专利名称：固体医药组合物及其制造方法
技术领域：
本发明涉及新颖的固体医药组合物以及所述组合物的批量制造方法。本发明还提供使用所述医药组合物治疗癌症的方法。
背景技术：
一般说来，固体医药组合物包含例如小分子等医药活性成分与适于保持活性成分的初始活性的量的医药学上可接受的赋形剂的混合物。这些组合物通常以片剂或胶囊的形式递送给患者。特定活性成分的实例可见于2010年2月19日申请的美国专利第7，572，784号、美国公开案第2008/0045501号、美国公开案第2008/0167292号和美国申请案第61/306，047 号(都以全文引用的方式并入本文中)，其揭示了可抑制极光激酶(Aurora kinase)的化合物。这些申请案还揭示了用于制备这些化合物的方法、含有这些化合物的医药组合物，以及预防和治疗与极光激酶过表达和/或扩增有关的疾病、病症或病况(包括(但不限于)细胞增殖性病症，例如癌症)的方法。在固体医药组合物制造期间的重要考量包括保持活性成分的晶体形式，以及维持活性成分的化学和物理稳定性。制造商一般把医药组合物的保存期限订为2年到3年。因此，需要开发出稳定且具有良好生物利用率的固体医药组合物。具体说来，需要包含极光激酶抑制剂的固体医药组合物。
发明内容
本发明提供用于制备本文所述的固体医药组合物的方法。与现有技术的方法相比较，这些方法提供一种替代性方法来加工需要缓冲液达到生物利用率的基于湿法制粒的调配物。已经确定，在制粒工艺期间赋形剂的添加次序会在进行储存以研究稳定性时影响药品的溶解。另一方面，本发明提供可通过所述方法制备的医药组合物，其包含本文所述的活性成分、缓冲剂和其它赋形剂。另一方面，本发明提供使用本文所述的医药组合物治疗病症的方法。本文中提到的专利和/或科技文献提出了所属领域技术人员可用的知识。除非另作定义，否则本文中使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所了解相同的含义。尽管与本文中所述的方法和材料类似或等效的方法和材料都可用于实施或测试本发明，但本文中将描述优选方法和材料。本文中引用的颁布的专利、申请案和参考文献都
8以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同特定且个别地指示其各自以引用的方式并入本文中。在出现矛盾的情况下，以本发明(包括定义)为主。此外，这些材料、方法和实例只是说明性的，且不打算作为限制。定义术语“活性成分”在本文中指医药组合物中的医药活性或生理活性组分。术语“医药学上可接受的赋形剂”在本文中用于指与接受个体(优选哺乳动物，更优选人类)相容并且适于将活性剂递送到目标部位，而不会终止试剂活性的物质。与赋形剂有关的毒性或副作用(如果存在的话)优选与适于活性成分的预定用途的合理风险/效益比相称。医药学上可接受的赋形剂的种类包括(但不限于)表面活性剂、粘合剂、崩解剂、 润滑剂、助流剂、填充剂和缓冲剂。术语“约”在本文中用于指大约、在…附近、粗略地或左右。当将术语“约”与数字范围组合使用时，其通过将边界扩大到高于和低于所述数值来修饰所述范围。一般说来，术语“约”在本文中用于使数值在指定值以上和以下改变10%方差。本文中使用的 / %”用于指以重量计占总重量的百分比，可用作计算个别组分的重量百分比的基础。举例来说，对于主体组合物，个别组分的可计算为占所述主体组合物中所有组分总重量的百分比。再举例来说，对于单一口服剂型，个别组分的可计算为占所述单一口服剂型中所有组分总重量的百分比。例如，当所述单一口服剂型是包衣片剂时，总重量可为包衣片剂中包括包衣在内的所有组分的总重量。或者，总重量可为片剂中不包括包衣在内的所有组分的总重量。本文中使用的术语“包含”是指“包括但不限于”。本文中使用的“个体”优选为鸟类或哺乳动物(例如人类)，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如家畜(例如狗、猫等)、农场动物(例如奶牛、绵羊、家禽、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。本文中使用的“治疗(treating或treatment) ”是指预防、部分减轻或治愈疾病、 病症或病况。本文中使用的“治疗有效量”拟描述有效产生所需治疗作用的化合物、组合物、药物或其它活性成分的量。本文中使用的术语“极光激酶”是指有丝分裂进程中所涉及的相关丝氨酸/苏氨酸激酶家族的任一者。在细胞分裂中起作用的多种细胞蛋白质是通过极光激酶磷酸化的底物，包括(但不限于)组蛋白H3、ρ 53、CENP-A、肌球蛋白II调控轻链、蛋白磷酸酶_1、 TPX-2、英塞普(INCENP)、生存素(survivin)、拓扑异构酶II α、波形蛋白(vimentin), MBD-3、MgcRacGAP、结蛋白(desmin)、艾捷贝(AjiAa)、XIEg5 (见于爪蟾属(Xenopus)), Ndcl0p(见于芽殖酵母(budding yeast))和D-TACC(见于果蝇(Drosophila))。极光激酶本身还是例如在Thr288处发生自体磷酸化的底物。除非上下文另作指示，否则术语“极光激酶”是指来自任何物种的任何极光激酶蛋白质，包括(但不限于)极光A、极光B和极光 C，优选极光A或极光B。优选极光激酶是人类极光激酶。术语“极光激酶抑制剂”或“极光激酶的抑制剂”用于表示具有本文所定义的结构的化合物，其能够与极光激酶相互作用并抑制其酶活性。抑制极光激酶的酶活性是指降低极光激酶使底物肽或蛋白质磷酸化的能力。在各种实施例中，所述极光激酶活性降低至少
9约50%、至少约75%、至少约90%、至少约95%或至少约99%。在各种实施例中，降低极光激酶的酶活性所需极光激酶抑制剂的浓度小于约1 μ Μ、小于约500ηΜ、小于约IOOnM或小于约 50ηΜ。
具体实施例方式一方面，本发明提供制备医药组合物的方法，其包含以下步骤(a-Ι)在适合溶剂的存在下，对至少一种活性成分以及任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒，以形成湿混合物；(a-2)干燥步骤(a-Ι)的湿混合物，以形成干燥的颗粒；(a-3)研磨步骤(a_2)的干燥的颗粒，以形成经过研磨的颗粒；和(a-4)将步骤(a_;3)的经过研磨的颗粒与缓冲剂以及任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂掺合在一起；其中填充剂是在步骤(a-Ι)期间、在步骤(a_4)期间或在步骤(a_l)和(a_4)期间添加。在另一实施例中，本发明的方法也包含步骤(b-Ι)将步骤(a_4)的所得混合物装载到胶囊中。在又一实施例中，本发明的方法包含步骤(c-1)将步骤(a_4)的所得混合物压片以形成片剂。在一些实施例中，本发明方法包含在步骤(a_4)期间添加润滑剂，且随后 (c-1)将步骤(a_4)的所得混合物压片以形成片剂。在另一实施例中，本发明的方法还包含步骤(d)包覆由步骤(c-1)得到的片剂。 在一些实施例中，片剂经膜包覆或肠溶衣包覆，或二者。在一些其它实施例中，片剂经膜包覆且经肠溶衣包覆。在另一实施例中，在本发明方法的湿法制粒步骤(a-Ι)之前将进行步骤(a-Ο)将至少一种活性成分与任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂和填充剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂干掺合。在一些实施例中，步骤(a_4)可作为单一掺合步骤进行，在此期间，一次性添加所有医药学上可接受的赋形剂。在其它实施例中，步骤(a_4)可作为连续掺合步骤进行，在此期间，一次添加一种医药学上可接受的赋形剂。在其它实施例中，在步骤(a_4)期间，可在添加了所有其它医药学上可接受的赋形剂之后，添加一种或一种以上润滑剂。本文中略述的湿法制粒步骤(a-Ι)可在任何常规制粒系统或设备中进行。所述制粒装置的实例包括(但不限于)高剪切制粒机、流化床制粒机、热熔料制粒机、基于一锅法的制粒机(one-pot based granulator)、基于挤压的制粒机、基于滚圆的制粒机 (spheronization-based granulator)和基于喷雾干燥的制粒机。高剪切制粒机的实例为由德国迪奥斯纳迪克斯和泽内公司(DI0SNA Dierks& Sohne GmbH, Germany)制造的迪奥斯纳P1-6型(Diosna P1-6)高剪切制粒机。流化床制粒机的实例为由美国盖拉特埃尔技术有限公司(Glatt Air Techniques, Inc.，USA)制造的GPCG-1分批式流化床制粒机。在一些实施例中，湿法制粒步骤(a-Ι)将花费约5分钟到约60分钟。在一些实施例中，将至少一种活性成分与任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂混合在一起，同时将适合的溶剂引入制粒系统中，以形成湿混合物。在一些其它实施例中，湿法制粒步骤任选包括在将适合的溶剂引入制粒系统中后再混合一段时间，以达到所需的制粒终点。在一些实施例中，所述再混合的时间小于约15分钟，或小于约10分钟，或小于约5分钟。在一些实施例中，所述再混合的时间为约1分钟到约5分钟，或为约1分钟到约4分钟，或为约1分钟到约3分钟，或为约1分钟到约2分钟。在一些实施例中，所述再混合的时间为约1分钟，或约2分钟，或约3分钟， 或约4分钟，或约5分钟。在一些实施例中，在湿法制粒步骤期间的水分含量为约15 % w/w到约45 % w/w,其中总重量等于在湿法制粒步骤中物质的总量。在一些实施例中，在湿法制粒步骤期间的水分含量为约20% w/w到约40% w/w，或为约25% w/w到约35% w/w，或为约30% w/w，其中总重量等于湿法制粒步骤中物质的总量。在一些其它实施例中，在湿法制粒步骤期间的水分含量为约15% w/w，或为约20% w/w，或为约25% w/w，或为约30% w/w，或为约35% w/ ，或为约40% w/w，其中总重量等于湿法制粒步骤中物质的总量。本文中略述的干燥步骤(a-幻可在任何常规干燥系统或设备中进行。所述干燥装置的实例包括(但不限于)流化床制粒机以及用于盘式干燥、微波干燥和真空干燥的装置。流化床制粒机的实例为由位于新泽西州拉姆西的盖拉特埃尔技术公司(Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ)制造的GPCG-I。在一些实施例中，干燥步骤将花费约5分钟到约 240分钟。在一些其它实施例中，干燥步骤将花费约60分钟到约240分钟，或约180分钟到约240分钟。在一些实施例中，进风温度为约40°C到约85°C。在一些其它实施例中，进风温度为约50°C到约80°C，或为约60°C到约75°C，或为约70°C。本文中略述的研磨步骤(a_3)可在任何常规研磨系统或设备中进行。所述研磨装置的实例包括(但不限于)Comil U3(曲奥多工程公司(Quadro Engineering LP), 位于加拿大安大略省滑铁卢(Waterloo，ON, Canada))、FitzMill (菲兹派屈克公司 (FitzpatrickCo.)，位于伊利诺伊州埃尔姆赫斯特(Elmhurst，IL))和使用筛网进行筛分的装置。在一些实施例中，研磨步骤将花费约2分钟到约60分钟。本文中略述的掺合步骤(a_4)可在任何常规掺合器中进行，例如V型掺合器 (V-b lender)、中型散装容器(intermediate bulk container，IBC)、鼓式掺合器、手持式掺合器(tote blender)、横流式掺合器和其它常规掺合器。常规掺合器的实例是由位于宾夕法尼亚州东斯朝德斯堡(East Stroudsburg，PA)的帕特森-凯利公司(Patterson-Kelley Co.)制造的Hi掺合器。在一些实施例中，掺合步骤将花费约5分钟到约120分钟。在一些实施例中，掺合速度为约IOrpm到约60rpm。本文中略述的干掺合步骤(a-Ο)可在任何常规掺合器中进行，例如V型掺合器、中型散装容器(IBC)、鼓式掺合器、手持式掺合器、横流式掺合器和其它常规掺合器。常规掺合器的实例是由位于宾夕法尼亚州东斯朝德斯堡的帕特森-凯利公司制造的Hi掺合器。在一些实施例中，掺合步骤将花费约5分钟到约120分钟。在一些实施例中，掺合速度为约 IOrpm 到约 60rpm。
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本文中略述的胶囊装载步骤(b_l)可在任何常规胶囊充填系统或设备中进行。在一些实施例中，胶囊充填系统是半自动式的，并且可以小批量处理。此类胶囊充填系统的实例是以英卡普an-Cap)(埃索帕克有限公司(Isopak Limited)，位于英国斯坦福林肯郡 (Lincolnshire, Stamford, United Kingdom))销售。在一些实施例中，胶囊充填系统是手动的。此类胶囊充填设备的实例是以普鲁菲尔100(ftx)Fill 100)(托帕克有限公司(Torpac， he.)，位于美国新泽西州费尔菲尔德(!Airfield，NJ，USA))销售。工业规模的封装器的实例是由位于意大利卡斯泰纳索(Castenaso，Italy)的I. Μ. Α.工业机器自动股份有限公司 (Ι.Μ.Α. Industria Macchine Automatiche S. p. A.)制造的扎纳斯70C (Zanasi 70C)，这是一种间歇运动式胶囊充填机。本文中略述的压片步骤(c-1)可在任何常规压片机中进行。压片装置的实例是由位于新泽西州黎巴嫩(Lebanon,NJ)的SMI有限公司(SMI Inc)制造的皮克拉PLC 8台PK 掺合器(Piccola PLC 8 station PK blender)。在一些实施例中，压片速度为约IOrpm到约 1OOrpm。本文中略述的包覆步骤(d)可在任何常规片剂包覆系统中进行。常规片剂包覆装置的实例是以拉伯科特I(Labcoat I)(奥哈拉技术有限公司(0' Hara Technologies, he)，位于加拿大安大略省列治文山(Richmond Hill, ON, Canada))销售。在一些实施例中，包覆速度为约IOrpm到约lOOrpm。在一些实施例中，喷涂速率为约5克/分钟到约100
克/分钟。适合的填充剂包括(但不限于)乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素、异麦芽酮糖醇(isomalt)和其混合物。在一些实施例中，填充剂是硅化微晶纤维素、微晶纤维素或其混合物。在一些其它实施例中，填充剂为微晶纤维素。适合的表面活性剂包括(但不限于)月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯 (例如吐温20 (Tween 20)和吐温80)、泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯和其混合物。在一些实施例中，表面活性剂是月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠或其混合物。在一些实施例中，表面活性剂为月桂基硫酸钠。适合的粘合剂包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、麦芽糖、海藻酸钠、 羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)、硬脂酸、预胶化淀粉和其混合物。在一些实施例中，粘合剂是HPMC、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。在其它实施例中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。适合的崩解剂包括(但不限于)胶状二氧化硅、粉末状纤维素、硅酸钙、交联聚维酮(crospovidone)、海藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉和其混合物。在一些实施例中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或其混合物。在其它实施例中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。适合的润滑剂包括(但不限于)滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、 氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸镁和其混合物。在一些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠或其混合物。在其它实施例中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
适合的助流剂包括(但不限于)二氧化硅、胶状二氧化硅、磷酸三钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、粉末状纤维素、滑石、淀粉和其混合物。在一些实施例中，助流剂是滑石、胶状二氧化硅或其混合物。在其它实施例中，助流剂是胶状二氧化硅。适用于湿法制粒步骤(a-Ι)的溶剂包括(但不限于)水、乙醇、丙酮和其混合物。本发明的方法可用于制备固体医药组合物，所述固体医药组合物包含适于用缓冲剂调配成固体形式的任何活性成分。所属领域技术人员将认识到，具有碱性部分的活性成分最适宜用酸性缓冲剂调配，而具有酸性部分的活性成分最适宜用碱性缓冲剂调配。因此，适用于本发明中的缓冲剂包括酸性和碱性缓冲剂。举例来说，在一些实施例中，缓冲剂水溶液的PH值小于约7.0。在其它实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为至少约7.0。这些缓冲剂的实例是所属领域技术人员已知的，并且可见于医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第 5 版)，艾法出版公司(APhA publication)。在一些实施例中，缓冲剂水溶液的pH值小于约7. 0。在一些其它实施例中，缓冲剂水溶液的PH值为约1. 0到约6. 0，或为约2. 0到约6. 0，或为约3. 0到约6. 0，或为约4. 0 到约6.0，或为约5.0到约6.0。水溶液pH值小于约7.0的适合的缓冲剂包括(但不限于) 柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、乙酸钠、磷酸一钾、磷酸一钠和其混合物。在一些实施例中，缓冲剂水溶液的pH值为至少约7. 0。在一些其它实施例中，缓冲剂水溶液的PH值为约8. 0到约13. 0，或为约8. 0到约12. 0，或为约8. 0到约11. 0，或为约 8. 0到约10. 0，或为约8. 0到约9. 0。水溶液pH值为至少约7.0的适合的缓冲剂包括(但不限于)碳酸氢钠、磷酸二钠、 磷酸二钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和其混合物。在一些实施例中，缓冲剂是碳酸氢钠、碳酸钠或其混合物。在其它实施例中，缓冲剂是碳酸氢钠。在一些实施例中，活性成分含有酸部分。在一些其它实施例中，活性成分是式(A) 化合物或其医药学上可接受的盐；其中Rfl是氧，或Rfl与Rf2 —起形成键；Rf2是氢，或Rf2与Rf 1或Rx形成键；Rx和Ry各独立地为氢、氟或任选取代的Cp6脂肪族基；或Rx和Ry与其所连接的碳原子连在一起形成任选取代的3元到6元环脂肪族环；或Rx与Rf2 —起形成键；当Rfl为氢时，G为氢、任选取代的脂肪族基或环B ；且当Rfl与Rf2 —起形成键时， G为氢、-OR5、-N(R4)2, -SR5、任选取代的脂肪族基或环B ；
环A是取代或未取代的5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族基或杂环基环；环B是取代或未取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；环C是取代或未取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；Ra是氢、-C (O)R1^(X)2R1 ^SO2R1,或具有0到2个独立选自R3或R7的取代基的C^3
脂肪族基；Re 是氢、-OR5, -N(R4)2, -SR5、-NR4C (0) R5、-NR4C (O)N(R4)2, -NR4CO2R6、-N (R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2或任选经R3或R7取代的C^3脂肪族基；R1是Cp6脂肪族基或者任选取代的芳基、杂芳基或杂环基；各R3独立选自由以下组成的群组_卤基、-0!1、-0((1_3烷基)、-^-则1 4)2、-((0) ((V3 烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (0) NH2 和-C (0) NH (C1^3 烷基)；各R4独立地为氢，或任选取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4与氮原子连在一起形成除氮原子外还具有0到2个选自N、0和S的环杂原子的任选取代的5元到6元杂芳基或4元到8元杂环基环；各R5独立地为氢或者任选取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；各R6独立地为任选取代的脂肪族基或芳基；各R7独立地为任选取代的芳基、杂环基或杂芳基。在另一实施例中，活性成分是式(I)化合物
权利要求
1.一种制备医药组合物的方法，其包含以下步骤(a-Ι)在适合溶剂的存在下，对至少一种活性成分以及任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂和崩解剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒，以形成湿混合物；(a-2)干燥步骤(a-Ι)的所述湿混合物，以形成干燥的颗粒；(a-3)研磨步骤(a_2)的所述干燥的颗粒，以形成经过研磨的颗粒；和(a-4)将步骤(a-3)的所述经过研磨的颗粒与缓冲剂以及任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂掺合在一起；其中填充剂是在步骤(a-Ι)期间、在步骤(a_4)期间或在步骤(a-Ι)和(a_4)期间添加。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤(b-Ι)将步骤(a-4)的所得混合物装载到胶囊中。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a-4)期间添加润滑剂，且其中所述方法进一步包含步骤(c-1)对步骤(a-4)的所得混合物进行压片以形成片剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法进一步包含步骤(c-幻包覆由步骤 (c-1)得到的所述片剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述(c-幻包覆步骤包含膜包覆和肠溶衣包覆由步骤(c-1)得到的所述片剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在所述湿法制粒步骤之前进行步骤(a-Ο)将至少一种活性成分与任选一种或一种以上独立选自由表面活性剂、粘合剂、崩解剂和填充剂组成的群组的医药学上可接受的赋形剂干掺合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性成分是式(A)化合物
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述活性成分是式(I)化合物
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸钠，或其结晶形式。
10.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a-Ι)期间添加所述填充剂。
11.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a_4)期间添加所述填充剂。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述填充剂选自由以下组成的群组乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉末状纤维素、硅化微晶纤维素和异麦芽酮糖醇。
13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a-Ι)或步骤(a_4)的所述表面活性剂选自由以下组成的群组月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer) 和单油酸甘油酯。
14.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a-Ι)或步骤(a_4)的所述粘合剂选自由以下组成的群组聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、麦芽糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸和预胶化淀粉。
15.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a-Ι)和/或步骤(a_4)的所述崩解剂选自由以下组成的群组胶状二氧化硅、粉末状纤维素、硅酸钙、交联聚维酮(crospovidone)、 海藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述润滑剂选自由以下组成的群组滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇和月桂基硫酸镁。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述助流剂选自由以下组成的群组二氧化硅、 胶状二氧化硅、磷酸三钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、粉末状纤维素、滑石和淀粉。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓冲剂选自由以下组成的群组碳酸氢钠、 磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸一钾、磷酸二钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾。
19.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a_4)后制得的所述医药组合物包含约 1 % w/w到约60% w/w活性成分、约10% w/w到约80% w/w缓冲剂和约10% w/w到约80% w/w填充剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述医药组合物包含约2%w/w到约22% w/w 所述活性成分，其中所述活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基 苯基)-5H-嘧啶并[5， 4-d] [2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸钠，或其结晶形式。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述医药组合物包含约10%w/w到约60% w/w 所述缓冲剂，其中所述缓冲剂是碳酸氢钠。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述医药组合物包含约27%w/w到约53% w/w 所述填充剂，其中所述填充剂是微晶纤维素。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述医药组合物进一步包含约0%w/w到约3 % w/w润滑剂，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
24.根据权利要求19所述的方法，其中在步骤(a-4)后制得的所述医药组合物进一步包含约0% w/w到约5% w/w表面活性剂、约0% w/w到约20% w/w粘合剂和约0% w/w到约20% w/w崩解剂。
25.根据权利要求M所述的方法，其中在步骤(a-Ι)期间添加占总量约30%到约70% 的所述崩解剂，并在步骤(a-4)期间添加占总量约30%到约70%的所述崩解剂。
26.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a-Ι)的所述溶剂选自由水、乙醇和丙酮组
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述湿法制粒步骤是在高剪切制粒机中进行。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥步骤是在流化床制粒机中进行。
29.一种医药组合物，其中所述医药组合物是由权利要求1所述的方法制备。
30.根据权利要求四所述的医药组合物，其中所述活性成分是式(A)化合物
31.根据权利要求30所述的医药组合物，其中所述活性成分是式(I)化合物成的群组。
32.根据权利要求31所述的医药组合物，其中所述活性成分是 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮杂卓_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸钠，或其结晶形式。
33.根据权利要求四所述的医药组合物，其中所述缓冲剂是碳酸氢钠。
34.根据权利要求四所述的医药组合物，其包含约1% w/w到约60 % w/w 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮杂卓_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸钠或其结晶形式、约10% w/w到约80% w/w碳酸氢钠、约10% w/w到约80% w/w微晶纤维素、约0% w/w到约5% w/w硬脂酰富马酸钠、约0% w/w到约5% w/w 月桂基硫酸钠、约0% w/w到约20% w/w聚乙烯吡咯烷酮和约0% w/w到约20% w/w交联羧甲基纤维素钠。
35.根据权利要求四所述的医药组合物，其包含约13.6 % w/w 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮杂卓_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸钠或其结晶形式、约30. 0% w/w碳酸氢钠和约40. 4% w/w微晶纤维素、约1. 0% w/w硬脂酰富马酸钠、约2. 0% w/w月桂基硫酸钠、约5. 0% w/w聚乙烯吡咯烷酮和约8. 0% w/w交联羧甲基纤维素钠。
36.根据权利要求35所述的医药组合物，其中所述医药组合物是固体口服医药剂型。
37.根据权利要求36所述的医药组合物，其中所述固体口服医药剂型是片剂。
38.一种医药组合物，其包含约w/w到约60% w/w 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠或其结晶形式、约10% w/w到约80% w/w碳酸氢钠、约10% w/w到约80% w/w微晶纤维素、约0% w/w 到约5% w/w硬脂酰富马酸钠、约0% w/w到约5% w/w月桂基硫酸钠、约0% w/w到约20% w/w聚乙烯吡咯烷酮、约0% w/w到约20% w/w交联羧甲基纤维素钠、约0% w/w到约10% w/w膜包衣和约0% w/w到约20% w/w肠溶衣。
39.一种医药组合物，其包含约w/w到约30% w/w 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠或其结晶形式、约30% w/w到约60% w/w碳酸氢钠和约20% w/w到约60% w/w微晶纤维素、约 w/w到约3% w/w硬脂酰富马酸钠、约0% w/w到约3% w/w月桂基硫酸钠、约0% w/w到约 10% w/w聚乙烯吡咯烷酮、约0% w/w到约15% w/w交联羧甲基纤维素钠、约0. 5% w/w到约5. 5% w/w膜包衣和约5% w/w到约13% w/w肠溶衣。
40.一种医药组合物，其包含约11.9 % w/w 4-{[9_氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸钠或其结晶形式、约26. 1% w/w碳酸氢钠和约35. 1% w/w微晶纤维素、约0. 9% w/w硬脂酰富马酸钠、约 1. 7 % w/w月桂基硫酸钠、约4. 4% w/w聚乙烯吡咯烷酮、约7.0% w/w交联羧甲基纤维素钠、 约3. 6% w/w Opadry 透明包衣和约9. 4% w/w Acryl-E^⑧白色肠溶衣，其中总重量包括包衣片剂中包括所述包衣在内的所有组分。
全文摘要
本发明提供新颖的固体医药组合物以及所述组合物的批量生产方法。本发明还提供使用所述医药组合物治疗癌症的方法。
文档编号A61K9/20GK102427805SQ201080022056
公开日2012年4月25日 申请日期2010年5月14日 优先权日2009年5月18日
发明者巴卫士亚·米塔尔 申请人:米伦纽姆医药公司