专利名称：包含至少一种雌激素和/或至少一种孕激素和至少一种益生菌菌株的供口服给药的药物的制作方法
包含至少一种雌激素和/或至少一种孕激素和至少一种益生菌菌株的供口服给药的药物本发明涉及包含至少一种雌激素和/或至少一种孕激素和至少一种益生菌菌株 (例如乳杆菌(lactcAacillus))的药物。本发明的药物设计成能够用于口服避孕或用于激素疗法(HT)，并由此能够同时用于稳定阴道环境并因此预防感染性疾病(例如阴道霉菌病、细菌性阴道病和/或膀胱炎 (细菌性膀胱炎))或预防泌尿生殖症状例如交她困难和排尿困难。活跃于节育领域的制药公司不断地致力于改进已有的避孕药。这不仅包括通过开发新物质和改善使用舒适度来增加避孕的可靠性。而且，它们还追求创新性方法以结合避孕和疾病预防。在绝经前的妇女中，由于精液的pH，阴道环境通过性生活向中性至碱性转换。其结果使得仅能够在酸性范围内存在的阴道菌落(例如天然存在的乳杆菌)被抑制或被生长在碱性范围内的泌尿病原体(念珠菌属(Candida)、大肠杆菌(E. coli)、阴道阿托波氏菌 (A. vaginae)或阴道加德纳菌(G. vaginalis))取代。因此，对于性行为频繁的妇女，感染前述泌尿生殖道感染或症状的风险增加。不可否认，目前的标准疗法(甲硝唑、克林霉素和抗真菌药等)能够基本根除病原微生物群落， 然而由于它们的作用机制，它们不能恢复天然的阴道环境，包括乳杆菌的定殖(Marellli)。与此相关的是导致疼痛迁延化(chronification)的再感染风险增加。此外，由于重复治疗，产生主要对标准疗法有抗药性的微生物菌落的风险增加(Cribby ；Hay)。与这些感染相关的症状导致受感染妇女产生相当大的心理压力，导致频繁的医学咨询和/或不适当的自我给药。取决于有关益生菌菌种(直肠的或阴道内的)的定殖状态、 该妇女的年龄、种族/人种、受教育水平和社会地位，泌尿生殖道感染(例如细菌性阴道病) 具有高发病率(Johannsen)。取决于被调查的人群，关于细菌性阴道病的发病率的文献记载为4-60%。例如在美国，所有性成熟女性中有高达三分之一感染了细菌性阴道病(Allsworth)。所有妇女中有70-75%在她们的一生中感染至少一次外阴阴道病所有妇女中有 40-50%数次感染该疾病(Sobel)。由于它们的高发病率和高复发率，泌尿生殖道感染成为卫生保健预算的一个相当大的负担。通过由此造成的工作时间的损失，对国家和社会带来的额外费用增加。泌尿生殖道感染(例如细菌性阴道病)是早产的风险因素或者与妇女早产风险增加相关(Nelson)。在围绝经期和绝经的妇女中，由于雌激素的缺乏，天然的含乳杆菌的阴道菌落受到尿路致病性微生物的抑制，并因此使阴道环境变得不稳定。在围绝经期和绝经的妇女中，雌激素的缺乏导致糖原阳性阴道上皮细胞供应的减少以及与此相关的天然存在的乳杆菌的减少。结果，这导致与阴道PH转换有关的阴道环境的不稳定。阴道环境的这些变化具有与已描述的关于绝经前妇女相同的结果(病原微生物的入侵)。
术语绝经前、围绝经和绝经后以本领域技术人员熟悉的方式用于本发明上下文中。当妇女的年龄增加，诸如年龄相关的解剖学变化、免疫学因素和/或减少的灌注的风险因素也会增加。与此相关的是，发病率和疼痛迁延化随着年龄的增加而增加。具体而言，年长者(通常也是多病女性患者)的治疗需要泌尿生殖道感染的系统治疗。对于这种经常处于多种药理学治疗中的患者，不期望的药物相互作用的风险也随着每项附加的治疗而增加。在上述生殖道感染的治疗后，照例接着给药含乳杆菌的阴道片剂或胶囊剂以恢复健康的阴道环境。此处，在一些制剂中，少量添加雌激素(例如在药物Gynoflor 中添加雌三醇)可增加糖原的释放并与此相关地为乳杆菌提供进一步的营养基础。近年来已多次记载对患有细菌性阴道病(Anukam5May)或泌尿生殖道感染 (Falagas ；Reid a)的患者给药乳杆菌的积极效果。目前已存在的阴道专用的乳杆菌给药方式不允许在脆弱的月经期间继续治疗。同样地，片剂和栓剂的阴道施用导致不期望的顺应性抑制效应(例如制剂残留物的流出)以及刺痛、瘙痒和发红。然而已有记载，通过口服给药某些益生菌菌株(鼠李糖乳杆菌(LactcAacillus rhamnosus GR-1)、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)RC-14)的方法，可以恢复绝经后妇女的正常阴道菌群(Petricevic)。之前已证明，乳杆菌(鼠李糖乳杆菌、发酵乳杆菌(LactcAacillus fermentum)) 能够在口服给药后到达阴道区(Marelli ；Reid b)。在离体/体外研究中已证明作为月经周期功能(和由此作为特定激素状态功能) 的乳杆菌附着(Chan)。在绝经后妇女中还可观察到低雌激素水平和减少的乳杆菌定殖之间的联系 (Falagas) 0本发明的目的是制备避孕药或HT制剂，其将前述患者群体中的所述疾病或由于性行为引起的疾病风险降至最低。本发明的另一目的是发现药物或药物组合物(药盒)形式的治疗方案，其确保本发明的药物或药物组合物的使用者在停药后的一段时间内仍可靠地受到保护以免受泌尿生殖道感染。根据本发明，建议采用适合同时口服使用避孕药或HT制剂和益生菌菌株的组合制剂。激素口服避孕药在任何情况下都包含孕激素(所谓的POP，单一孕酮药片 (progesterone only pill))；但在大多数情况下它们包含雌激素(在大多数情况下是炔雌醇)和孕激素。对此，已知不同的给药方案和剂量方案。HT制剂在任何情况下都包含雌激素(优选雌二醇或戊酸雌二醇，但也可以是炔雌醇)，而在大多数情况下还包含孕激素。对此，同样已知不同的给药方案和剂量方案。因此，本发明的一个实施方案涉及供口服给药的药物，其包含至少一种雌激素和/ 或至少一种孕激素和至少一种益生菌菌株。
从属权利要求2-14中描述了其它实施方案。另一实施方案由多相药物组合制剂(药盒)组成，其包含至少20个含有供口服给药的药物(其包含至少一种雌激素和/或至少一种孕激素和至少一种益生菌菌株)的日剂量单位和至少一个含有至少一种益生菌菌株的日剂量单位，其中所述药盒中包含的所有剂量单位的数量是至少观个，并且所述剂量单位的安排使得首先服用所述含有所述供口服给药的药物(其包含至少一种雌激素和/或至少一种孕激素和至少一种益生菌菌株)的剂量单位，然后服用所述仅含有所述益生菌菌株的剂量单位。关于本发明的药物组合制剂的其它实施方案，参考从属权利要求16-22。如果本发明的药物组合制剂是口服避孕药，则其特别按21+7或M+4(即21或M 个含有雌激素和孕激素和益生菌菌株的日剂量单位和7或4个仅含有益生菌菌株的日剂量单位)的方案给药。图I)和II)中用图解法表示了这两种给药方案而且，可以按延时给药周期(“延时方案”)或弹性给药周期使用本发明的药物。仅口服给药避孕用药物组合制剂中的益生菌菌株就能够充分体现出已提及的雌激素对阴道环境的稳定化和在脆弱的月经期用乳杆菌进行治疗的协同效应。对于绝经后妇女，优势在于以下事实由于口服给药途径的缘故，不管伴随交她困难和排尿困难的症状如何，可以不受限制地继续治疗。在每种情况下，通过给药口服避孕药或口服给药的HT制剂和益生菌菌株的组合可以实现益生菌菌株的持续给予。因为与避孕药或HT制剂同时摄入，所以顺应性得到提高。因此，用益生菌菌株持续治疗有患病风险的妇女(性行为频繁的妇女或围绝经期和绝经的妇女)，并由此稳定和恢复健康的阴道环境。从而实现了改善和持续的保护以免受泌尿生殖道感染和症状。通过给药本发明的药物或药物组合制剂，实现了在停止摄入所述药物或药物组合制剂后数周至数月内阴道PH(3. 5-4. 2)的稳定化(对Gynoflor 的专家信息)。这解决了最初提出的在停药后的一定时间仍能用所述药物或药物组合制剂可靠地保护使用者以免受泌尿生殖道感染的问题。来自阴道粘膜的尿路致病性微生物增多和由此产生的子宫颈炎症环境(特别在前三个月)是导致孕妇早产的已知风险因素(Simhan)。具体而言，在停止服药后及早开始怀孕，使用者借此仍在一定时间内受到保护以免受泌尿生殖道感染。从而排除了早产的一个重要风险因素。在本发明的药物或本发明的药物组合制剂中可使用例如以下物质作为孕激素 左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、地屈孕酮、屈螺酮、6β，7β ；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4，9 (11) - 二烯-21，17 β -羧内酯(=9，1-脱氢-屈螺酮=TO 2009/146811)、 3-β -羟基去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯(=依托孕烯)、17_去乙酰诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、amgestone、氯地孕酮、环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羟甲基孕酮、羟孕酮、利奈孕酮(=炔雌烯醇)、美罗孕酮(mecirogestone)、甲羟孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮(=去甲脱氢羟孕酮)、异炔诺酮、炔诺孕酮(包括d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、甲诺酮、孕酮、奎孕醇、(17 α )-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕留-4，15- 二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、曲美孕酮、醋苯阿尔孕酮、醋酸烯诺孕酮(nestorone)、普美孕酮、17-羟孕酮酯、19-去甲_17_羟孕酮、17 α -乙炔基-睾酮、 17 α -乙炔基-19-去甲-睾酮、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔基-甾-4-烯_3 酮肟或WO 00/66570中公开的化合物(特别是tanaproget)。优选左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、屈螺酮、地诺孕素和地屈孕酮。特别优选屈螺酮。作为本发明的药物或本发明的药物组合物中的雌激素，可以使用炔雌醇、美雌醇、 炔雌醚(quinestranol)、雌二醇、雌二醇的酯(特别是其戊酸酯或苯甲酸酯)、雌酮、雌烷、 雌三醇、雌四醇和马结合雌激素。优选炔雌醇、雌二醇和戊酸雌二醇，特别优选炔雌醇。具体的孕激素和/或雌激素的量对应于口服避孕药或口服HT制剂中通常已知的量。例如对于以下提到的孕激素，其量通常如下
屈螺酮0.5-5 mg左炔诺孕酮30-250 叩诺孕酯180-250 pg醋炔诺酮0.5 - 1 mg醋酸环丙孕酮1-2 mg去氧孕烯20- 150 叩地诺孕素1-3 mg孕二烯酮60-75 叩替勃龙2.5 mg。根据本发明，屈螺酮的每日给药优选量是0. 5_5mg。在一种避孕药 (Yasmin , YAZ )中，每剂量单位包含;3mg。对于口服HT制剂Angeliq ，已开发了含有不同量的屈螺酮(例如含有Img或2mg屈螺酮)的修改配方。对于下述雌激素，根据本发明所使用的雌激素的量是约
炔雌醇10-50昭
雌二醇1-4 mg
戊酸雌二醇l-4mg
美雌醇50昭。根据本发明，口服避孕药中优选的每日给药量是(例如基于炔雌醇)10-50 μ g，特别优选10-30 μ g，更特别优选20-30 μ g。口服HT制剂通常包含Ι-aiig的雌二醇。益生菌菌株被理解为意指单一菌株或数种这样的菌株的组合。根据本发明，在本发明的药物或本发明的药物组合制剂中使用的益生菌菌株的实例如下
双歧杆菌属(bifidobacterium)菌株，乳杆菌属诸如罗伊乳杆菌、罗伊乳杆菌 RC-14、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、力口氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、链状乳杆菌(Lactobacillus catenaforme)、副干酷乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、副干酷乳杆菌 Lbp PB01、干酷乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、嗜酸乳杆菌Lba EB01、嗜酸乳杆菌Lba EB02、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、卷曲乳杆菌 CTV05、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、发酵乳杆菌、发酵乳杆菌RC-14、发酵乳杆菌B-M、植物乳杆菌(LactcAacillus ρlantarum)、 植物乳杆菌LbplPB02、乳杆菌Lbxx EB03、乳杆菌Lbxx PB03、鼠李糖乳杆菌、鼠李糖乳杆菌 GR-1，和具有基本相同性质的其它属或菌株。优选地，所述益生菌菌株是罗伊乳杆菌、加氏乳杆菌、卷曲乳杆菌和鼠李糖乳杆菌，或这些优选的菌株的组合，或这些优选的菌株中的至少一种与以上所列菌株中的至少另一种的组合。益生菌菌株的日剂量是Kf-lOnCFW菌落形成单位)，优选地，所述日剂量是 IO7-IOi3CFlMM本领域的技术人员熟知这一事实，即在包含属于乳杆菌科并且作为分泌乳酸的专性厌氧菌的乳杆菌菌株的药物的生产中，必须考虑以下限制此类乳杆菌制剂诸如来自嗜酸乳杆菌的干粉(其大多数通过细胞浓缩和随后的冷冻干燥由发酵工艺获得)一方面对湿度和温度升高特别敏感，另一方面对物理应力特别敏感。另一方面，对于包含激素活性物质的药物，在许多情况下使用诸如湿法制粒、压片和由水性膜悬浮液薄膜包衣的生产工艺，以便获得作为剂型的片剂或薄膜衣片剂。然而，在湿法制粒和薄膜包衣过程中，所要生产的药物暴露于潮湿和温暖的环境中，并且在压片过程中，通过施加高压来压制制剂成分。由于前述的乳杆菌制剂的敏感性，因此并不意外，包含乳杆菌的供口服使用的药物主要作为非压制或仅轻微压制的剂型，例如作为配制散剂(apportioned powder)或胶囊剂或采用仅轻微压制的咀嚼片剂的形式在市场上销售。因此，优选按以下方式生产根据本发明使用的制剂，其中，首先相互独立地各自使用适合乳杆菌制剂和激素的生产方法，然后将所述乳杆菌制剂和激素制剂组合在一个药物中。用于乳杆菌制剂的合适的生产方法是本领域技术人员已知的。在许多情况下，它们包括用于细胞生产的发酵工艺、通过离心或分离进行的细胞浓缩和通过添加数种药学添加剂进行冻干的干燥工艺。作为冷冻干燥的合适的添加剂，可以使用例如蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、碳酸钙、硬脂酸镁或高分散二氧化硅。在完成研磨工艺后，将所得嗜酸乳杆菌的干粉例如与一种或多种药学添加剂混合。作为合适的添加剂，可提及例如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、碳酸钙、硬脂酸镁、高分散二氧化硅、抗氧化剂、维生素和痕量元素(W0 2005060937 ；EP 00931543 ；WO 2000195918)。用于激素制剂(口服避孕药或HT制剂)的合适的生产方法是本领域技术人员熟知的。通过例如装填入胶囊中来实现乳杆菌制剂和激素制剂的混合。为此，例如打开硬胶囊，并且先用含激素的片剂或薄膜衣片剂填充每个胶囊，然后填充规定体积的粉末形式的乳杆菌制剂，然后封口。来自用于口服剂型的益生菌生产的细胞计数稳定性的实例
权利要求
1.供口服给药的药物，其包含至少一种雌激素和/或至少一种孕激素和至少一种益生菌菌株。
2.权利要求1的药物，其特征在于所述雌激素选自以下化合物炔雌醇、美雌醇、炔雌醚、雌二醇和雌二醇的酯、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇和马结合雌激素，所述雌二醇的酯特别是其戊酸酯或苯甲酸酯。
3.权利要求1或2的药物，其特征在于所述孕激素选自以下化合物左炔诺孕酮、 诺孕酯、炔诺酮、地屈孕酮、屈螺酮、6β，7β ；15 β，16 β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4， 9(11)-二烯-21，17 β-羧内酯(=9，1-脱氢-屈螺酮)、3-β-羟基去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯(=依托孕烯)、17_去乙酰诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、 amgestone、氯地孕酮、环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羟甲基孕酮、羟孕酮、利奈孕酮(=炔雌烯醇)、美罗孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮(=去甲脱氢羟孕酮)、异炔诺酮、炔诺孕酮(包括d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、甲诺酮、孕酮、奎孕醇、(17 α )-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4，15- 二烯-20-炔_3_酮、 替勃龙、曲美孕酮、醋苯阿尔孕酮、醋酸烯诺孕酮、普美孕酮、17-羟孕酮酯、19-去甲-17-羟孕酮、17α-乙炔基-睾酮、17α-乙炔基-19-去甲-睾酮、d_17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔基-甾-4-烯-3酮肟或tanaproget。
4.权利要求1的药物，其特征在于其包含数种益生菌菌株。
5.权利要求4的药物，其特征在于其包含两种益生菌菌株。
6.前述权利要求中任一项的药物，其特征在于所述一种或多种益生菌菌株选自双歧杆菌属(bifidobacterium)菌株，乳杆菌属(Iactobacillus)诸如罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、罗伊乳杆菌 RC—14、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、力口氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jenseni i) > IiI^Eff ^ (Lactobacillus catenaforme)、畐Ij 干酷IL杆菌(Lactobacillus paracasei)、副干酪乳杆菌Lbp PB01、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、嗜酸乳杆菌 LbaEBOl、嗜酸乳杆菌 Lba EB02、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、卷曲乳杆菌 CTV05、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius) > fe. ^L If lif (Lactobacillus brevis) > ^If lif (Lactobacillus fermentum)、发酵乳杆菌RC-14、发酵乳杆菌B_54、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、植物乳杆菌Lbpl PB02、乳杆菌Lbxx EB03、乳杆菌Lbxx PB03、鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus)、鼠李糖乳杆菌GR-1，和具有基本相同性质的其它属或菌株。
7.权利要求6的药物，其特征在于至少一种所述益生菌菌株选自罗伊乳杆菌、加氏乳杆菌、卷曲乳杆菌和鼠李糖乳杆菌。
8.权利要求1的药物，其特征在于其包含以下作为孕激素的日剂量屈螺酮左炔诺孕酮诺孕酯醋炔诺酮0.5-5 mg 30-250 叩 180-250 昭 0.5 - 1 mg 1-2 mg 20- 150 叩 1-3 mg 60-75 叩 2.5 mg。醋酸环丙孕酮去氧孕烯地诺孕素孕二烯酮替勃龙
9.权利要求8的药物，其特征在于口服避孕药中包含作为日剂量的0.5-;3mg，优选3mg 的屈螺酮。
10.权利要求8的药物，其特征在于口服HT制剂中包含作为日剂量的0.5-2mg的屈螺酮。
11.权利要求1的药物，其特征在于其包含以下作为雌激素的日剂量
12.权利要求11的药物，其特征在于口服避孕药中包含作为日剂量的10-50μ g，优选 10-30 μ g，特别优选20-30 μ g的炔雌醇。
13.权利要求11的药物，其特征在于口服HT制剂中包含作为日剂量的0.5-2mg的雌二
14.权利要求1的药物，其特征在于其包含作为日剂量的IO7-IOiiCFU(菌落形成单位)， 优选IO7-IO9CFU的益生菌菌株。
15.药盒，其包含至少20个含有前述权利要求中任一项的药物的日剂量单位和至少一个含有至少一种益生菌菌株的日剂量单位，其中所述药盒中包含的所有剂量单位的数量是至少观个，并且所述剂量单位的安排使得首先服用所述含有前述权利要求中任一项的药物的剂量单位，然后服用所述仅含有所述益生菌菌株的剂量单位。
16.权利要求15的药盒，其包含20-30个含有前述权利要求1-14中任一项的药物的日剂量单位和1-10个含有益生菌菌株的日剂量单位。
17.权利要求16的药盒，其包含2H6个含有前述权利要求1-14中任一项的药物的日剂量单位和2-7个含有益生菌菌株的日剂量单位，其中所述药盒中包含的所有剂量单位的数量是观个。
18.权利要求15的药盒，其包含2H6个含有前述权利要求1-14中任一项的药物的日剂量单位和2-7个含有益生菌菌株的日剂量单位。
19.权利要求15的药盒，其包含21个含有前述权利要求1-14中任一项的药物的日剂炔雌醇雌二醇10-50 昭 1-4 mg 1-4 mg 50 pgo戊酸雌二醇美雌醇量单位和7个含有益生菌菌株的日剂量单位。
20.权利要求15的药盒，其包含M个含有前述权利要求1-14中任一项的药物的日剂量单位和4个含有益生菌菌株的日剂量单位。
21.权利要求19的药盒，其特征在于所述药盒中包含的所有剂量单位的数量是观个。
22.权利要求20的药盒，其特征在于所述药盒中包含的所有剂量单位的数量是28个。
全文摘要
本发明涉及供口服给药的药物，其包含至少一种雌激素和/或至少一种孕激素和至少一种益生菌菌株例如乳杆菌属。本发明的药物用于口服避孕或用于激素疗法(HT)，在此过程中它能够同时用于稳定阴道环境并因此预防感染性疾病(例如阴道霉菌病、细菌性阴道病和/或膀胱感染(细菌性膀胱炎))或预防泌尿生殖症状例如交姌困难和排尿困难。本发明还涉及药物组合制剂，其包含含有上述药物的剂量单位和仅含有益生菌菌株的剂量单位。
文档编号A61P15/18GK102438628SQ201080021954
公开日2012年5月2日 申请日期2010年5月14日 优先权日2009年5月22日
发明者S·林德曼 申请人:拜耳医药股份有限公司