专利名称：用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病的2,4-二氨基嘧啶的制作方法
用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病的2,4- 二
氨基嘧啶本发明涉及新的通式(1)的2，4_ 二氨基嘧啶类化合物、其异构体、制备这些嘧啶
类化合物的方法，及其作为药物的用途，
权利要求
1.通式(1)化合物
2.权利要求1的化合物，其中Rx为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中 B为苯基或5-6员杂芳基，且R4与η如权利要求1中所定义。
4.权利要求3的化合物，其中η具有数值0。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R5为选自卤素、-CF3及Cy卤代烷基中的基团。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3 选自-NRcRc、-N (ORc) Rc、-N (Rg) NRcRc、-N (Rg) C (0) Rc、-N (ORg) C (0) Rc、-N (Rg) N (Rg) C (0) Rc、-N (Rg) S (0) 2Rc、-N (Rg) C (0) ORc 及-N (Rg) C (0) NRcRc,且 Rc与Rg如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，其中R3 选自-N (Rg) C (0) Rc、-N (Rg) C (0) ORc 及-N (Rg) S (0) 2RC,且 Rc与Rg如权利要求1中所定义。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中 A为选自苯基与5-10员杂芳基中的基团，且 R1、R2及m如权利要求1中所定义。
9.权利要求8的化合物，其中 A为苯基；m具有数值1或2 ；各R2独立地选自卤素、Cp6烷基及CV6烷氧基，且 R1如权利要求1中所定义。
10.权利要求8或9的化合物，其中R1选自Ra2、Rb2和被一个或多个相同或不同的Rb2和/或R。2取代的Ra2 ； 各Ra2独立地选自CV6烷基与3-7员杂环烷基；各 Rb2 表示适宜的取代基，且独立地选自 0 =、-ORc2、-NRc2Rc2、-C (0) Rc2、-C (0) ORc2、-C (0) NRc2Rc2、-C (0) N (Rg2) ORc2、-N (Rg2) C (0) Rc2、-N (Rg2) C (0) ORc2 及-N (Rg2) C (0) NRc2Rc2，各IT2独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rd2和/或R62取代的基团，所述基团选自Cp6烷基、C3_6环烷基及3-7员杂环烷基；各Rd2表示适宜的取代基，且独立地选自-ORe2、-NRe2Re2, -C(O)N(Rg2)ORe2及-C(O) NRe2Re2 ；各Re2独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rf2和/或Rg2取代的基团，所述基团选自Cp6烷基、C3_6环烷基及3-7员杂环烷基； 各Rf2独立地表示_0Rg2，且各Rg2独立地选自氢、CV6烷基及C4_9环烷基烷基。
11.权利要求1的化合物，其选自1-3 N-(2-二甲基氨基-乙基)-444-((lR，2R)-l-甲磺酰基氨基-茚满_2_基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；1-5 4- {4- [ (1R，2R) -1-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满_2_基氨基]_5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -3-甲氧基-N- (1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；1-39 N- ((1R，2R) -2- {2- [2-甲氧基-4- 甲基-哌嗪基)-苯基氨基]_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-茚满-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺；1-40 2-[4-(4-{4-[(lR,2R)-l-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满_2_基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N，N- 二甲基-乙酰胺；1-46 2-氟-4-{4-[(1札210-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满_2_基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -5-甲氧基-N- (1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；1-60 2-氯-4-{4-[(1札210-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满_2_基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -5-甲氧基-N- (1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；1-61 1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(3-{4-[(lR，2R)-l-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满-2-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -4-甲氧基-苯基)-酰胺；1-62 1-甲基-哌啶-4-甲酸(3-{4-[(lR，2R)-l-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满-2-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -4-甲氧基-苯基)-酰胺；1-63 N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{4-[(1R，2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满-2-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-4_甲氧基-苯甲酰胺；1-66 N- ((1R，2R) -2- {2- [4- (4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]_5_ 三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-茚满-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺；1-67 N-((lR，2R)-2-{2-[5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-茚满-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺；1-70 N- {(1R，2R) -2-[2- (2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-茚满-1-基} -N-甲基-甲磺酰胺；1-74 N- {(1R，2R) -2- [2- (2-甲氧基-5-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-茚满-1-基} -N-甲基-甲磺酰胺；1-75 5-{5-氯-4-[(1札210-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满_2_基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2_氟-4-甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺；1-76 N- {(1R，2R) -2- [2- (5-氯-2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-茚满-1-基} -N-甲基-甲磺酰胺；1-78 ^((1札21 )-2-{244-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基_5_甲基-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-茚满-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺；1-80 2-氟-5-{4-[(1札210-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满_2_基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-4_甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺；1-98 4-{5-溴-4-[(1R，2 -1-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满_2_基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3_甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；1-73 1-甲基-哌啶-4-甲酸G-{4-[(lR，2R)-l-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚满-2-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -3-甲氧基-苯基)-酰胺，及1-71 N- {(1R，2R) -2- [2- (2-甲氧基-4-甲基氨基甲基-苯基氨基)_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-茚满-1-基}-N-甲基-甲磺酰胺。
12.权利要求1至11中任一项的通式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
13.权利要求1至11中任一项的通式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病。
14.医药制剂，其含有一种或多种权利要求1至11中任一项的通式(1)化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质，任选地与常规赋形剂和/或载体混合。
15.医药制剂，其含有权利要求1至11中任一项的通式(1)化合物或其药学上可接受盐之一，以及至少一种不同于式(1)的其他细胞抑制或细胞毒性活性物质。
全文摘要
本发明涉及通式(1)化合物，其中，A、B、R1至R5、Rx、m、n及p均权利要求1中所定义，所述化合物适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病；涉及含有这些化合物的医药制剂，和涉及其作为药物的用途。
文档编号A61P35/00GK102448943SQ201080023490
公开日2012年5月9日 申请日期2010年5月28日 优先权日2009年5月29日
发明者D.库恩, H.斯塔特米勒, I.萨庞齐斯 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司