专利名称：丙型肝炎的稠环抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制的化合物，特别是抑制HCV的非结构性5A( “NS5A”)蛋白功能的化合物。
背景技术：
HCV是单链RNA病毒，为黄病毒科(Flaviviridae family)成员之一。该病毒表现出广泛的遗传异质性，目前有七种确认的基因型和50种以上确认的亚型。在受HCV感染的细胞中，病毒RNA被翻译成多蛋白，该多蛋白裂解成十种单蛋白。氨基末端处是结构性蛋白核心(C)蛋白和包膜糖蛋白，El和E2，以及p7，其为El和E2之后的整合膜蛋白。此外， 有六种非结构性蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，这些蛋白在HCV的生命周期中起功能性作用。(参见，例如，Lindenbach，B. D.和 Rice，C. Μ. Nature. 436 :933-938,2005) HCV感染是严重的健康问题。据估计，全球有1. 7亿人受HCV慢性感染。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球范围与肝脏相关的过早死亡的主要原因。目前用于HCV感染的保健治疗方案的标准涉及单独使用干扰素-a (interferon-alpha)，或干扰素-α与利巴韦林(rikivirin)组合使用。该疗法复杂并且有时出现致衰弱和严重的副作用，而且许多病人无法持续对治疗作出反应。迫切需要治疗HCV感染的新颖且有效的方法。发明概述HCV的NS5A蛋白的本质特征使其成为抑制剂的理想靶标。本发明描述一类靶向 NS5A蛋白的化合物以及使用它们治疗人HCV感染的方法。在第一方面中，提供式I化合物
权利要求
1.一种具有式I的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W和W‘之一或两者都选自
3.根据权利要求2所述的化合物，其中W和W‘之一或 两者 都选自
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中， 如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，所述4至8元杂环任选地与另ー个3至6元杂 环稠合，并且Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，所述4至8元杂环任选地与另ー个3至6元杂 环稠合。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Re和Rd或Re和Rf之一或两者都任选地连接形 成4至8元杂环，所述4至8元杂环任选地与另ー个3至6元杂环稠合。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中Re和Rd连接并形成选自以下的杂环稠环系统
7.根据权利要求4或6所述的化合物，其中Re和Rf连接并形成选自以下的杂环稠环
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II
9.根据权利要求8所述的化合物，其具有式IIa :
10.根据权利要求8所述的化合物，其具有式lib:
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有式IIIa
13.根据权利要求11所述的化合物，其具有式inb
14.根据权利要求1-7、11-13中任一项所述的化合物，其中A和E都是_0_，并且D不存在。
15.根据权利要求1-7、11-13中任一项所述的化合物，其中A是-0-，D不存在，并且E 是-CH2-、-C (CH3) 2_、-C (CH2CH2)-或-C (0)-。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IV(Ra)rA (Ra>r ^z^ 丨 ν
17.根据权利要求14所述的化合物，其具有式IVa
18.根据权利要求14所述的化合物，其具有式IVb
19.根据权利要求16、17或18中任一项所述的化合物，其中A是-S-。
20.根据权利要求16、17或18中任一项所述的化合物，其中A是_S(0)2_。
21.根据权利要求16、17或18中任一项所述的化合物，其中A是_0_。
22.根据权利要求16、17或18中任一项所述的化合物，其中A是_CH2_。
23.根据权利要求16、17或18中任一项所述的化合物，其中A是-CH2_CH2-。
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有式V
25.根据权利要求M所述的化合物，其具有式Va
26.根据权利要求M所述的化合物，其具有式Vb
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有式VI
28.根据权利要求27所述的化合物，其具有式Via
29.根据权利要求27所述的化合物，其具有式Vrt
30.根据权利要求1所述的化合物，其具有式VII
31.根据权利要求30所述的化合物，其具有式VIIa
32.根据权利要求30所述的化合物，其具有式Vnb
33.根据权利要求1所述的化合物，其具有式VIII
34.根据权利要求33所述的化合物，其具有式Vina
35.根据权利要求33所述的化合物，其具有式VIIIb
36.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IX
37.根据权利要求36所述的化合物，其具有式DCa
38.根据权利要求36所述的化合物，其具有式DCb
39.根据权利要求36、37或38中任一项所述的化合物，其中A和E是N。
40. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式X
41.根据权利要求40所述的化合物，其具有式
42.根据权利要求40所述的化合物，其具有式胁
43.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI
44.根据权利要求43所述的化合物，其具有式XIa
45.根据权利要求43所述的化合物，其具有式XIb
46.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XII其中
47.根据权利要求46所述的化合物，其具有式XIIa
48.根据权利要求46所述的化合物，其具有式Xnb
49.根据权利要求9-48中任一项所述的化合物，其中Y和Y'之一是N。
50.根据权利要求9-48中任一项所述的化合物，其中Y和Y'都是N。
51.根据权利要求11-13或Μ-48中任一项所述的化合物，其中X1之一或两者都是 _S_o
52.根据权利要求11-13或M-48中任一项所述的化合物，其中X1之一或两者都是-0-。
53.根据权利要求11-13或M-48中任一项所述的化合物，其中X1之一或两者都是-NH-。
54.根据权利要求11-13或M-48中任一项所述的化合物，其中Z1之一或两者都是-N-。
55.根据权利要求11-13或M-48中任一项所述的化合物，其中Y1之一或两者都是-N-。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中Z和Z'各自是1-3个氨基酸。
57.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中Z和Z'各自独立地选自-[U-KR42) t-NR5-KR42) t]u-U-KR42) t-NR7-KR42) t-R8、-U-KR42) t-R8 和-[U-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-[U-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-U-(CR42) t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
60.根据权利要求58所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-U-(CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
61.根据权利要求58所述的化合物，其中Z和Z' t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中Z和Z t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
63.根据权利要求58所述的化合物，其中Z和Z' t-NR5- (CR42) J U-C (0) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中Z和Z t-NR5- (CR42) t-C (0) - (CR42) t-NR7- (CR42) t-R8。
65.根据权利要求63所述的化合物，其中Z和Z t-NR7- (CR42) t-R8。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中Z和Z n-NR7- (CR42)n-C (0) -R810
67.根据权利要求66所述的化合物，其中Z和Z n-NR7-C (0) -R810
68.根据权利要求65所述的化合物，其中Z和Z n-NR7- (CR42)n-C (0) -O-R81。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中Z和Z n-NR7-C (0) -O-R81。
70.根据权利要求57所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-U-(CR42)t-R8。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-C(O)-(CR42)t-R8。
72.根据权利要求57所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-[U-(CR42) t-NR5- (CR42) J U-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。之一或两者都是-[c(o)-(cr42 之一或两者都是-c(o)-(cr42 之一或两者都是-[c(o)-(cr42 之一或两者都是-c(o)-(cr42 之一或两者都是-c(o)-(cr42 之一或两者都是-c(0)-(cr42 之一或两者都是-c(0)-(cr42 之一或两者都是-c(0)-(cr42 之一或两者都是-c(0)-(cr42
73.根据权利要求72所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-U-(CR42) t-NR5- (CR42) t-U- (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
74.根据权利要求73所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-C(O)-(CR42) t-NR5- (CR42) t-C (0) - (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
75.根据权利要求72所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-C(O)-(CR42) t-0_ (CR42) t-R8。
77.根据权利要求57所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是-C(O)-(CR42) n-NR7-R8,其中R7和R8 —起形成4-7元环。
78.—种药物组合物，其包含根据权利要求1-77中任一项所述的化合物。
79.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物在药物制造中的用途。
80.根据权利要求79所述的化合物的用途，其中所述药物用于治疗丙型肝炎。
81.一种治疗丙型肝炎的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-78中任一项所述的化合物。
全文摘要
本文提供用于治疗丙型肝炎的化合物、药物组合物和组合疗法。
文档编号A61K31/21GK102427726SQ201080021446
公开日2012年4月25日 申请日期2010年3月25日 优先权日2009年3月27日
发明者L·李, M·钟 申请人:普雷西迪奥制药公司