专利名称：用于控制外寄生虫的方法和组合物的制作方法
用于控制外寄生虫的方法和组合物本发明涉及杀灭外寄生虫的组合物以及控制外寄生虫、尤其是头虱及其卵的方法。用于控制外寄生虫、尤其是头虱的组合物传统上包含常规的杀虫剂。然而，许多这些物质具有令人不快的气味并且可能导致过敏反应。近来发现，无毒产品临床应用有效。尤其是在个人护理产品如香波和护发素中广泛使用的一些硅酮聚合物用于某些制剂中时在消灭头虱及其卵方面非常有效。US4146619描述了使用粘度小于约20，000厘沲的线性烷基或芳基硅氧烷聚合物作为杀虱剂和/或杀卵剂。这种聚合物使用安全。然而，随后发现包含粘度超过20，000厘沲的硅氧烷聚合物的组合物临床上更加有效。US6683065描述了一种包含至少约40%的聚二甲基硅氧烷的用作杀虱剂的组合物，该组合物在20°C的表面张力等于或小于约25达因/厘米，该组合物在20°C的粘度等于或大于约200厘沲。该组合物利用聚二甲基硅氧烷的功效，但特定的高粘度使得组合物不能穿透毛发表面。此外，还发现这种高粘度聚二甲基硅氧烷难以在使用后令人满意地从毛发清除。这就使其使用发生困难且令人不快。相反地，EP1215965描述了一种用于控制外寄生虫、尤其是虱子侵扰的组合物，该组合物并非单独包含粘度小于20，000厘沲的线性烷基或芳基硅氧烷，而是包含至少一种硅氧烷衍生物作为活性成分。具体说，该专利描述了使用包含挥发性硅氧烷如环甲硅油和非挥发性硅氧烷如聚二甲基硅氧烷的混合物的组合物来控制头虱子。使用中，在将组合物施用于头发时，挥发性硅烷油起作用以使非挥发性硅氧烷铺展在头皮和头发上，然后蒸发， 留下非挥发性硅氧烷作为覆盖头发和存在的任何虱子和卵的活性沉积物。该产品的缺点之一是对抗头虱的卵的功效有限。然而，该组合物和其它包含挥发性硅氧烷如环甲硅油的杀灭外寄生虫的组合物的主要缺点是它们易燃或可燃，因而存在火灾隐患。应理解，对于术语“挥发性”不存在绝对的定义，只是在科学领域用作衡量物质蒸发趋势的指标。该术语常常用于描述液体蒸发的趋势。一种衡量方法是测定液体蒸发热， 即在特定温度下蒸发给定质量的液体所需的能量。25°C，水的蒸发热为2257kJ/kg，而乙醇的是840kJ/kg。相对地，环甲硅油的蒸发热大约为157kJ/kg，使其高度挥发以至于在皮肤上不具有冷却效果。应理解，一般来说，蒸发热越低，闪燃点越低。应理解，粘度可以表示为绝对粘度，单位泊或厘泊，或者表示为运动粘度。运动粘度是绝对粘度与密度之比，单位沲或厘沲。为方便起见，除非另有说明，本文中将以厘沲表示粘度。如果物质的密度接近1，聚二甲基硅氧烷就是这样，通常其比重在0. 96到0. 98之间，绝对粘度和运动粘度的数值几乎相同。WO 2007104345也描述了用于对抗外寄生虫、尤其是头虱及其卵的组合物，其目的是避免使用潜在有毒的环状硅氧烷。所述组合物包含粘度小于10厘沲的低粘度线性聚硅氧烷、粘度超过90厘沲的较高粘度的线性聚硅氧烷以及至少一种铺展剂的混合物。具体说，低粘度聚硅氧烷优选粘度1厘沲的聚二甲基硅氧烷，较高粘度聚硅氧烷优选粘度100厘沲的聚二甲基硅氧烷。粘度约为1厘沲的聚二甲基硅氧烷的闪燃点约为57°C，具有挥发性，因而是可燃的。因此，应理解，在其优选的实施方式中，该组合物也是易燃或可燃的。鉴于上述内容，应理解，在使用易燃或可燃产品时，最重要的是远离明火、烟头等。 因此，消费者在对儿童使用这些产品时应格外注意。其它市售杀虱产品也可能存在上述缺点。一些产品包含醇和硅氧烷的掺混物，易燃或可燃，而另一些产品则采用不能很好铺展和使用后难以清洗的聚二甲基硅氧烷。应理解，一般需要妥协，组合物要么包含非挥发性硅氧烷且难以清除，要么包含高比例的挥发性硅氧烷而导致整个组合物易燃或可燃，因而是危险的。本发明的目的之一是提供一种杀灭外寄生虫的组合物，其克服或显著减轻与易燃性有关的问题，同时提供使用常规香波和护发素之后易于从头发和皮肤清除的杀灭外寄生虫的组合物。术语“易燃液体”或“可燃液体”常常笼统地表示易于着火的液体。然而，在这里， 术语“易燃”和“可燃”应理解为美国本土关于防火安全国际认可的国家防火协会(NFPA)所采用的准确定义。这些定义也被美国政府机关采用，尤其是美国运输部、美国环境保护局、 美国职业安全与卫生管理局等。这些部门对闪燃点在100° F(37. 8°C)以下的液体采用术语“易燃”，对闪燃点在100° F(37. 8°C )到200° F(93. 3°C )之间的不太易燃的液体采用术语“可燃”。液体的闪燃点是其在空气中形成易起火的混合物时的最低温度。在此温度， 去除引燃源时蒸气可停止燃烧。稍高的温度，即燃点，定义为引燃后蒸气继续燃烧时的温度。这两种参数均与引燃源的温度或燃烧液体的温度无关，这两种温度要高得多。存在两种基本的闪燃点测量方法开杯法和闭杯法。闭杯试验通常测得的闪燃点的值比开杯试验要低，更接近蒸气压达到易燃下限的温度。因此，在说明书和权利要求书中，术语闪燃点应理解为采用Pensky-Martens闭杯试验所得的值，即许多国际标准所采用的值。令人意外的是，申请人发现采用非挥发性低粘度硅氧烷能使非挥发性高粘度硅氧烷铺展，并且产品发挥功效并不需要低粘度硅氧烷蒸发。因此，根据本发明的第一方面，提供了一种杀灭外寄生虫的组合物，其包含载体、 活性剂以及乳化剂的混合物，所述载体包含非挥发性低粘度硅氧烷，所述活性剂包含非挥发性高粘度硅氧烷，低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷的闭杯闪燃点至少为100°C。闪燃点至少为100°C表示所述硅氧烷在组合物的正常使用中不会在空气中形成易起火的混合物。硅氧烷可以是线性或环状硅氧烷。非挥发性硅氧烷通常是线性的。优选地，低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷包含聚二甲基硅氧烷(dimeticone)或聚二甲基硅氧烷醇 (dimeticonol)或其混合物。聚二甲基硅氧烷是通式(C2H6OSi)n的硅氧烷。它们也称为聚二甲基硅氧烷 (PDMS)，过去称为“二甲基硅油”。其具有粘弹性，粘度与其分子量有关。还优选地，低粘度硅氧烷的粘度为10-1000厘沲，高粘度硅氧烷的粘度至少为1000厘沲。有益地，低粘度硅氧烷的粘度为10-100厘沲，高粘度硅氧烷的粘度为 50，000-200, 000 厘沲。可获得粘度10厘沲的聚二甲基硅氧烷，其闭杯闪燃点约为211°C。目前尚无市售闭杯闪燃点大于200°C的粘度小于10厘沲的聚二甲基硅氧烷。粘度超过50，000厘沲的聚二甲基硅氧烷的闭杯闪燃点超过300°C。本发明组合物中使用这些聚二甲基硅氧烷表示该组合物不包含易燃或可燃液体，因而不会对使用者造成火灾威胁。具体说，组合物极不可能在使用中如果接近明火的话在头发或身体上引起自持火。这就使得本发明的组合物比现有技术的大多数产品对于使用者来说要安全得多，对于儿童和婴儿使用尤其安全。
该组合物优选包含至少0. 1 %的非挥发性高粘度硅氧烷，含量至多为50 %，但实际用量依赖其粘度。优选地，组合物本身的粘度超过30厘沲，使其粘附于外寄生虫及其卵。 一般来说，使用的高粘度硅氧烷的粘度越高，组合物中所需的体积比越低，否则组合物会变得太粘而使用不便。在包含粘度为50，000-200，000厘沲的高粘度硅氧烷的组合物中，组合物中高粘度硅氧烷的用量仅需约为4体积％。在本发明的一些制剂中，可以在基础组合物中添加粘度调节剂以助于粘附外寄生虫及其卵。这种粘度调节剂优选包含触变添加剂以在使用中增稠组合物。如果加入了任何物理不相容的物质，例如疏水性硅酮衍生物，也可稳定组合物。合适的粘度调节剂是本领域技术人员已知的。其中一种是大小为7-40纳米的二氧化硅形式的纳米颗粒添加剂。优选地，按体积计，组合物包含至少0. 至最多0. 5%的添加剂。在一些现有技术的组合物中，采用铺展剂以助于组合物在皮肤和头发上的铺展性。这些铺展剂能够降低组合物的表面张力。然而，在本发明中，不需要铺展剂，因为硅氧烷的表面张力使得不需要使用铺展剂。因此，优选地，组合物中硅氧烷的表面张力约为20mN/ m0还优选地，乳化剂包括硅酮共聚物。优选地，按体积计，组合物包含至少1 %，优选 1%-10%的乳化剂，乳化剂包括聚二甲基硅氧烷共聚物，例如，40%分散在环戊硅氧烷中的聚二甲基硅氧烷共聚物的溶液。乳化剂市售可得并且是本领域技术人员已知的，在个人护理产品如止汗剂、化妆品、香波和护发素中广泛使用。它们用作稳定的油包水乳化剂，提供使得本发明组合物易于从头发和皮肤清除所需的清洗品质，因而使得使用更加愉快。虽然乳化剂本身的闪燃点小于200°C，组合物中所需的少量乳化剂不会对其总体可燃性造成影响。虽然硅氧烷混合物在杀灭虱子和跳蚤极其有效，但它们的卵更难以杀灭并且可能存活而导致治疗后再次感染。因此，优选地，更改组合物以改善其抗卵方面的功效。这种组合物具有以下显著优点根除虱子侵扰所需的治疗次数显著降低，具体是在最有效的组合物中降低至单次治疗。申请人:发现，通过在硅氧烷组合物中加入萜或苯丙素(phenylpropanoid)衍生物，虽然其本身不具有杀虫性质，但组合物的表面活性剂的物理化学性质得到改善，并且赋予了整个组合物一定程度的亲水性。这改善了组合物的穿透性，使得高粘度硅氧烷除了能够穿透昆虫的气门之外还能穿透卵的荚孔，从而改善了组合物整体总的有效性。因此，优选地，组合物包含一种或多种精油。还优选地，组合物包含至少0. 1体积％的精油，且可以至多包含2体积％的精油。优选地，一种或多种精油包含一种或多种萜，具体说，精油包含橙花叔醇。在本发明的第二方面，提供了一种组合物在治疗或预防人或动物的方法中的应用，其中，所述组合物包含载体、活性剂以及乳化剂的混合物，所述载体包含非挥发性低粘度硅氧烷，所述活性剂包含非挥发性高粘度硅氧烷，低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷的闭杯闪燃点至少为100°c。在本发明的第三方面，提供了一种控制外寄生虫感染的方法，该方法包括对所述外寄生虫或其卵施用一种组合物，该组合物包含载体、活性剂以及乳化剂的混合物，所述载体包含非挥发性低粘度硅氧烷，所述活性剂包含非挥发性高粘度硅氧烷，低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷的闭杯闪燃点至少为100°C。下面描述了本发明杀灭外寄生虫的组合物的两种制剂。实施例11. 4体积％粘度为50，000厘沲的聚二甲基硅氧烷；2. 1-4体积％包括聚二甲基硅氧烷共聚物的乳化剂；3.至多2体积％的橙花叔醇；4.余量为粘度在10到100厘沲之间的聚二甲基硅氧烷。实施例21. 4体积％粘度为100，000厘沲的聚二甲基硅氧烷；2. 1-4体积％包括聚二甲基硅氧烷共聚物的乳化剂；3.至多2体积％的橙花叔醇；4.至多0. 5体积％的二氧化硅纳米颗粒；和5.余量为粘度在10到100厘沲之间的聚二甲基硅氧烷。具体说，开发了本发明的杀灭外寄生虫的组合物以便于特定的使用者使用，作为液体凝胶制剂通过倾倒到头发上施用和作为喷雾凝胶制剂通过泵作用的喷射枪喷射到头发上使用。这些制剂的具体实施例如下液体凝胶制剂1. 4体积％粘度为100，000厘沲的聚二甲基硅氧烷；2. 2体积％的聚二甲基硅氧烷共聚物；3. 2体积％的橙花叔醇；4. 0. 5体积％的二氧化硅纳米颗粒；和5. 91. 5%余量粘度50厘沲的聚二甲基硅氧烷。喷雾凝胶制剂1. 4体积％粘度为100，000厘沲的聚二甲基硅氧烷；2. 2体积％的聚二甲基硅氧烷共聚物；3. 2体积％的橙花叔醇；4. 0. 5体积％的二氧化硅纳米颗粒；和5. 91. 5%余量粘度10厘沲的聚二甲基硅氧烷。应理解，这些制剂之间的唯一差别是聚二甲基硅氧烷载体的粘度，喷雾凝胶制剂中其粘度较低以便于通过泵作用的喷射枪施用。在治疗头虱的应用中，组合物应施用于干燥头发并且头发应从发根到发梢完全覆盖。然后组合物原位保留至少1小时。发现这两个实施例在头虱治疗中非常有效，通常在接触几秒种内虱子杀死率为 100%，1小时后卵杀死率为100%。1小时后，可以用香波将组合物清洗干净。死亡虱子同时被清除掉，也易于梳理去除。任何死亡的卵或幼虫，即空的卵鞘，也可以通过手指或细齿梳去除。其它外寄生虫如动物跳蚤的治疗也可以以相同方式进行。以下测试用于阐述本发明。测试1该试验比较了 EP1215965中描述的常规二氧化硅基产品与包含96. 7重量％环五聚二甲基硅氧烷和3. 3重量％粘度小于20，000厘沲的聚二甲基硅氧烷醇(dimethiconol) (制剂A)以及上文所述的喷雾凝胶制剂(制剂B)对抗头虱的功效。材料和方法试验中使用的昆虫头虱(Pediculus capitis)从社区志愿者处获取。即试验中使用的虱子来源不同。 在测试的每一天，对所有样品评估一次。对于同一天进行的每个测试，所有虱子来自相同的个体患者，因此一批测试副本具有内部连贯性。由于在任意一天每个制剂只进行一个副本测试，因此在不同天进行的测试之间可能存在一些变异。然而，社区中可能遇到头虱的正常变异，任何响应变异代表了消费者使用中可能遇到的响应范围。用塑料虱子检测梳收集虱子并在2小时内运送至实验室。对虱子计数分批到尼龙纱网方块上，尼龙纱网用作基质，每一批分配至标记的55毫米塑料培养皿。在测试过程中，将大约5-10毫升合适的制剂的等分试样倒入干净的55毫米塑料培养皿的基质中。将载有虱子的纱网浸入流体中10秒钟，期间纱网翻转至少两次以确保去除气泡。去除纱网上的液体之后，虱子稍稍吸干以去除多余液体，然后送回到其标记的培养皿中的5. 5毫米滤纸。对该批次另一纱网方块重复进行相同的操作。然后在该测试过程的剩余时间将载有虱子的纱网方块在正常维持条件下 (30° 士2°C，相对湿度50% 士 15%)孵育。接触过程结束时，将虱子和纱网用温和的卸装香波洗涤，1份香波用14份水稀释(FWS 1 15)，然后用500毫升温热(35°C)的自来水倾倒到纱网方块上对其进行淋洗。用医用擦拭巾吸干，在合适大小的干净的塑料培养皿中于正常维持条件下孵育直到记录结果。MM对虱子成虫的活性“不动的”虱子表示无移动征兆。“垂死的”表示该虱子在记录结果时保留了一些运动能力。这种运动能力可以是物理上完全不动，仅仅有少量肠蠕动可见，到四肢、触角或其它附体的轻微颤搐，或者是虱子几乎不能够爬行，明显缺乏协调能力而不能视作能够继续存活。该类别的虱子也可归类为完全死亡，因为它们不再是有效存活。“活的”表示虱子能够正常运动，给予进食机会的话，能够以正常方式继续生存。—份虱子副本用于测试制剂，一份副本用于对照，进行该试验。该试验离体进行， 制剂和对照的施用时间均为1小时。该试验的目的是说明三种测试的产品对抗虱子的功效。试验结果如下表1所示。10秒浸渍后立即洗涤显示制剂功效，另一组测试则应用 10分钟后洗涤。这些试验显示了制剂对于虱子是否立即起效，10分钟应用是否能够成功使虱子不动。
^ 1洗涤后1小时的结果
权利要求
1.一种杀灭外寄生虫的组合物，其包含载体、活性剂以及乳化剂的混合物，所述载体包含非挥发性低粘度硅氧烷，所述活性剂包含非挥发性高粘度硅氧烷，所述的低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷的闭杯闪燃点都至少为100°c。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷包含聚二甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷醇或其混合物。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述混合物的粘度超过30厘沲。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷的表面张力为20mN/m的数量级。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述乳化剂包含硅酮共聚物。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少1体积％的硅酮共聚物。
7.如权利要求5或6所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含1-10体积％的硅酮共聚物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述乳化剂包含40%分散在环戊硅氧烷中的聚二甲基硅氧烷共聚物的溶液。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述低粘度硅氧烷的粘度为 10-1000厘沲，所述高粘度硅氧烷的粘度至少为1000厘沲。
10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述低粘度硅氧烷的粘度为 10-100 厘沲。
11.如权利要求1-10中任一项所述的组合物，其特征在于，所述高粘度硅氧烷的粘度为 50，000-200，000 厘沲。
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其特征在于，以体积计，所述高粘度硅氧烷占所述组合物至少0. 1%。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种或多种精油。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种精油包括一种或多种 ISo
15.如权利要求13或14所述的组合物，其特征在于，所述精油包括橙花叔醇。
16.如权利要求13-15中任一项所述的组合物，其特征在于，以体积计，所述一种或多种精油占所述组合物至少0.1%。
17.如权利要求13-16中任一项所述的组合物，其特征在于，以体积计，所述一种或多种精油占所述组合物至多2%。
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含 4体积％粘度为100，000厘沲的聚二甲基硅氧烷；1-4体积％包括聚二甲基硅氧烷共聚物的乳化剂；至多2体积％的橙花叔醇；和余量为粘度在10到100厘沲之间的聚二甲基硅氧烷。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，余量为粘度50厘沲的聚二甲基硅氧烷。
20.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，余量为粘度10厘沲的聚二甲基硅氧烷。
21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含触变添加剂以在使用中增稠所述组合物。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述触变添加剂包括二氧化硅纳米颗粒，以体积计，占所述组合物至少0. 1%。
23.一种用于治疗或预防人或动物外寄生虫侵扰的组合物，其特征在于，所述组合物包含载体、活性剂以及乳化剂的混合物，所述载体包含非挥发性低粘度硅氧烷，所述活性剂包含非挥发性高粘度硅氧烷，低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷的闭杯闪燃点至少为100°c。
24.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗或预防头虱侵扰。
25.—种控制外寄生虫侵扰的方法，该方法包括将如权利要求I-M中任一项所述的组合物应用于外寄生虫或其卵。
全文摘要
提供一种杀灭外寄生虫的组合物，其包含载体、活性剂和乳化剂的混合物。载体包含非挥发性低粘度硅氧烷，活性剂包含非挥发性高粘度硅氧烷。低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷的闭杯闪燃点至少为100℃。优选地，所述低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷包含聚二甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷醇或其混合物，所述低粘度硅氧烷的粘度为5-1000厘沲，所述高粘度硅氧烷的粘度为至少1000厘沲。
文档编号A61K31/80GK102427820SQ201080021463
公开日2012年4月25日 申请日期2010年5月12日 优先权日2009年5月14日
发明者N·库珀 申请人:桑顿和罗斯有限公司