专利名称：取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的制作方法
取代的-1 ’ 3’ 8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2’ 4- 二酮
背景技术：
氧对细胞和组织的不足递送与贫血和缺血相关，所述贫血定义为血液的携氧能力中的缺陷，在所述缺血中血液供应中的限制由血管收缩或阻塞引起。贫血可以由红细胞丧失 (出血)、过度红细胞破坏(溶血)或红细胞生成(来自骨髓中发现的前体的红细胞生产) 中的缺陷引起。贫血的症状可以包括虚弱、头晕、疲劳、苍白、认知功能受损和生活质量的全面下降。慢性和/或严重贫血可以导致心肌、脑或外周缺血的加剧且导致心力衰竭。缺血定义为氧对组织或器官的绝对或相对短缺，并且可以起因于病症例如动脉粥样硬化、糖尿病、 血栓栓塞、低血压等。心脏、脑和肾对于由低血液供应引起的缺血应激特别敏感。用于贫血的主要药理学治疗是重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体的施用。 对于与肾疾病相关的贫血、化学疗法诱导的贫血、来自HIV治疗的贫血或由于失血的贫血， 施用重组EPO以增强激素的供应，校正红细胞的短缺且增加血液的携氧能力。EPO替代不总是足以刺激最佳红细胞生成(例如在具有铁加工缺陷的患者中)且具有相关危险。低氧诱导因子(HIF)已鉴定为对低氧的细胞应答的主要调节物。HIF是由高度调节的α -亚单位(HIF- α )和组成性表达的β -亚单位(HIF- β，也称为ARNT或芳烃受体核转运蛋白)组成的异二聚基因转录因子。据报道HIF靶基因与红细胞生成(例如促红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管发生(例如血管内皮生长因子(VEGF))的各个方面相关。关于涉及铁吸收、转运和利用以及血红素合成的蛋白质的基因也是HIF的靶。在正常氧合下，HIF-α是在与分子氧反应中的底物，这通过称为PHD_1 (EGLN2，或产蛋异常9同系物2 PHD2 (EGLNl)和PHD3 (EGLNIB)的铁(II) _、2_酮戊二酸和抗坏血酸盐依赖性双加氧酶家族催化。HIF-α的脯氨酸残基是羟基化的(例如HIF-I α的ftx)-402和 Pro-564)，并且所得到的产物是肿瘤抑制蛋白von-Hippel Lindau的靶，其为涉及蛋白质泛素化的E3泛素连接酶多蛋白复合物的组分。在低氧合下，HIF-α羟化反应有效性较差，并且HIF-α可用于与HIF-β 二聚化。HIF 二聚体易位至细胞核，在其中它们与HIF靶基因的低氧应答性增强子元件结合。已知HIF的细胞水平在低氧条件下和暴露于低氧模拟试剂后增加。后者包括但不限于特定金属离子(例如钴、镍、锰)、铁螯合剂(例如去铁胺)和2-酮戊二酸盐 (2-ketoglurate)类似物(例如N-草酰甘氨酸)。本发明的化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶 (PHD-l、PHD-2、PHD-3)，并且还可以作用于调节HIF水平。这些化合物因此具有用于治疗和 /或预防在其中需要HIF调节的病症或状况例如贫血和缺血的功用。作为重组促红细胞生成素治疗的替代方案，本发明的化合物提供用于贫血管理的更简单和更广泛方法。国际专利公开号WO 2008/030412(国际申请日2007年9月4日)示例用作用于治疗阿尔茨海默氏病的螺哌啶β-分泌酶抑制剂的乙内酰脲螺哌啶化合物。发明概述
本发明涉及抑制HIF脯氨酰羟化酶的式IA化合物或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐的化合物
权利要求
1.式I的化合物或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、芳基(Ctl-C6)烷基、杂环基(Ctl-C6)烷基、Cchici ^ C0-I0 ^ 、芳^ c0_10 ^ ^ (C3_8)杂环: c0_10 : 禾口 C0_10 基氧基羰基氨基羰基Cchici烷基；其中R2任选由1、2、3或4个R6取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中R6选自卤素，(羰基I1C1 -10焼基，Il-IO 烷基(羰基) 0-1^0-10 焼基，烷基(羰基) 0-1 芳基Ctl -10焼基，烷基(羰基) 0-1^3-8 环烷基Ctl -10焼基，C0-I0焼基(羰基)0-1 (C3-8)杂环基C0 -10焼基， C0-I0焼基(羰基)0-1 (C3-8杂环焼基C0 -10焼基， C0-I0 ^( ^ ) 0-1^0-10 ^ ' C3_8环烷基Ctl-10 ^( ^ ) 0-1^0-10 C3_8杂环基Cchici烷基氨基(羰基)O^1Cq -10焼基， C3_8杂环烷基Cchici烷基氨基(羰基)O^1Cq -10焼基， 芳基 H)- ο 烷基氨基(羰基)CH1C 0-10焼基， C1^o烷氧基(羰基) 0-1^0-10 焼基， 羧基 CQ-IO焼基， 幾基方基， 羧基C3_8环烷基， 羧基c3_8杂环基， 羧基c3_8杂环烷基，Il-IO烷氧基， Il-IO 烷基氧基Ctl -10焼基，羟基 CQ-IO焼基，氧代，和氰基；其中R6任选由1、2、3或4个取代基R7取代。
4.权利要求1的化合物，其中R5选自氢和-C1-Cltl烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R4选自氢和-C1-Cltl烷基。
6.权利要求1的化合物，其中在R3中的杂环基选自氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并 唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、喷哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘啶基、 二唑基、 唑基、 唑啉、异 唑啉、氧杂环丁烷基、批喃基、批嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、 喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、1，4- 二嚷烷基、六氢氮杂萆基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、 吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并《唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异β唑基、二氢异噻唑基、二氢 二唑基、 二氢嘧唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、 2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二_烯基、咪唑并(2，1-b) (1, 3)噻唑和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，其中R3任选由一个或多个取代基R6取代。
7.化合物，其选自3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基_8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺W. 5] 癸烷-2，4- 二酮；2-{3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-l-基}异烟酸；3-联苯基-4-基-1-(6-氟吡啶-2-基)-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；6- {3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-l-基}烟腈；3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-4-基-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基哒嗪-3-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-1-(5-羟基嘧啶-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基吡啶-2-基)-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；甲基6- {3-联苯基-4-基-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-1-基}吡啶-2-羧酸酯；6- {3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-l-基}吡啶-2-羧酸；1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- -(协-四唑-5-基) 苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-W-(IV-四唑-5-基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4-{1- (4-羟基嘧啶-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}苯甲酸；3-联苯基-4-基_8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-3-基-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；叔丁基(2- {[3-联苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}-IH-咪唑-1-基)乙酸酯；叔丁基(2- {[3-联苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}-W-咪唑-1-基)乙酸酯；(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-8-基]甲基}-LY-咪唑-1-基)乙酸；3- (2- {[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸-8-基]甲基}-LY-咪唑-1-基)丙酸；(2- {[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基]甲基}-LY-咪唑-1-基)乙酸；3-(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸-8-基]甲基}-LY-咪唑-1-基)丙酸；4-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}苄腈；乙基4-{1-(4_甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}苯甲酸酯；3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-噻吩基)_1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-8- [ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-8-[ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4-[8- [ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1- (4-羟基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基]-N-苯基苯甲酰胺；3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4-[8- [ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基]环丙基苯甲酰胺；3-联苯基-4-基_8-[ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-8- [ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；叔丁基2- {[3-联苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}烟酸酯；2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基]甲基}烟酸；3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-(LY-四唑-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；2-{[3-联苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基]甲基}烟腈；3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8- {[3-(L7-四唑-5-基)吡啶-2-基] 甲基} -1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-1-(2-羟基嘧啶-4-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-联苯基-4-基-1-(3-羟基吡啶-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4'-{1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(5-羟基吡嗪-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；丁基4- {[3-联苯基-4-基-1- (4-羟基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-8-基]甲基}-I-H-咪唑-5-羧酸酯；丁基4- {[3-联苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}-I-H-咪唑-5-羧酸酯；丁基4- {[3-联苯基-4-基-1- (6-甲氧基嘧啶-4-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-8-基]甲基}-I-H-咪唑-5-羧酸酯；.3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(5_甲基-I-V-咪唑-4-基)甲基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.4-{[3-联苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基]甲基} -I-H-咪唑-5-羧酸；.4- [ (3-联苯基-4-基-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-8-基)甲基]-I-H-咪唑-5-羧酸；.4- {[3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基]甲基} -I-H-咪唑-5-羧酸；.3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(5_甲基+H-咪唑-4-基)甲基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.2-{[3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-2，4- 二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基]甲基}烟酸；.3-联苯基-4-基-1-(4，6-二羟基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.3-联苯基-4-基-1-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶_2_基)甲基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；..3-联苯基-4-基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶_2_基)甲基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.3-联苯基-4-基-1-(2-羟基吡啶-4-基)-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.2- {3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-l-基}嘧啶-4-羧酸；.6- {3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-l-基}烟酸;甲基4’ - {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯；甲基4- [ (3-联苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基)甲基]-I-H-咪唑-5-羧酸酯；.4，-{8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；.4-[ (3-联苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸_8_基) 甲基]-I-V-咪唑-5-羧酸；.5-(4- {8- [ (3-羧基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-I-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}苯基)吡啶-2-羧酸；.4，-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-3-基}联苯基-3-羧酸；(4’ - {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基_1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-3-基}联苯基-4-基)乙酸；·3-联苯基-4-基_8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-4-基-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；·2-(4-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}苯基)环丙烷羧酸；·8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3- '-丙酰联苯基-4-基)-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；·1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(4’ -丙酰联苯基-4-基)-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；·3-联苯基-4-基-1-甲基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-2，4- 二酮；叔丁基(3-联苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-吡嗪-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基)乙酸酯；(3-联苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-吡嗪-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸_8_基) 乙酸；(3-联苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-嘧啶-5-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸_8_基) 乙酸；(3-联苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸_8_基) 乙酸；[3-联苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基]乙酸；·2，2’-(3-联苯基-4-基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷_1，8-二基)二乙酸；[3-联苯基-4-基-1- (2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5] 癸-8-基]乙酸；3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4- 二酮；(3-联苯基-4-基-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-8-基)乙酸；乙基3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；乙基3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基_8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸烷-6-羧酸；乙基3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；3-联苯基-4-基-1- (6-羟基嘧啶-4-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；乙基3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；乙基3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；乙基[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸酯；叔丁基[({3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸酯；[({3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸_6_基}羰基)氨基]乙酸；2- [ ({3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-1-基}羰基)氨基]-2-甲基丙酸；(2R) -2- [ ({3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-l-基}羰基)氨基]丙酸；(2S) -2- [ ({3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-1-基}羰基)氨基]丙酸；N- ({3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-1-基}羰基)-L-丝氨酸；4-{3-联苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-1-基}-4-氧代丁酸；4’ -{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；4’ -{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基} -2-甲基联苯基-4-羧酸；4’ -{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}-3_甲基联苯基-4-羧酸；2-氟_4’-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；2-甲基-4’ - {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-吡嗪-2-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；2-甲基-4’-{1-(6-甲基吡嗪-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；·4，- {1- (6-甲基吡嗪-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1,3, 8-H氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；2-甲基-4’-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；4’ - [8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；2-甲基-4’-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1- -(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4' - (\H~ 口比唑-5-基)联苯基-4-基]-1，3，8 -三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4' - {IH-吡唑_5_基) 联苯基-4-基]-1，3，8 -三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4' - (5-氧代吡唑烷-3-基)联苯基-4-基]-1，3，8 -三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4' -(1吗啉-4-基) 联苯基-4-基]-1，3，8 -三氮杂螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4- (6- {3- (4-溴苯基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-1-基}嘧啶-4-基)苯甲酸；4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-4-基-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸_3_基}联苯基-4-羧酸；甲基2-甲基-4’-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4_ 二氧代-1-嘧啶-4-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯；2-甲基-4’- {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-4-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；2-甲基-4’-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1- -甲基嘧啶-4-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；2-甲基-4’ - {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-哒嗪-3-基-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{1-(4_甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}_吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{8-[(4_甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}_吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{8-[(4_羟基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；4-(5-{1-(4_甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；3-甲基-4-(5-{8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4-二氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，8_三氮杂螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；3-氟-4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶_2_基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺W. 5]癸-3-基}吡啶-2-基)-3-苯甲酸；或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐。
8.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
9.增强哺乳动物中促红细胞生成素的内源生产的方法，其包括给所述哺乳动物施用对于增强促红细胞生成素的内源生产有效的量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
10.用于预防或治疗哺乳动物中的贫血的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
11.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗由HIF脯氨酰羟化酶介导的状况的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及用作HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，以治疗贫血和类似状况。
文档编号A61K31/44GK102459278SQ201080026680
公开日2012年5月16日 申请日期2010年6月7日 优先权日2009年6月16日
发明者J. 黑尔 J., M. 皮尔斯 J., 瓦查尔 P., 苗 S. 申请人:默沙东公司