专利名称：作为trpa1调节剂的异噻唑并嘧啶二酮衍生物的制作方法
技术领域：
本专利申请涉及具有瞬时受体电位锚蛋白l(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)活性的异噻唑并[3，4_d]嘧啶二酮和异噻唑并[5，4_d]嘧啶二酮衍生物。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道或受体是疼痛受体。它们被分为7个亚族TRPC(经典， canonical)、TRPV( ##: , vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP ( ^ , polycystin)、 TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(锚蛋白，ANKTM1)和 TRPN(NOMPC)家族。TRPC 家族基于序列功能相似性可以分为4个亚族(i)TRPCl、(ii)TRPC2、(iii)TRPC3、TRPC6、TRPC7以及(iv)TRPC4、TRPC5。目前 TRPV 家族具有 6 个成员。与 TRPVl、TRPV2、TRPV3 或 TRPV4 相比，TRPV5和TRPV6彼此更密切相关。TRPAl与TRPV3最密切相关，并且与TRPV5和TRPV6 相比，与TRPVl和TRPV2更密切相关。TRPM家族具有8个成员。组成包括以下成员创始成员 TRPMl (melastatin 或 LTRPC1)、TRPM3 (KIAA1616 或 LTRPC3)、TRPM7 (TRP-PLIK、 ChaK(I)、LTRPC7)、TRPM6 (ChaK2)、TRPM2 (TRPC7 或 LTRPC2)、TRPM8 (TRP-p8 或 CMR1)、 TRPM5 (MTR1 或 LTRPC5)和 TRPM4 (FLJ20041 或 LTRPC4)。TRPML 家族由粘脂蛋白构成，其包括 TRPMLl (mucolipin 1)、TRPML2 (mucolipin 2)和 TRPML3 (mucolipin 3)。TRPP 家族由两组通道构成被预测具有6次跨膜结构域的通道和具有11次跨膜结构域的通道。 TRPP2 (PKD2)、TRPP3 (PKD2L1)、TRPP5 (PKD2L2)都被预测具有 6 次跨膜结构域。TRPPl (PKD1, PCI)、PKD-REJ和PKD-ILl都被认为具有11次跨膜结构域。TRPA家族的唯一哺乳动物成员是 ANKTMl。据认为，TRPAl在伤害感受性神经元中表达。神经系统的伤害感受性神经元感测外周损伤并传输疼痛信号。TRPAl是膜结合的并且最有可能作为异源二聚体电压门控通道。 据认为，其具有特定的二级结构，其N-末端装填有大量的锚蛋白重复序列，并被认为形成弹簧样的结构。TRPAl被各种有害刺激激活，包括冷的温度(在17°C下激活)、刺激性天然化合物(如，芥末、肉桂和大蒜)以及环境刺激物(MacPherson L. J.等人，Nature, 2007, 445 ；541-545)。有害化合物通过共价修饰半胱氨酸，形成共价连接的加成物而激活TRPAl 离子通道。在组织炎症/损伤期间产生的各种内源性分子已被确定为TRPAl受体的病理激活体。这些包括由于在炎症期间造成的氧化应激而产生的过氧化氢、烯醛4-HNE (—种细胞内脂质过氧化产物)和环戊烯酮前列腺素15dPGJ2 (在炎症/过敏性反应中从PGD2产生)。 TRPAl也以受体依赖性方式由在组织损伤期间在外周末梢释放的舒缓激肽(BK)激活。
TRPAl和其他TRP受体之间的区别在于，TRPAl配体结合持续数小时，因而生理反应(例如，疼痛)大大延长。因此，为使亲电子试剂解离，需要有效的拮抗剂。WO 2009/158719、WO 2009/002933、WO 2008/0949099、W02007/073505、WO 2004/055054和WO 2005/089206记载了 TRP通道作为治疗疼痛和相关病症的标靶。在努力发现用于治疗急性和慢性疼痛的更好镇痛剂以及研发各种神经性和伤害感受性疼痛状态的治疗时，需要对于TRPAl调节的疾病、病症和/或障碍的更有效和更安全的治疗性治疗。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物
权利要求
1. 一种式(I)的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y是氮和Z是硫。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Y是硫和Z是氮。
4.如权利要求1 3中任一项所述的化合物，其中L是CH2。
5.如权利要求1 4中任一项所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
7.如权利要求1 6中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
8.如权利要求1 7中任一项所述的化合物，其中U是杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中杂芳基选自噻唑、咪唑、异噁唑、吡唑、噻二唑或嘧啶。
10.如权利要求1 9中任一项所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中芳基是苯基。
12.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ia)
13.如权利要求12所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
15.如权利要求12 14中任一项所述的化合物，其中U是杂芳基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中杂芳基选自噻唑、咪唑、异噁唑、吡唑、噻ニ唑或 嘧啶。
17.如权利要求12 16中任一项所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中芳基是苯基。
19.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ib)
20.如权利要求19所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
22.如权利要求19 21中任一项所述的化合物，其中U是杂芳基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中杂芳基选自噻唑、咪唑、异噁唑、吡唑、噻ニ唑或 嘧啶。
24.如权利要求19 23中任一项所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
25.如权利要求M所述的化合物，其中芳基是苯基。
26.ー种具有以下结构的化合物
27.如权利要求沈所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
29.如权利要求沈 观中任一项所述的化合物，其中R4或R6是氟、氯或溴。
30.如权利要求沈 28中任一项所述的化合物，其中R4或R6选自甲基、乙基、丁基、 环己基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
31.如权利要求沈 30中任一项所述的化合物，其中R5或R7选自甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
32.如权利要求沈 30中任一项所述的化合物，其中R5或R7是氟或氯。
33.如权利要求沈 32中任一项所述的化合物，其中R8是氢。
34.如权利要求沈 33中任一项所述的化合物，其中R9是氢。
35.一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐， 其中，R1和R2，可以相同或不同，每一个独立地是氢或(C1-C4)烷基；和 R4、R5、R6、R7、R8和R9，可以相同或不同，每一个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、商代烷基、商代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
38.如权利要求35 37中任一项所述的化合物，其中R4或R6是氟、氯或溴。
39.如权利要求35 37中任一项所述的化合物，其中R4或R6选自甲基、乙基、丁基、 环己基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
40.如权利要求35 39中任一项所述的化合物，其中R5或R7选自甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
41.如权利要求35 39中任一项所述的化合物，其中R5或R7是氟或氯。
42.如权利要求35 41中任一项所述的化合物，其中R8是氢。
43.如权利要求35 42中任一项所述的化合物，其中R9是氢。
44.选自以下的化合物2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[3，4_d]嘧啶-3-基)-N-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}乙酰胺；N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氢 [1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；2-_(5， 7--一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，'7-四氢[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N--{4-14-氟_3_三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 2-_(5， 7--一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N--{4--[3-氟-4-Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2-_(5厂 -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，'7-四氢[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N-.{4_-[2-氟-3-Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2-_(5， 7--一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，'7-四氢[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N--{4-14-氯-3_Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2-_(5厂 -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N--{4--[3-氟-4_-C三氟甲氧基)苯基]-1，,3-噻唑-2-基}乙酰胺 N--[4-(3"4-二二氯苯基)_-1，3-噻唑-2-基]-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代，4,5,6,7--四氢[1，2]噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4- [2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢[1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶_3_基)乙酰胺；N-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢[1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶_3_基)乙酰胺；和N-[1-(4-溴苯基)-IH-吡唑-3-基]_2-(5，7- 二甲基-4,6- 二氧代-4，5,6, 7-四氢 [1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 或其药学上可接受的盐。
45.选自以下的化合物N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氢 [1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N-{4-W-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；N- [4- (4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氢 [1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N- [4- (4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N- [4- (4-乙基丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N-W-(4-环己基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；2--(5/T-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7四氢[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[3--氟-4--(_Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/T-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7四氢[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[4--氟-3--(_Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，77四氢[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[2--氟-4-_(—Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -_-甲基_4，6-二氧代-4，5，6，77四氢[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[3--氟-5-_(—Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -_-甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7四氢[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4-[2--氟-3--(_Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/7-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7四氢[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4--[4--氟-3--(_三氟甲氧基)苯基]_-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，77四氢[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4--[3--氟-4-三氟甲氧基)苯基]_-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 N--[4-(3，4-二二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4,5,6,7-氢[1，2 N-氢[1,2 N-氢[1,2氢[1,2 N-代-4，5N-代-4，5N-氧代-4噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；2--(5/r-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4-[4-氯-3-Ξ氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4--[3-氯-4-三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4-14-氯-3_三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 2--(5/ι-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4-[3-氯-5-Ξ氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[2-氟-5_Ξ氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；N--[4-(3,5-1二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代 ^4,5,6,7-噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 4-[4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧 6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；4- [3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧 6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；4- [2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (5，7- 二甲基-4，6- 二 5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(5，7-二甲基-4，6-.氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[5，4-d]嘧啶_3_基)乙酰胺；N-{4-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢[1，2]噻唑并[5，4-d]嘧啶_3_基)乙酰胺；N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四氢异噻唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(2,4- 二氯-5-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4， 5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- [5- (4-溴苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-0 氢[1，2]噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[3- (4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基]-2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢 [1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[1-(4-溴苯基)-IH-吡唑-3-基]_2-(5，7- 二甲基-4,6- 二氧代-4，5,6, 7-四氢 [1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；和N-[3-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-5-基]-2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氢 [1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 或其药学上可接受的盐。
46.具有以下结构的化合物
47.一种药物组合物，其含有选自权利要求1 45中任一项所述化合物的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂或它们的混合物。
48.一种在有需要的受试者中治疗与TRPAl功能相关的疾病或病症的方法，包括给予所述受试者有效量的根据权利要求1 45中任一项所述的化合物。
49.如权利要求48所述的方法，其中与TRPAl功能相关的疾病或病症的症状选自疼痛、 慢性疼痛、复合性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏痛、癌症疼痛、感觉过敏、神经痛、偏头痛、神经病变、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经损伤、缺血症、神经退行性疾病、中风、中风后疼痛、多发性硬化症、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、C0PD、炎性障碍、食管炎、食管反流病(GERD)、肠易激综合征、炎性肠病、盆腔过敏症、尿失禁、膀胱炎、烧伤、牛皮癣、湿疹、 呕吐、胃十二指肠溃疡和瘙痒症。
50.如权利要求49所述的方法，其中疾病或病症的症状与慢性疼痛相关。
51.如权利要求49所述的方法，其中疾病或病症的症状与神经性疼痛相关。
52.如权利要求49所述的方法，其中疾病或病症的症状与类风湿关节炎疼痛或骨关节炎疼痛相关。
全文摘要
本发明涉及作为TRPA(瞬时受体电位亚族A)调节剂的新型异噻唑并[3，4-d]嘧啶二酮和异噻唑并[5，4-d]嘧啶二酮衍生物。特别地，本文描述的化合物适于治疗或预防由TRPA1(瞬时受体电位亚族A，成员1)调节的疾病、病症和/或障碍。本发明还提供制备本文描述的化合物的方法、合成用的中间体、药物组合物以及治疗或预防由TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍的方法。
文档编号A61K31/429GK102395592SQ201080016880
公开日2012年3月28日 申请日期2010年3月22日 优先权日2009年3月23日
发明者亚伯拉罕·托马斯, 因德拉尼尔·穆霍帕拉艾, 尼利马·坎拉特卡-乔希, 桑杰·玛格尔, 苏克尔斯·库马尔 申请人:格兰马克药品股份有限公司