360分钟或更长时间。然而，如果将本发明的组合物与不属于本发明的组合物进行对比，关于溶出试验的比较应该使用与自动取样装置和软件相连的美国药典(United States Pharmacopoeia) (USP)溶出装置II(叶片式)进行，用于在中性pH环境中获取药物剂型的释放情况图。溶出情况图在37°C、50rpm叶片速度、总共300ml水的条件下获取。取样在药物组合物插入后0、1、3、5、7、10和15分钟时进行。释放情况图可以以均勻的时间间隔跟踪到最多360分钟或更长时间。第一部分的释放组合物的第一部分的特定实施方案满足下表中给出的一个或多个要求。一般来说，优选满足所陈述的在溶出试验开始后30分钟内的要求。在优选实施方案中，第一部分中包含的氢化可的松当量的至少70%或至少80%，在溶出试验的前30分钟内释放。
权利要求
1.用于降低糖皮质激素疗法的一种或多种副作用的方法，所述方法包含向内源糖皮质激素分泌模式减少或破坏的对象给药有效量的一种或多种糖皮质激素。
2.权利要求1的方法，其中在给药一种或多种糖皮质激素后，皮质留醇的昼夜血浆浓度-时间分布图模拟健康对象的所述分布图。
3.权利要求1或2的方法，其中给药每日进行一次。
4.前述权利要求任一项的方法，其中通过将导致皮质留醇血浆浓度-时间分布图模拟健康对象的所述分布图的12周的治疗与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的12周的治疗进行比较，确定副作用的降低，并且在两种治疗方式中每日总剂量相同。
5.权利要求4的方法，其中导致皮质留醇血浆浓度-时间分布图模拟健康对象的所述分布图的治疗是每日一次使用经口剂型的治疗。
6.前述权利要求任一项的方法，其中一种或多种糖皮质激素以经口剂型形式给药，其中糖皮质激素的总量的约15% w/w至约35% w/w在给药后立即释放，且剩余部分的糖皮质激素在至少约8小时例如至少约12小时的时段期间调节释放。
7.前述权利要求任一项的方法，其中一种或多种糖皮质激素以单一单位剂型的形式给药，所述单一单位剂型包含含有一部分糖皮质激素的核心，并且该核心被剩余部分的糖皮质激素包衣。
8.权利要求7的方法，其中核心是溶胀基质类型。
9.前述权利要求任一项的方法，其中在12位或更多位内源糖皮质激素分泌模式减少或破坏并接受了所述使皮质留醇血浆浓度-时间分布图模拟健康对象的所述分布图的治疗的对象的测试群体中，以及在12位或更多位糖皮质激素分泌模式减少并接受了以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素治疗的对象的对比群体中，确定副作用的降低，并且在两种治疗方式中每日总剂量相同。
10.前述权利要求任一项的方法，其中一种或多种副作用选自增重，心血管风险因素增加，骨降解增加，代谢风险因素。
11.前述权利要求任一项的方法，其中一种或多种副作用或来自这些因素的综合风险指数的降低是统计学显著的。
12.前述权利要求任一项的方法，其中副作用的降低包括指示2型糖尿病的未来风险的代谢风险因素的降低。
13.权利要求9的方法，其中代谢风险因素是葡萄糖代谢。
14.权利要求12或13的方法，其中代谢风险因素用HbAlc的降低来度量，并且在导致皮质留醇血浆浓度模拟健康对象的所述浓度的治疗12周后，与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，所述降低为0. 或更高，例如0. 3%或更高或0. 5%或更高， 并且在两种治疗方式中每日总剂量相同。
15.前述权利要求任一项的方法，其中副作用的降低包括增重降低或体重降低。
16.权利要求12的方法，其中在导致皮质留醇血浆浓度模拟健康对象的所述浓度的治疗12周后，与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，增重降低了至少 0. Ag，并且在两种治疗中每日总剂量相同。
17.前述权利要求任一项的方法，其中副作用的降低包括心血管风险因素的降低，所述心血管风险因素包括收缩压和舒张压中的一种或多种。
18.权利要求17的方法，其中在12周治疗后，与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，收缩压降低了 5mmHg或更高，并且在两种治疗中每日总剂量相同。
19.权利要求17的方法，其中在12周治疗后，与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，舒张压降低了 2mmHg或更高，并且在两种治疗中每日总剂量相同。
20.前述权利要求任一项的方法，其中副作用的降低包括骨降解的降低。
21.权利要求20的方法，其中骨降解的降低通过测量用于骨形成标志物的骨骼标志物来确定，并且在12周治疗后，与以常规剂型每日三次使用相同糖皮质激素的治疗相比，标志物PINP增加了至少5 %或更高，例如7 %或更高或10 %或更高，并且在两种治疗中每日总剂量相同。
22.前述权利要求任一项的方法，其中对象还患有糖尿病。
23.权利要求22的方法，其中对象患有使用或未使用胰岛素治疗的I型或II型糖尿病。
24.前述权利要求任一项的方法，其中对象由于存在心血管风险因素例如高血压、血脂异常、葡萄糖代谢、肾功能障碍或由心肌梗塞、卒中或充血性心力衰竭引起的心血管靶器官，而处于增加的心血管疾病风险下。
25.糖皮质激素组合物，其用于降低使用糖皮质激素疗法时通常观察到的副作用，其中该组合物每日一次给药。
26.权利要求25的组合物，其中组合物是立即释放和延长释放组合物。
27.权利要求25-26的组合物，其中一种或多种糖皮质激素以单一单位剂型的形式给药，所述单一单位剂型包含含有一部分糖皮质激素的核心，并且该核心被剩余部分的糖皮质激素包衣。
28.权利要求25-27的组合物，其中使用糖皮质激素疗法时通常观察到的副作用是当糖皮质激素组合物的给药每天进行三次时所观察到的那些副作用。
29.权利要求25-28的组合物，其中组合物每日一次在早晨给药。
30.权利要求25- 任一项的组合物，其中组合物包含一种或多种糖皮质激素，并且其中糖皮质激素的总量的约15% w/w至约35% w/w在给药后立即释放，且剩余部分的糖皮质激素在至少约8小时例如至少约12小时的时段期间调节释放。
31.权利要求25-30任一项的组合物，其中糖皮质激素的每日总剂量，用氢化可的松当量表示，为约lmg/70kg体重至约10mg/70kg体重，例如约30mg/70kg体重，例如约5mg/70kg 体重或例如2. 5-10mg/70kg体重。
32.权利要求25-31任一项的组合物，其中组合物还包含一种或多种药用赋形剂。
33.权利要求32的组合物，其中药用赋形剂是例如填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等或其任何混合物。
34.权利要求25-33任一项的组合物，其中组合物采取例如片剂的形式。
35.权利要求25-34任一项的组合物，其中给药通过经口途径进行。
36.权利要求25-35任一项的组合物，其中在给药一种或多种糖皮质激素后，该给药导致皮质留醇的昼夜血浆浓度-时间分布图模拟健康对象的所述分布图。
37.权利要求25-36任一项的组合物，其中副作用的降低如权利要求2-21任一项中所定义，和/或被治疗的对象如权利要求22- 任一项中所定义。
38.在具有足够肾上腺能力的对象中治疗或预防内源糖皮质激素分泌模式的减少或破坏的方法，所述方法包含向所述对象给药有效量的糖皮质激素。
39.权利要求38的方法，其中内源糖皮质激素分泌模式的减少或破坏与所述对象的昼夜血浆皮质留醇浓度-时间分布图紊乱相关。
40.权利要求38或39的方法，其中昼夜血浆皮质留醇浓度-时间分布图紊乱源自于甲状腺机能减退、抑郁、睡眠剥夺、失眠、睡眠紊乱、肾上腺疲劳综合征、慢性疲劳综合征、月巴胖、三发性肾上腺功能不全、昼夜节律睡眠障碍、换班工作、时区改变、肥胖、恶病质或长期应激。
41.权利要求38-40任一项的方法，其中所述糖皮质激素的每日剂量，以氢化可的松当量表示，为约lmg/70kg体重至约10mg/70kg体重，例如约30mg/70kg体重，例如约5mg/70kg 体重或例如2. 5-10mg/70kg体重。
42.权利要求38-41任一项的方法，其中在给药一种或多种糖皮质激素后，皮质留醇的昼夜血浆浓度模拟健康对象的所述浓度。
43.权利要求38-42任一项的方法，其中给药每天进行一次。
44.权利要求38-43任一项的方法，其中给药如权利要求6-8任一项中所定义。
45.糖皮质激素组合物，其用于在具有足够肾上腺能力的对象中治疗或预防内源糖皮质激素分泌模式的减少或破坏，并且其中组合物在M小时周期期间给药一次。
46.用于权利要求45的应用的糖皮质激素组合物，其中细节如权利要求38-44任一项中所定义。
全文摘要
本发明涉及改进的糖皮质激素疗法以及由内源糖皮质激素分泌模式减少或破坏引起的多种障碍的治疗或预防。本发明是基于下述发现，即在遭受糖皮质激素分泌模式减少或破坏的对象中产生模拟健康对象的皮质甾醇昼夜节律的特定血清皮质甾醇时间分布图，在降低副作用方面提供了益处。
文档编号A61K31/573GK102448464SQ201080016169
公开日2012年5月9日 申请日期2010年4月7日 优先权日2009年4月7日
发明者于尔根·约翰松, 古德门迪尔·约翰松, 托马斯·黑德内, 斯坦科·斯克蒂克, 汉斯·莱内尔纳斯 申请人:杜奥科特药物公司