专利名称：：具蕈毒碱受体拮抗剂和β<sub>2</sub>肾上腺素受体激动剂活性的二酰胺化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具蕈毒碱受体拮抗剂和β2肾上腺素受体激动剂活性的新颖二酰胺化合物。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物、用于制备所述化合物的方法和中间物，以及使用所述化合物作为支气管扩张剂来治疗肺部病症的方法。
背景技术：
：通常用支气管扩张药来治疗例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等肺部病症。参见例如泽塔斯基(Ziedalski)等人，慢性阻塞性肺病的管理进展(AdvancesintheManagementofChronicObstructivePulmonaryDisease)，药物治疗专家i平论(ExpertOpin.Pharmacother.)，(2003)4(7)，1063-1082；塔希金(Tashkin)等人，长效支气管扩张药在管理稳定COPD方面的作用(TheRoleofLong-ActingBronchodilatorsintheManagementofStableC0PD)，胸(Chest)，2004:125；249-259；及多诺赫(Donohue)，哮喘禾口COPD中的治疗反应(TherapeuticResponsesinAsthmaandCOPD:Bronchodilators)，胸(Chest)，2004:1;125-137。这些支气管扩张药通常使用手持式吸入器装置通过吸入投予。常用支气管扩张剂通常具有蕈毒碱受体拮抗剂活性(即抗胆碱剂)或β2肾上腺素受体(肾上腺素受体)激动剂活性。近来，已报导在同一分子中同时具蕈毒碱受体拮抗剂与β2肾上腺素受体激动剂(MABA)活性的化合物。举例来说，2006年11月观日颁予的美国专利第7，141，671号揭示同时具蕈毒碱受体拮抗剂与β2肾上腺素受体激动剂活性的联苯化合物。预期双重作用的MABA化合物尤其适用于治疗肺部病症，因为这些化合物可经调配成单一治疗剂并以单一治疗剂形式投予，而且一旦投予，其就会经由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，MABA化合物有可能与例如吸入式皮质类固醇(ICQ等消炎剂组合，以在单一吸入器中仅使用两种治疗剂(MABA+ICQ而提供三重治疗。因此，需要存在新颖MABA化合物。具体说来，需要存在极有效地作为蕈毒碱受体拮抗剂与β2肾上腺素受体激动剂的新颖MABA化合物。另外，具有较长作用持续时间的MABA化合物(即在通过吸入投予后提供至少约M小时的显著支气管扩张作用的化合物)尤其适用于治疗需要每日一次投予支气管扩张剂的某些肺部病症。
发明内容本发明涉及同时具有蕈毒碱受体拮抗剂与β2肾上腺素受体激动剂活性的新颖二酰胺化合物。所述化合物在通过吸入投予哺乳动物时产生支气管扩张作用。在一些情况下，已发现本发明化合物具有较长作用持续时间，即在投药后产生至少约M小时的支气管扩张作用。因此，预期本发明化合物适用作且有利于作为支气管扩张剂以治疗肺部病症。一方面，本发明涉及一种式I化合物权利要求1.一种式I化合物，2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为_(CH2)p-X-。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为-(CH2)P-X-(CH2)t^4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为-Ar1-(CH2)p-X-(CH2)q^5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为-Ar1-X^6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R5为氢或甲基；且R6为氢。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中Ra为甲基。8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中各R4独立地选自甲基、甲氧基、氯和氟。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中a、b和c为0。10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II11.根据权利要求10所述的化合物，其中各R4独立地选自甲基、甲氧基、氯和氟；RaS甲基；d为0、1或2；且P为3或4。12.根据权利要求10所述的化合物，其中各R4独立地选自甲基、甲氧基、氯和氟；RaS甲基；d为0、1或2；且P为4。13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III14.根据权利要求13所述的化合物，其中R5为甲基;RaS甲基；P为3或4;且q为1。15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IV16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4选自甲基、甲氧基和氟；R5为氢或甲基；RaS甲基；d为或1；P为1；且q为1或2。17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式V18.根据权利要求17所述的化合物，其中各R4独立地选自甲基、甲氧基、氯和氟；R5为氢或甲基；Ra为甲基；且d为0、1或2。19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为联苯-2-基氨基甲酸1-[2-({3-[2-(3-{⑶-2-[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酰基氨基]-丙基}甲基氨甲酰基)_乙基]哌啶-4-基酯或其医药学上可接受的盐。20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为联苯-2-基氨基甲酸1-O-114-(4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}苯基氨甲酰基)_丁基]甲基氨甲酰基}乙基)哌啶-4-基酯或其医药学上可接受的Τττ.ο21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉_5_基)乙基氨基]甲基}-2，5-二甲基苯基氨甲酰基)丁基]甲基氨甲酰基}乙基)_哌啶-4-基酯或其医药学上可接受的盐。22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[3-(4-{2-[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉_5_基)乙基氨基]乙基}苯基氨甲酰基)苯基]甲基氨甲酰基}乙基)哌啶-4-基酯或其医药学上可接受的Τττ.ο23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为联苯-2-基氨基甲酸1-{2-[(4-{[2-(3-{(R)-2-[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉_5_基)乙基氨基]丙基}苯基)乙基氨甲酰基]甲基}苯基)_甲基氨甲酰基]乙基}哌啶-4-基酯或其医药学上可接受的盐。24.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐；及医药学上可接受的载剂。25.根据权利要求M所述的医药组合物，其中所述组合物包含另一治疗剂。26.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述治疗剂为类固醇消炎剂或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。27.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述类固醇消炎剂为皮质类固醇或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。28.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物，其用于疗法中。29.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗肺部病症。30.一种根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造药物。31.一种根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造治疗肺部病症的药物。32.根据权利要求四或31所述的用途，其中所述肺部病症为慢性阻塞性肺病或哮喘。33.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐的中间化合物，所述中间化合物具有式赵34.根据权利要求33所述的化合物，其中Rx和Ry为甲基；且Rz为叔丁基。35.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐的方法，所述方法包含脱除式赵化合物或其盐的保护基全文摘要本发明涉及一种式I化合物；或其医药学上可接受的盐。所述化合物同时具有蕈毒碱受体拮抗剂与β2肾上腺素受体激动剂活性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物、用于制备所述化合物的方法和中间物，以及使用所述化合物作为支气管扩张剂来治疗肺部病症的方法。文档编号A61P11/08GK102405218SQ201080017581公开日2012年4月4日申请日期2010年4月16日优先权日2009年4月23日发明者丹尼尔·卞,埃里克·L·斯唐厄兰,梅丽莎·弗勒里,理查德·D·威尔逊,约翰·R·雅各布森,罗斯·严,阿达姆·休斯,陈燕申请人:施万制药