专利名称：异维a酸的液体剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含异维A酸或其药学上可接受盐的药物溶液及其制备工艺。
背景技术：
异维A酸是一种类维生素A，获准用于治疗严重顽固性结节痤疮。在化学上，异维A酸即13-顺式-视黄酸，即与视黄酸相关又与视黄醇(维生素A)相关。目前，市售的异维A酸有罗氏公司(Hoffman La Roche)的Accutane 。该产品包 含装在明胶软胶囊中的异维A酸悬浮剂。罗氏公司受让的美国专利4，322，438记载了一种治疗人结节囊肿性痤疮和聚合性痤疮的方法，通过口服一定时间一定量的13-顺式-视黄酸能够有效地、完全消除病症，即使在停止服药之后。罗氏公司提交公开号为W000/25772的PCT申请涉及生物利用度提高的异维A酸凝胶软胶囊。该申请记载，目前市售的Accutane 异维A酸制剂其平均粒径100Pm，生物利用度仅约20 %。所以，该申请记载了将异维A酸粒径进一步减小至约5 y m至约30 y m的工艺，由此提高异维A酸的生物利用度。Ortho制药公司受让的欧洲专利EP 0184942B1记载了明胶软胶囊形式的药物组合物，该专利的必要技术特征之一是所述明胶软胶囊的蜡含量不超过22%。蜡含量较高会降低生物利用度。Gal印har受让的美国专利7，435，427记载的明胶胶囊包含异维A酸的半固体悬浮齐U，其中含至少两种脂类赋形剂。异维A酸最早在1982年研发并获准用于治疗痤疮。目前正在广泛研究用异维A酸治疗骨骼肌肉炎症和结缔组织炎症、肺气肿、溃疡病和各种癌症(例如HIV阳性妇女的宫颈瘤)、预防吸烟者肺癌和预防皮肤癌。目前已经完成或正在进行关于异维A酸(通常与其它药物联用)在治疗神经母细胞瘤、复发性前列腺癌、白血病、晚期神经胶质瘤、头颈部癌症和多发性骨髓瘤中的作用的研究。异维A酸还被证明可用于治疗某些皮肤病，例如革兰氏阴性毛囊炎、顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、广泛性扁平苔癣、牛皮癣、皮肤型红斑狼疮和爆发性痤疮、鳞状细胞癌。其还被用于治疗皮肤光老化。可以看出，这些研究许多是针对儿科或老年患者。对于儿童来说，口服是较好的给药途径。然而，不满5-6岁的儿童难以吞咽片剂或胶囊形式等固体剂型。因此，对于儿科患者来说，口服液是较好的剂型。除了药效学和药代动力学上的改变之外，老年患者群还受到许多慢性病和身体状况的限制。吞咽和咀嚼对于老年人来说是个问题。例如，口干或无牙颌患者是无法咀嚼或吞咽的。这使得液体剂型成为受老年患者欢迎的选择。凝胶软胶囊是目前口服异维A酸的唯一剂型。然而，口服片剂、胶囊之类固体剂型可能对儿童和老年人造成困难或危险，他们更喜欢液体剂型。而且，据报道，给儿童或婴儿服用异维A酸是通过刺破/割开或挤出胶囊中的内容物来制成即配即用液体制剂。这些即配即用制剂会因异维A酸(13-顺式视黄酸)代谢成维A酸(全反式视黄酸)而导致剂量误差和毒副作用。并且，因为异维A酸溶解度低、稳定时间长、致畸药处理的相关安全问题以及药物的光稳定性问题，异维A酸溶液的即配即用和派发在医院药房通常是行不通的。神经母细胞瘤是一种胚胎性交感神经系统恶性瘤，几乎仅见于婴儿和I至5岁低龄儿童。目前，临床试验即将开始研究异维A酸治疗儿童神经母细胞瘤的效果。异维A酸治疗从维持期开始。给予异维A酸替代疗程和抗癌药物。例如，关于口服异维A酸和托泊替康疗法的II期临床研究(由圣逑迪儿童研究医院(St. Jude Children' s ResearchHospital)主持,NIH, AstraZeneca公司)已经完成。这些试验室用异维A酸凝胶软胶囊进行的。试验期间，或者训练孩子们吞胶囊，或者将胶囊内容物挤到食物中，这增加了剂量的不一致性。所以，鉴于现有技术，仍然要一种稳定的异维A酸口服液体制剂。液体制剂是均匀制剂，含有一种或多种活性组分，所述组分溶于或悬浮于合适的载体中。这类制剂包括溶液、糖浆、悬浮液、酏剂或浓缩液。口服液体剂型相比片剂和胶囊等固体剂型具有独特的优点。不仅患者顺应性更高，液体剂型的生物利用度再现性更高。 这类剂型从胃肠道吸收更快。此外，液体剂型还可采用调味剂和/或口味增强剂，进一步提高患者接受性和顺应性。并且，液体制剂可基于体重或体表面积灵活调整给药方案。最常见的液体剂型包括悬浮液和溶液。溶液相比其它液体剂型有不少优点。溶液吸收更快，对胃肠道粘膜刺激较少。而且，溶液不存在储存中发生相分离的问题。与悬浮剂相比，溶液没有悬浮剂中颗粒引起的砂砾感。溶液剂型的其它优点包括用前不用振荡，剂量准确度高于与之相当的悬浮剂，不会随时间出现颗粒生长，口感和口味均匀。另一个重要优点是降低了个体间的药代动力学差异，对于异维A酸这样的高度不稳定分子来说尤其重要。并且，异维A酸的溶液剂型还未曾有过。异维A酸是水溶性较低的化合物，遇光和大气中氧会分解。并且，异维A酸，即13-顺式视黄酸，是维A酸，即全反式视黄酸的几何异构体。这些异构体彼此可相互转化，且这种相互转化是可逆的。这种相互转化会导致递送的活性组分(异维A酸)含量改变。由于异维A酸易于氧化、易于转化成它的几何异构体、且溶解度较低，因此难以配成溶液。虽然本领域技术人员知道，可通过添加表面活性剂或助表面活性剂或其组合来溶解药物从而制成澄清的溶液或微乳剂，但用表面活性剂会引起苦味和胃粘膜刺激。本发明公开了一种稳定的异维A酸药物组合物，其中，异维A酸用亲脂性载体或亲脂性/亲水性载体的组合来溶解，不另外使用表面活性剂或乳化剂。并且，该溶液基本不含醇类载体，也没有苦味。发明概述一方面，概括地说，本发明提供了一种药物溶液，其中包含异维A酸或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。本发明的实施方式可具有一项或多项以下特征。例如，所述载体可以是亲脂性载体或亲脂性/亲水性载体组合。所述亲脂性载体可以是脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、植物油或以上所述的组合。所述亲水性载体可以是一元醇，二元醇，多元醇，三元醇或以上所述的组合。所述脂肪酸酯可以是多元醇的中链脂肪酸酯，可选自甘油、丙二醇、聚甘油和聚乙二醇与中链脂肪酸所成的酯或混合酯，或它们的混合物。所述脂肪酸可以是C6-C2tl饱和、单不饱和、双不饱和酸或其混合物。所述脂肪醇可以是C6-C2tl饱和、单不饱和、双不饱和醇或其混合物。所述植物油可以是核仁油、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、红花油、葵花籽油、棕榈油、芝麻油、菜籽油或玉米油或它们的混合物。所述异维A酸或其盐在组合物中的含量可以是组合物重量的约O. 01%-3. 0%。所述药物溶液还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂可选自抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、色素、甜味剂或调味剂或它们的混合物。溶液于40°C ±2°C和75% ±5%相对湿度，于25°C ±2°C和60% ±5%相对湿度保存时保持稳定。给予进食状态的人患者时，本发明溶液的异维A酸最高血浆浓度(Cmax)堪比空腹状态值。另一方面，概括地说，本发明提供了一种制备异维A酸药物溶液的工艺。所述工艺包括(i)通过室温下或更高温度下持续搅拌将异维A酸溶于载体，直至形成均匀的溶液； 以及(ii)将步骤(i)的溶液冷却至室温，可选地，添加一种或多种赋形剂。又一方面，概括地说，本发明提供了另一种制备异维A酸药物溶液的工艺。所述工艺包括(i)通过持续搅拌将一种或多种赋形剂溶于载体；(ii)通过室温下或更高温度下持续搅拌将异维A酸溶于步骤(i)的溶液，直至形成均匀的溶液；以及(iii)将步骤(ii)的溶液冷却至室温。再一方面，概括地说，本发明提供了再一种制备异维A酸药物溶液的工艺。所述工艺包括(i)通过持续搅拌将一种或多种赋形剂溶于载体；( )持续搅拌下将异维A酸悬浮分散在步骤(i)的溶液中，并研磨所得悬浮液，直至形成均匀的超微颗粒悬液；(iii)用载体将步骤(ii)的悬浮液稀释至所需浓度后装入储存容器；以及(iv)在给药时用合适的载体将步骤(iii)的悬浮液稀释成澄清的异维A酸溶液。所述工艺的实施方式可包括一项或多项以下特征。例如，药物溶液适合包装成多剂量或单剂量套装，不褪色、不降解。最后一方面，概括地说，本发明提供了一种治疗痤疮、骨骼肌肉和结缔组织炎症、肺气肿、溃疡病、HIV阳性女性宫颈瘤、吸烟者肺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、复发性前列腺癌、白血病、晚期神经胶质瘤、头颈部癌症、多发性骨髓瘤、革兰氏阴性毛囊炎、顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、广泛性扁平苔癣、牛皮癣、皮肤型红斑狼疮和爆发性痤疮、鳞状细胞癌、皮肤光老化以及其它异维A酸准标外适应症的方法。所述方法包括施用包含异维A酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物溶液。本发明的详细说明本发明涉及一种药物溶液，其中包含异维A酸或其盐。本发明还提供了一种制备此类组合物的工艺。并且，本发明的范围包括为了延长稳定期而制备成悬浮液形式的异维A酸组合物，给药时用载体将所述悬浮液稀释成异维A酸溶液。本申请中，“约”表示明示值正负10%范围。“多元醇的中链脂肪酸酯”包括甘油、丙二醇、聚甘油或聚乙二醇等其它开链多元醇与链长6至12个碳原子的中链脂肪酸反应形成的酯和混合酯。本申请中，“稳定的”指异维A酸溶液具有抗氧化、抗降解的化学稳定性。并且，这样的溶液在加速条件，即40°C ±2°C/75% ±5% RH存储6个月，包括维A酸、4-氧-异维A酸等相关物质总含量不超过2. 5%。本发明组合物保存期内的检测显示可接受水平的异维A酸(90-110%标示量)。本发明溶液中异维A酸的浓度低于其饱和溶解度。所以，它还具有物理稳定性，在推荐保存条件下保存，不会从溶液中沉淀出异维A酸。本发明组合物中异维A酸的存在形式可以是游离酸或其药学上可接受的盐，例如碱金属盐。异维A酸是13-顺式视黄酸。维A酸(全反式视黄酸)和异维A酸互为几何异构体，在体内会可逆性相互转化。使用其中之一会产生另一异构体。对此需要进行充分的监控，这样才能确保所需治疗药物(异维A酸)给药剂量准确。异维A酸的其它主要代谢产物有4-氧-异维A酸及其几何异构体4-氧-维A酸。本发明组合物所用载体包括一种或多种亲脂性载体或亲脂性/亲水性载体组合。所述亲脂性载体可以是单一载体或多种互溶亲脂性载体的适当组合。亲水性载体可以可选性地与本发明组合物所用亲脂性载体组合，只要其保持其互溶性并形成单相系统。 所述亲脂性载体可以是脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇或植物油或以上所述的组合。脂肪酸酯包括多元醇的中链脂肪酸酯。多元醇的中链脂肪酸酯选自甘油、丙二醇、聚甘油和聚乙二醇与中链脂肪酸的酯和混合酯或以上所述的组合。更好的是，所述多元醇的中链脂肪酸酯是中链甘油三酯或丙二醇的单酯或二酯。中链甘油三酯即甘油的中链(C6-C12)脂肪酸酯，它们非常稳定，抗氧化。中链脂肪酸的例子包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。中链甘油三酯市售产品的例子有Neobee O 和 Neobee M5，Miglyol 810、812、818 和 829，Captex 350、355 和 810D，Labrafac lipophile WL 1349, CrodamoI GTCC0丙二醇单酯或二酯包括丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单豆蘧酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯或以上所述的组合。丙二醇二辛酸酯或二癸酸酯市售产品的例子有Miglyol 840，Captex 200P，Labrafac PG，Estol 1526，Mazol PG_810，和Neobee M_20。脂肪酸的具体例子包括C6-C2(I饱和或单不饱和或二不饱和酸，例如，油酸、亚油酸、辛酸或己酸。本发明组合物所用脂肪醇的例子包括C6-C2tl饱和或单不饱和或二不饱和醇，例如油醇、辛醇或癸醇。本发明组合物所用植物油的具体例子包括核仁油、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、红花油、葵花籽油、棕榈油、芝麻油、菜籽油或玉米油或它们的混合物。更好的是，本发明组合物所用植物油为橄榄油或大豆油。本发明组合物所用亲水性载体可以选自一元醇、二元醇、多元醇或甘油或以上所述的组合。亲水性载体的例子包括一元醇，例如乙醇；二元醇，例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙二醇；多元醇，山梨醇和甘油。较好的是，本发明组合物所用载体选自脂肪酸酯、植物油或它们的适当组合。更更好的是，本发明组合物含脂肪酸酯作为载体。并且，本发明组合物所用载体用其酸价、羟价、碘价、过氧化物值和皂化值来表征。“酸价”可定义为中和I克(g)样品所需氢氧化钾(KOH)的毫克(mg)数。已发现，酸价越低，组合物稳定性越高。组合物所用载体的酸价应低于1，低于O. 5为佳，低于O. 2更好。“羟价”反映有机材料中羟基(一价0H)基团数量。已发现，羟价越低，组合物稳定性越高。组合物所用载体的羟价应低于100，低于50为佳，低于10更好。“碘价”反映脂肪和油脂的不饱和度，以每克样品吸收的碘厘克数吸收碘)表示。已发现，碘价越低，组合物稳定性越高。组合物所用载体的碘价应低于10，低于5为佳，低于I更好。“过氧化物值”通过测定过氧化物含量反映物质中脂肪或油脂的氧化程度。过氧化物是脂类氧化过程中形成的中间体化合物，可进一步反应形成导致酸败味的化合物。已发现，过氧化物值越低，组合物稳定性越高。组合物所用载体的过氧化物值应低于10，低于6为佳，低于I更好。“皂化值”即皂化一定量物质所需的碱量。该值通常以皂化I克底物所需氢氧化钾(KOH)或氢氧化钠(NaOH)的毫克数表示。已发现，皂化值越高，组合物稳定性越高。组合物所用载体的皂化值应高于200，高于250为佳，高于300更好。
本发明药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、色素、甜味剂或调味剂或它们的混合物。本发明组合物所用抗氧化剂可包括α -生育酚，丁基羟基茴香醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯。本发明组合物所用的合适防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯，苯甲酸，苯甲酸钠，卞醇，山梨酸和山梨酸钾。螯合剂的例子包括但不限于EDTA 二钠，酒石酸，苹果酸和柠檬酸。甜味剂的例子包括山梨醇，甘露醇，果糖，蔗糖，麦芽糖，异麦芽酮糖醇，葡萄糖，氢化葡萄糖浆，木糖醇，焦糖，糖精，糖精钠或糖精钾，阿斯巴甜，乙酰磺胺酸钾，环己基氨基磺酸钠或或三氯蔗糖。着色剂和调味剂可以选自各种FDA批准口服的色素和香料。本发明异维A酸溶液还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂需是可溶性的，或者与亲脂性载体相或互溶的亲脂性和亲水性相的适当组合相互溶，从而增强异维A酸溶液的物理和/或化学和/或微生物学稳定性。本发明组合物可以用制药行业的已知方法来制备。按照实施方式之一，本发明组合物是通过室温或更高温度持续搅拌将异维A酸溶于亲脂性载体来制备的。也可以采用超声处理来制备该溶液。此外，还可以在制造工艺中用惰性气体例如氮气吹洗溶液来保护异维A酸以免因周围空气或裹夹进的空气而氧化。由于制造工艺中温度越高则副产物越多，建议制造本发明药物组合物是温度约为50°C，但也可采用更高温度。或者，可以设法将本发明组合物制备成在给予异维A酸口服溶液时给予患者的抗氧化剂和防腐剂显著减少。例如，可将组合物制备成悬浮液以延长稳定期(因为它含有更高浓度的抗氧化剂和防腐剂)，该悬浮液可以是在给药时稀释成抗氧化剂和防腐剂浓度降低的溶液。按照另一实施方式，可以对异维A酸溶液进行抗氧化和/或抗光包装。所述包装可以是密封的，上端以惰性气体例如氮气充填。对于多剂量套装来说，密封机关防儿童，但老年人易于打开。即使多次打开按剂量取用之后仍可确保稳定性。并且，套装可以配备计量装置，例如滴管、药杯、具有颈部适配器的带刻度注射器，用于递送准确剂量的药物。所述包装还能灵活给予溶液，同时避免护理人员接触致畸药物。
按照另一实施方式，异维A酸溶液被装入有色安瓿瓶。所述安瓿瓶可以是玻璃的或是适当的塑料材质制成，所述塑料需是惰性的，能够用于在储存期内保存异维A酸。接触产品的密封衬里材料可以是发泡聚乙烯、铝箔或其它非反应性、无掉屑材料，以确保组合物药学上可接受的稳定性。本发明还涉及治疗神经母细胞瘤或痤疮的方法，通过给需要治疗的患者施用有效量的本发明组合物。并且，本发明组合物还可以用来治疗需要服用类维生素A的其它疾病，例如骨骼肌肉和结缔组织炎症，肺气肿，溃疡病、HIV阳性女性宫颈瘤、预防吸烟者肺癌、预防皮肤癌、复发性前列腺癌，白血病，晚期神经胶质瘤，头颈部癌症，多发性骨髓瘤，革兰氏阴性毛囊炎、顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、广泛性扁平苔癣、牛皮癣、皮肤型红斑狼疮和爆发性痤疮、鳞状细胞癌，皮肤光老化，以及其它异维A酸准标外适应症，其中，可由本发明药物组合物提供治疗有效量的异维A酸。 以下实施例代表本发明的各种实施方式。给出这些实施例仅为说明本发明，不应将其理解为对本发明的限定，因为根据本发明构思，本发明范围之内可以有多种不同的实施方式。
实施例实施例1,2,3和4含异维A酸的口服溶液
权利要求
1.包含异维A酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物溶液。
2.如权利要求I所述的药物溶液，所述载体包含亲脂性载体或亲脂性/亲水性载体组口 ο
3.如权利要求2所述的药物溶液，所述亲脂性载体包含脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、植物油或以上所述的组合。
4.如权利要求3所述的药物溶液，所述脂肪酸酯包含多元醇的中链脂肪酸酯，选自甘油、丙二醇、聚甘油和聚乙二醇与中链脂肪酸所成的酯或混合酯，或它们的混合物。
5.如权利要求3所述的药物溶液，所述脂肪酸包含C6-C2tl饱和、单不饱和、双不饱和酸或其混合物。
6.如权利要求3所述的药物溶液，所述脂肪醇包含C6-C2tl饱和、单不饱和、双不饱和醇或其混合物。
7.如权利要求3所述的药物溶液，所述植物油包含核仁油、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、红花油、葵花籽油、棕榈油、芝麻油、菜籽油或玉米油或它们的混合物。
8.如权利要求2所述的药物溶液，所述亲脂性载体包含一元醇、二元醇、多元醇、甘油、或以上所述的组合。
9.如权利要求I所述的药物溶液，所述异维A酸或其盐的含量按重量计约为组合物的O.01%至 3. 0%o
10.如权利要求I所述的药物溶液，还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，选自抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、色素、甜味剂或调味剂或它们的混合物。
11.如权利要求I所述的药物溶液，所述溶液于40°c±2°C和75% ±5%相对湿度保存，于25 °C ± 2 °C和60 % ± 5 %相对湿度下保存均保持稳定。
12.如权利要求I所述的药物溶液，给予进食状态的人患者，异维A酸的最高血浆浓度(Cmax)与空腹状态值相当。
13.一种制备异维A酸药物溶液的工艺，包括以下步骤 (i)通过室温下或更高温度下持续搅拌将异维A酸溶于载体，直至形成均匀的溶液；和 ( )将步骤(i)的溶液冷却至室温，可选地添加一种或多种赋形剂。
14.一种制备异维A酸药物溶液的工艺，包括以下步骤 (i)通过持续搅拌将一种或多种赋形剂溶于载体； ( )通过室温下或更高温度下持续搅拌将异维A酸溶于步骤(i)的溶液，直至形成均匀的溶液；和 (iii)将步骤(ii)的溶液冷却至室温。
15.一种制备异维A酸药物溶液的工艺，包括以下步骤 (i)通过持续搅拌将一种或多种赋形剂溶于载体； ( )持续搅拌下将异维A酸悬浮分散在步骤(i)的溶液中，并研磨所得悬浮液，直至形成均匀的微悬液； (iii)用载体将步骤(ii)的悬浮液稀释至所需浓度后装入储存容器；和 (iv)在给药时用合适的载体将步骤(iii)的悬浮液稀释成澄清的异维A酸溶液。
16.如权利要求所述的I药物溶液，所述药物溶液适合包装成多剂量或单剂量套装，不褪色、不降解。
17.一种治疗痤疮、骨骼肌肉和结缔组织炎症、肺气肿、溃疡病、HIV阳性女性宫颈瘤、吸烟者肺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、复发性前列腺癌、白血病、晚期神经胶质瘤、头颈部癌症、多发性骨髓瘤、革兰氏阴性毛囊炎、顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、广泛性扁平苔癣、牛皮癣、皮肤型红斑狼疮和爆发性痤疮、鳞状细胞癌、皮肤光老化以及其它异维A酸准标外适应症的方法，通过施用包含异维A酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物溶液。
全文摘要
本发明涉及包含异维A酸或其盐的药物溶液。本发明还涉及制备所述组合物的工艺。
文档编号A61K31/07GK102802729SQ201080028890
公开日2012年11月28日 申请日期2010年5月20日 优先权日2009年5月20日
发明者S·K·穆特瓦尼, S·P·艾斯罗尔, V·阿罗拉 申请人:兰贝克赛实验室有限公司